МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

НОСЕНКО ОЛЕНА МИКОЛАЇВНА

 

УДК 618-07-08-089:616.43

 

доброякіснІ кістознІ утворення яєчників:

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДІАГНОСТИКА ТА ВІДНОВЛЕННЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВ’Я

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому національному  медичному  університеті  ім. М. Горького МОЗ України, в Науково-дослідному інституті медичних проблем сім’ї

Науковий консультант: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

ЧАЙКА ВОЛОДИМИР Кирилович,

Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету інтернатури та післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Камінський В’ячеслав Володимирович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м.Київ, завідувач кафедри акушерства, гінекології та репродуктології

доктор медичних наук, професор

СІМРОК ВАСИЛЬ ВАСИЛЬОВИЧ, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та дерматовенерології

доктор медичних наук, професор

Гладчук Ігор ЗІновійович,

Одеський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри  акушерства та гінекології № 1

Захист дисертації відбудеться „31” січня  2008 р. о 12-й годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий „27” грудня 2008  р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Т.Г. Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

 

Актуальність теми. Репродуктивне здоров’я є невід’ємною складовою загального здоров’я нації в цілому і має стратегічне значення (В.М. Запорожан, І.З. Гладчук, 2003; В.В. Камінський та співавт., 2006). Одним з розповсюджених чинників його порушення є пухлини яєчників, які займають серед усіх утворень статевих органів друге місце, а в структурі невідкладної гінекологічної патології – друге-третє місце (И.Б. Манухин и соавт., 2001; О.М. Колесова и соавт., 2002). За останні два десятиріччя зустрічаємість їх серед гінекологічних хворих збільшилася з 6-11% до 19-25% (M. Canis et al., 2002; І.Б. Вовк, А.Г. Корнацька і співавт., 2007). 75-87% від усіх пухлин яєчників приходиться на долю доброякісних (V. Noyan et al., 2005). У свою чергу, серед останніх 75-80% мають кістозну побудову (В.К. Чайка и соавт., 2003). Доброякісні кістозні утворення яєчників (ДКУЯ) представляють особливий інтерес, тому що саме при цій формі можливе проведення консервативного або малоінвазивного органозберігального хірургічного лікування. Збереження яєчника у пацієнток репродуктивного віку є не тільки запорукою успішної реалізації генеративної функції, але й повноцінної якості життя. Гостро стоїть питання органозберігального лікування ДКУЯ у пацієнток з оофоректоміями в анамнезі та наявністю єдиного яєчника. Важливим є збереження яєчників у жінок з безпліддям (В.В. Сімрок та співавт., 2005), серед яких хворі на ДКУЯ складають 25-33% (В.И. Кулаков и соавт., 2005). Особливу турботу викликає репродуктивне здоров’я дівчаток та дівчаток-підлітків з ДКУЯ (Л.А. Матицина, В.Ю. Яценко, 2000; А.В. Чайка и соавт., 2000), які складають 9,1% пацієнток відділень дитячої гінекології.

Незважаючи на успіхи, що досягнуті на сьогоднішній день у виявленні пухлин яєчників, залишаються значні труднощі в апріорній діагностиці гістоструктурних форм кістозних оваріальних утворень, відсутні сучасні науково-обґрунтовані алгоритми диференційованої лікувальної тактики залежно від гістоструктури утворень, дискутабельними є питання визначення тривалості консервативного лікування, можливості проведення аспіраційного дренування персистуючих функціональних кіст яєчників і проблемних для хірургії ДКУЯ, оптимального вибору між консервативним та оперативним лікуванням, між оперативними доступами та об'ємами. Потрібна розробка сучасних органозберігальних ендохірургічних технологій для ДКУЯ будь-яких розмірів і з інтракістозним вмістом будь-якої в'язкості. Необхідна розробка патогенетично обґрунтованої системи реабілітаційних заходів у жінок з органозберігальним лікуванням з приводу ДКУЯ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Науково-дослідного інституту медичних проблем сім’ї та є фрагментом тем „Відновлення репродуктивного здоров’я жінок з доброякісними пухлинами та пухлиноподібними утвореннями яєчників шляхом розробки та впровадження сучасних діагностичних, лікувальних та профілактичних технологій” (№ держреєстрації 0100U006367) і “Розробити способи відновлення репродуктивного здоров'я у жінок із захворюваннями придатків матки незапального генезу, що вимагають хірургічної корекції (№ держреєстрації 0103U007892). Автор була відповідальним виконавцем означених тем, які виконувалися в рамках Національної Програми „Репродуктивне здоров’я 2001-2005”.

Мета дослідження. Підвищити ефективність відновлення репродуктивного здоров’я жінок з доброякісними кістозними утвореннями яєчників шляхом розробки та впровадження системи апріорної діагностики гістоструктурних форм кістозних утворень яєчників, патогенетично обґрунтованих способів органозберігального лікування в залежності від гістоструктурної форми утворення, а також комплексу реабілітаційних заходів.

Задачі дослідження.

1. Вивчити епідеміологію та стан надання медичної допомоги пацієнткам підліткового та репродуктивного віку з ДКУЯ в Донецькій області.

2. Визначити особливості клініко-соноскопічних даних та експресії онкомаркерів при ДКУЯ, на підставі яких розробити автоматизовану систему апріорної діагностики гістоструктурних форм кістозних утворень яєчників.

3. Встановити діагностичну значимість допплерографії та лапароскопії в системі апріорної діагностики гістоструктурних форм кістозних утворень яєчників.

4. Вивчити особливості стану основних систем гомеостазу та вираженості ендогенної інтоксикації при різних гістоструктурних формах ДКУЯ.

5. Дослідити морфофункціональні, імуногістохімічні та лектиногістохімічні особливості яєчників з ДКУЯ.

6. Розробити та впровадити патогенетично обґрунтовані способи консервативного лікування функціональних кіст яєчників.

7. Розробити та впровадити способи органозберігального ендохірургічного лікування ДКУЯ різних розмірів.

8. Розробити та впровадити систему комплексної реабілітації репродуктивного здоров’я жінок з органозберігальним лікуванням ДКУЯ.

9. Оцінити ефективність запропонованої та впровадженої системи діагностичних, лікувальних та реабілітаційних заходів у жінок репродуктивного віку з ДКУЯ.

Об’єкт дослідження – доброякісні кістозні утворення яєчників у жінок репродуктивного віку.

Предмет дослідження – клінічний, гормональний, імунний, оксидантний статус, соно-, відео- та гістоструктура яєчників, результати комплексної апріорної діагностики, консервативного та ендохірургічного лікування, реабілітації репродуктивного здоров’я у пацієнток репродуктивного віку з ДКУЯ.

Методи дослідження – клінічні, радіоімунологічні, ланцюгової полімеразної реакції, імунофлюоресцентні, імуноферментні, радіальної імунодифузії, фотометричні, соноскопічні, допплерометричні, ендоскопічні, морфологічні (імуногістохімічні, лектиногістохімічні), математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі на сучасному методологічному рівні приведено нове рішення актуальної медико-соціальної проблеми – відновлення репродуктивного здоров'я у жінок з ДКУЯ з викладенням клініко-теоретичних аспектів патогенезу захворювання. На основі вивчення клінічних проявів, соноструктури яєчників та експресії онкомаркерів у жінок репродуктивного віку з ДКУЯ вперше розроблена та впроваджена автоматизована система апріорної діагностики гістоструктурних форм кістозних утворень яєчників. Встановлена діагностична значущість допплерографії та лапароскопії в диференційній апріорній діагностиці гістоструктурних форм кістозних утворень яєчників. Вперше на підставі комплексного обстеження показані особливості стану ендокринної, імунної системи, цитокінового профілю, систем вільнорадикального окислення (ВРО) та антиоксидантного захисту (АОЗ), а також вираженість ендогенної інтоксикації при різних гістоструктурних формах ДКУЯ, що дозволило уточнити патогенез захворювання, розробити нові підходи до лікування та реабілітації. Вперше вивчено стан фолікулярного апарату та строми яєчників при ДКУЯ, уточнені морфофункціональні особливості самих утворень, що з'явилося обґрунтуванням виправданості та необхідності проведення органозберігального лікування у жінок репродуктивного віку з ДКУЯ різних розмірів, а також вибору гормональних препаратів для лікування та реабілітації. Вперше визначена експресія стероїдних і лектинових рецепторів, ядерного чинника проліферації в ДКУЯ, що дозволило визначити відмінності в патогенетичній суті кіст і кістом яєчників, вирішити питання щодо вибору способу та терміну лікування, виділити гормончутливі та гормонрезистентні функціональні кісти яєчників. Доведена ефективність активного динамічного спостереження за функціональними кістами з проведенням корекції стану основних регуляторних систем організму. На підставі експериментальних досліджень і клінічної апробації вперше оцінена ефективність різних склерозантів при проведенні трансвагінального голкового аспіраційного дренування (ТГАД) функціональних кіст яєчників. Оцінена ефективність розроблених методик та інструментів для органозберігального лікування ДКУЯ різних розмірів і з вмістом різної в'язкості. Досліджені віддалені результати стану основних систем гомеостазу, вираженості ендогенної інтоксикації та відновлення репродуктивної функції у жінок з ДКУЯ з проведеним органозберігальним лікуванням і комплексною післяопераційною реабілітацією.

Практичне значення одержаних результатів. Для практичної роботи лікарів акушерів-гінекологів запропоновано систему апріорної діагностики гістоструктурних форм, органозберігального лікування та реабілітації репродуктивного здоров’я при ДКУЯ. Розроблено та впроваджено спосіб консервативного лікування функціональних кіст яєчників, спосіб ТГАД кіст яєчників зі склеротерапією, способи органозберігального ендохірургічного лікування при ДКУЯ різних розмірів та нові інструменти для виконання лапароскопічних втручань, що знайшло відображення у нововведеннях „Спосіб лікування функціональних кістозних ретенційних пухлиноподібних утворень яєчників” (реєстр № 143/21/04) і „Спосіб ендохірургічного лікування утворень яєчників” (реєстр № 142/21/104), методичних рекомендаціях “Діагностика, лікування та реабілітація при доброякісних кістозних утвореннях яєчників у жінок репродуктивного віку”, затверджених МОЗ України. Розроблені способи діагностики, лікування, реабілітації та ендоскопічні інструменти впроваджено в роботу жіночих консультацій, центрів відновлення репродуктивної функції, гінекологічних та ендохірургічних відділень Дніпропетровської, Донецької, Запорізької, Київської, Луганської, Одеської, Харківської областей.

Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФІПО ДонНМУ ім. М. Горького при підготовці лікарів-інтернів та лікарів-курсантів, а також на тематичному курсі підвищення кваліфікації з ендохірургічної гінекології.

Особистий внесок здобувача. Автором обрана тема, визначені адекватні мета та завдання ретро- та проспективних досліджень, визначені методологічні основи їх виконання. Самостійно здійснено епідеміологічне дослідження. Проведено клінічне обстеження хворих, забір біологічного матеріалу для гормональних, імунологічних, фотометричних та морфологічних досліджень. Дисертанткою виконані ендоскопічні втручання у обстежених хворих. Самостійно проводилося накопичення, викопіювання первинної документації, розроблено карти обстеження пацієнток, схеми гістологічного дослідження операційних матеріалів. Проведено вивчення клінічних, гормональних, імунологічних, морфологічних особливостей ДКУЯ. Запропонована комплексна система апріорної діагностики гістоструктурних форм ДКУЯ, органозберігального лікування та реабілітації у жінок з ДКУЯ. Розроблені та впроваджені способи консервативного лікування кіст яєчників, органозберігальні ендохірургічні методики при утвореннях різних розмірів та інструменти для їх виконання. Самостійно сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на ХV Європейському конгресі з акушерства та гінекології (Базель, 2000); Всесвітньому конгресі з акушерства та гінекології (Вашингтон, 2000); ХІІІ-XIX Міжнародних конгресах з курсом ендоскопії (Москва, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006); ХІ та ХІІ з’їздах акушерів-гінекологів України (Київ, 2001; Донецьк, 2006); ІІІ та IV Всеукраїнських науково-практичних конференціях з гінекологічної ендоскопії (Одеса, 2001, 2003); на засіданні обласного наукового товариства патологоанатомів (Донецьк, 2001); Науково-практичних конференціях Асоціації акушерів-гінекологів України: „Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2002), „Хірургічні методи лікування в акушерстві та гінекології” (Харків, 2004); Міжнародній науково-практичній конференції „Лапароскопічна хірургія ХХІ століття” (Одеса, 2002); I Євроазіатському міжнародному конгресі акушерів і гінекологів “The event of the year in gynecology and obstetrics” (Санкт-Петербург, 2004); Українській конференції з міжнародним представництвом „Нейроендокринні та імунні механізми регуляції гомеостазу в нормі та патології” (Запоріжжя, 2005); Міжнародному конгресі „Новини року в акушерстві та гінекології” (Тернопіль, 2005); І Міжнародному конгресі по репродуктивній медицині (Москва, 2006); об’єднаному засіданні кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФІПО ДонНМУ ім. М. Горького та вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї (2007).

Публікації. За результатами ди­сер­та­ції опу­б­лі­ко­ва­но 58 ро­біт: окремих розділів монографій – 2, статей – 28 у фахових жу­р­на­лах і 6 в збі­р­ни­ках на­у­ко­вих праць (самостійних з цих робіт – 19); те­з доповідей – 14; па­тен­тів на ви­на­хо­ди – 8.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 352 сторінках друкованого тексту, включає вступ, огляд літератури, 9 розділів власних досліджень, висновки, практичні рекомендації, додатки. Перелік використаних джерел налічує 480 найменувань (211 вітчизняних і 269 зарубіжних) та займає 50 сторінок. Робота ілюстрована 113 таблицями, 40 рисунками, що займають 55 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

 

Матеріали та методи. Під спостереженням знаходилася 1671 пацієнтка з кістозними утвореннями яєчників у віці від 11 до 35 років, з яких у 1641 пацієнтки були ДКУЯ і у 30 – цистаденокарциноми (група Р). Контрольну клінічну групу К склали 30 гінекологічно і соматично здорових жінок без наявності будь-якої ендокринної патології та явищ ендометріозу, контрольну морфологічну групу Км – 20 соматично здорових жінок з нормальною побудовою яєчників, прооперованих з приводу трубної неплідності. Серед жінок з ДКУЯ 180 отримали консервативне лікування (група А) і 1441 – оперативне. Серед прооперованих пацієнток 1220 склали групу В і 241 – групу Д (екзаменаційна діагностична вибірка для оцінки ефективності розробленої системи апріорної діагностики).

У групі А 90 пацієнток отримали консервативне лікування за традиційними методиками (група порівняння АП) і 90 – за розробленими (основна група АО). Всі жінки групи А були зацікавлені в найближчій реалізації репродуктивної функції.

У групі В 325 пацієнткам оперативне лікування з приводу ДКУЯ було проведено за традиційними технологіями (група порівняння ВП) і 895 жінкам – за розробленими (основна група ВО). Група ВО також була використана в ролі навчальної діагностичної вибірки для побудови автоматизованої системи апріорної діагностики.

У групі ВО виділено групу С, яку склали 315 поглиблено обстежених пацієнток. У групі С 154 жінки отримали традиційний комплекс реабілітаційних заходів після оперативного втручання (група порівння СП), а 161 – розроблений комплекс (основна група СО).

В усіх вище означених групах групу І складали жінки з кістами яєчників, групу ІІ – з кістомами, СЦА – з серозними цистаденомами, ЗКТ – зі зрілими кістозними тератомами, МЦА – з муцинозними цистаденомами, ЕК – з ендометріоїдними кістами, ПК – з параоваріальними кістами, ФК – з фолікулярними кістами, КЖТ – з кістами жовтого тіла, КБВ – з кістами без епітеліального вистелення (простими кістами).

Для вивчення епідеміології ДКУЯ та характеру надання медичної допомоги при цій патології вивчені амбулаторні карти хворих, диспансерні журнали жіночих консультацій, історії хвороб стаціонарних хворих, операційні та гістологічні журнали гінекологічних стаціонарів, річні звіти Обласного статистичного управління по Донецькій області за 1995-2003 роки.

При клінічному обстеженні пацієнток вивчалися скарги, дані об’єктивного обстеження, соціально-економічного статусу, соматичного, гінекологічного, акушерського, інфектологічного, алергологічного й спадкового анамнезу, проводилося антропометричне, повне клініко-лабораторне обстеження, обстеження на урогенітальні інфекції з використанням методу полімеразної ланцюгової реакції.

Соноскопію органів малого тазу і допплерівську оцінку кровоплину в кістозних утвореннях яєчників здійснювали на 5-7-й день менструального циклу за допомогою ультразвукових апаратів, забезпечених приладами з допплерівськім блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового допплерівського каптажу. Автоматично розраховувалися швидкості кровоплину: максимальна систолічна (Vmax), кінцева діастолічна (Vmіn), середня максимальна (TAmax), середня систолічна (Vs), середня діастолічна (Vd), а також індекс резистентності (ІР), індекс пульсативності (ІП). Оцінювали розташування судин, наявність дикротичної виїмки на початку діастоли.

Лапароскопію виконували за стандартною методикою (В.І. Кулаков та співав., 2000) апаратурою фірми "Wiest" (Німеччина) і “Sony” (Японія).

Для визначення гормонального профілю сироватки периферичної крові було проведене радіоімунологічне визначення вмісту лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), пролактину (ПРЛ), тиреотропного гормону (ТТГ), тестостерону (Т), андростендіону (АС), естрадіолу (Е₂), прогестерону (П), кортизолу (К), дегідроепіандростерону сульфату (ДГЕАС), трийодтироніну (Т₃), тироксину (Т₄), інсуліну на 5-й день менструального циклу до та через 6 міс після операції за допомогою наборів для імунорадіометричного дослідження AutoDELFIA^TM фірми “PerkinElmer^tm life sciences” (Фінляндія), IMMUNOTECH фірми “A coulter company” (Чеська республіка) і “Хозрасчетного опытного производства Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси” (Республіка Бєларусь). Рівень стероїдзв’язуючого глобуліну (СЗГ) в сироватці периферичної крові досліджували методом твердофазного хемілюмінесцентного імуноаналізу.

Оцінку імунної реактивності проводили одночасно з визначенням гормонального статусу. Показники експресії мононуклеарами крові молекул Т-клітин (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-супресорів (CD8+), природних кілерних клітин (CD16+), В-клітин (CD22+), активованих Т-лімфоцитів (CD25+) визначали за допомогою моноклональних антитіл фірми “Orto” в реакції прямої імунофлюоресценції відповідно інструкціям фірми. Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали за методом Ю.А. Гриневича, А.Н. Алферова (1981). Гемолітична активність комплементу визначалася за титром – найбільшим розведенням сироватки, яке забезпечувало 50% гемоліз, уніфікованим методом.

Вміст Ig G, Ig A, Ig M у сироватці крові вивчали методом радіальної імунодифузії (G.Mancini et al.,1965) із застосуванням антисироваток виробництва Московського НДІ вакцин та сироваток ім. І.І. Мечникова, а Ig Е – за допомогою ферментних наборів фірми “Roshe” (Швейцарія). Рівні антифосфоліпідних антитіл (аФЛ АТ) та цитокінів (-ІФН, ФНП-, ІЛ-2, ІЛ-4) визначали за допомогою імуноферментних тест-систем фірм “Biotech Inc”, “GENESIS Diagnostics” (Великобританія), “PerkinElmer^tm life sciences” (Фінляндія) та “ORGenTecDiagnostika GmbH” (Німеччина) відповідно до інструкцій фірм. Рівні онкомаркерів СА 125, СА 19-9, СЕА, ТРА, тимідинкінази у сироватці крові та інтракістозному вмісті робили за допомогою стандартних реактивів „Can Ag Diagnostics AB” (Швеція).

Стан систем ВРО та АОЗ вивчали за допомогою фотометричних методів. Вміст у плазмі крові дієнових кон’югатів (ДК) ненасичених жирних кислот досліджували методом Z. Placer (1966) у модифікації В.Б. Гаврилова (1983), рівень малонового діальдегіду (МДА) – методом J.A. Knight (1988), перекисний гемоліз еритроцитів (ПГЕ) – методом F.C. Tiager, 1968). Резерви АОЗ крові оцінювали за показником загальної антиокислювальної активності (ЗАОА) плазми методом Г.І. Клебанова (1988). Визначення активності супероксиддисмутази (СОД) проводили методом Fridovich у модифікації О.П. Макаревича (1983), активності каталази (Ка) у сироватці крові – методом М.А. Королюк (1988). Вміст сироваткового ретинолу визначали методом флуоресцентної спектрометрії за Р.Ч. Черняускене (1984), Ь-токоферолу методом J. Biery у модифікації Р.Ш. Кисилевич (1973). Рівень церулоплазміну (Цп) у сироватці крові визначали методом Ревіна у модифікації С.В. Бестужева, В.Б. Колб. Для оцінки вираженості ендогенної інтоксикації досліджували концентрацію молекул середньої маси (МСМ) скринінговим методом Н.І. Габриелян (1983) у модифікації А.Н. Ковалевського.

Здійснено гістологічне дослідження усіх операційних матеріалів. Проведено поглиблену оцінку морфофункціональних особливостей яєчників з доброякісними кістозними утвореннями і самих утворень у 91 пацієнтки з кістами, 50 – з кістомами і 10 – з цистаденокарциномами яєчників: виявлення глікогену, нейтральних і кислих глікопротеїнів, ліпідів, естерази, лужної та кислої фосфатази, пероксидази – за методиками Р. Ліллі (1969), Е. Пірса (1962), вивчення експресії глікокон’югатів – лектиногістохімічним методом з використанням набору помічених пероксидазою лектинів, виготовлених у лабораторії „Лектинотест” із сировини Карпатського регіону (Львів, Україна), виявлення рецепторів естрогенів-б, П та андрогенів, а також ядерного фактору проліферації (PCNA) – імуногістохімічним методом за допомогою тест-систем „DakoCytomation EnVision” (США), HRP (пероксидаза хрону) за інструкціями фірми. Виготовлені гістологічні препарати вивчали за допомогою світлового мікроскопу Olympus BX-40. Фотозйомку здійснювали цифровим апаратом С200^о ZOOM Olympus Dp-Soft.

Статистичну обробку матеріалів проводили методами варіаційного, кореляційного та критеріального аналізів на ЕОМ IBM/PC/AT з використанням електронної таблиці “EXCEL”. Автоматизовану систему апріорної діагностики гістоструктурних форм ДКУЯ розробляли із застосуванням методів математичного моделювання і використанням байєсівського підходу.

Результати власних досліджень та їх обговорення. На першому етапі роботи було проведено епідеміологічне дослідження, вивчена розповсюдженість ДКУЯ серед дівчаток-підлітків і пацієнток активного репродуктивного віку в Донецькій області, вичленені гістоструктурні форми ДКУЯ, які зустрічаються найчастіше в гінекологічній практиці, оцінений стан надання оперативної допомоги при цій патології.

Встановлено, що серед дівчаток-підлітків і пацієнток активного репродуктивного віку захворюваність ДКУЯ складала 14,2±6,6 на 10 000 жінок відповідного віку, кістомами – 3,6±2,2, кістами – 10,5±5,7, тобто в структурі ДКУЯ 25,51% приходилося на кістоми, 74,49% – на кісти. Серед прооперованих кістом найчастіше спостерігалися СЦА (44,1%), ЗКТ (21,9%), МЦА (8,55%), а серед кіст – ФК (41,3%), КЖТ (25,4%), КБВ (14,9%), ЕК (11,8%), ПК (6,6%). Органозберігальні операції (цистектомії) були виконані тільки у 31,64% пацієнток, тоді як радикальні – у 68,36% (цистоваріоектомії у 16,51% і цистосальпінгооваріоектомії у 51,85%). Лише у 16,8% хворих при цих втручаннях використовувався лапароскопічний доступ.

Серед 11 013 пацієнток відділення дитячої та підліткової гінекології ДРЦОМД ДКУЯ зустрічалися у 8,76% випадків, серед яких 89,53% складали кісти і 10,47% – кістоми. Вік юних пацієнток з ДКУЯ в середньому складав 15,1±0,2 роки. Різке збільшення частоти виникнення ДКУЯ припадало на 13-14 років – період початку менструацій, а пік захворюваності (22,2%) – на 17 років. Саме в ці періоди статевого дозрівання домінують зміни в системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчники з вираженою активацією яєчників ( I. Baseviciene еt al., 2003), що може, з одного боку, привести до активації в них дизонтогенетичних структур і появи кістом, а з другого – сприяти кістозному переродженню фізіологічних структур і появі функціональних кіст. У 85,28% дівчаток-підлітків з функціональними кістами наступила редукція утворень на фоні етіопатогенетичної терапії, а 14,72% були прооперовані.

На другому етапі проведеного дослідження був проведений ретроспективний аналіз результатів діагностики гістоструктурних різновидів ДКУЯ, ефективності традиційних консервативних та оперативних методів лікування ДКУЯ.

З консервативно пролікованих традиційним чином 90 пацієнток групи АП з функціональними кістами яєчників регрес утворень наступив у 19 (21,11%) жінок. З 72 хворих з персистенцією кіст 11 (12,22%) настояли на проведенні оперативної лапароскопії, а 61 (66,67%) – на здійсненні ТГАД.

Передопераційний діагноз гістоструктурних різновидів ДКУЯ в групі ВП співпав з результатами гістологічного дослідження операційних матеріалів лише у 60,92% хворих. Органозберігальні об’єми оперативних втручань на яєчниках з приводу ДКУЯ у групі ВП були виконані тільки у 51,69% випадків.

На третьому етапі роботи була розроблена та впроваджена комплексна система апріорної діагностики гістоструктурних форм кістозних утворень яєчників. Для цього було досліджено особливості клінічних проявів, соноскопії і допплерографії яєчників, експресії сироваткових та інтракістозних онкомаркерів, даних відеоскопічної візуалізації кістозних утворень яєчників у 895 жінок групи ВО і 30 групи Р.

При вивченні особливостей клінічних проявів кістозних утворень яєчників відмічено, що у 17,48% пацієнток з кістами, у 19,00% з кістомами і у 23,30% з цистаденокарциномами захворювання мало безсимптомний перебіг. 82,52% хворих на кісти і 81,00% на кістоми пред’являли скарги в основному на наявність болю, порушення менструальної і репродуктивної функції, диспареунії. Характерними рисами больового синдрому при ДКУЯ були незначна сила та періодичність (у 59,50% пацієнток з кістами і у 63,33% з кістомами). Лише 7,73% хворих на кісти і 4,00% на кістоми скаржилися на різкий біль.

ЕК відрізнялися малорухливістю та болісністю утворень при пальпації у 85,56% пацієнток, наявністю перименструальних болів у 60,56% і диспареунії у 53,60% випадків (у 12,65% – вираженої), найбільшою тривалістю менструальної кровотечі – 5,57±0,09 днів, наявністю у 82,22% жінок до- та післяменструальних кров’янистих виділень зі статевих шляхів, у 21,11% – субфебрилитету, у 38,56% – безпліддя. Характерною ознакою ПК було розташування їх окремо від яєчника. КЖТ відрізняв у 32,80% випадків постійний і у 18,40% різкий характер болю, у 19,20% жінок – нерегулярність менструацій, у 11,88% пацієнток – затримки менструацій при встановленому менструальному циклі, а також найбільша тривалість менструального циклу – 30,45±0,63 днів. Для КБВ була характерна тривала персистенція утворень. ЗКТ виникали у кожної п’ятої пацієнтки під час або в найближчий термін після вагітності. СЦА характеризувалися великими розмірами у 73,26% випадків. Для МЦА були притаманні нерегулярні менструації у 22,44% жінок, великі розміри утворень у 51,67% випадків і гігантські розміри – у 31,67%.

При оцінці репродуктивного анамнезу у жінок з ДКУЯ виявлено, що пацієнтки з кістами мали в анамнезі вагітності у 54,49% випадків, з кістомами – у 60,09%. Безпліддя серед жінок з кістами зустрічалося в 2,06 рази частіше, ніж з кістомами – 28,29% проти 13,72% (р_І-ІІ<0,001). При більшості гістоструктурних форм ДКУЯ відсоток безплідних жінок не перевищував середній популяційний рівень, за винятком пацієнток з ЕК (38,55%), КЖТ (27,35%) і ФК (25,20%).

Клінічними особливостями ДКУЯ у дівчаток-підлітків порівняно з пацієнтками активного репродуктивного віку було переважання серед гістоструктурних форм ДКУЯ ЗКТ і ПК, більш часта відсутність будь-яких клінічних проявів (33,33%, p<0,03), більш ранній вік менархе (12,50±0,11 років, p<0,001) і більша тривалість менструацій (5,57±0,13 днів, p<0,02).

Питома вага перекруту оваріальних утворень серед жінок, прооперованих з приводу ДКУЯ, склала 5,47%. Серед пацієнток з перекрутом ДКУЯ 63,27% мали кісти і 36,73% – кістоми. 4,08% жінки були з перекрутом ЕК, 22,45% – ПК, 6,12% – КЖТ, 24,49% – ФК, 6,12% – КБВ, 18,37% – ЗКТ, 12,24% – СЦА, 6,12% – МЦА. Середній вік прооперованих з перекрутом ДКУЯ був нижче за такий пацієнток без перекруту – 21,12±1,12 проти 25,29±0,21 років, р<0,01. Класична картина перекруту спостерігалася лише у 26,53% хворих, стерта – у 63,27%, латентна – у 10,20%. Біль незавжди супроводжував навіть тугий багаторазовий перекрут. У той же час неповний нетугий перекрут міг давати класичну клінічну картину.

Серед прооперованих жінок ДКУЯ мали середні розміри (2-7 см) у 51,61% випадків, великі (7-15 см) – у 41,22%, гігантські (понад 15 см) – у 5,17%. Клінічні прояви при ДКУЯ середніх і великих розмірів практично не мали вірогідних відмінностей. Гігантські ДКУЯ відрізнялися частішим виникненням в підлітковому віці, меншою вираженістю болю, наявністю у 28,95% випадків значного збільшення розмірів живота, меншою зустрічаємістю в анамнезі урогенітальних інфекцій.

При генеалогічному дослідженні встановлено, що 17,82% матерів і 10,19% сестер пацієнток з кістами, 9,33% матерів і 8,73% сестер жінок з кістомами мали різні злоякісні новоутворення. 26,33% матерів жінок з кістомами і 21,01% з кістами страждали на лейоміому матки, відповідно 13,00% і 8,07% – на ДКУЯ. Зі спадкової екстрагенітальної патології найчастіше зустрічався цукровий діабет, який спостерігався у 15,32% родичів пацієнток з кістами і у 12,67% з кістомами.

Чутливість соноскопічної діагностики гістоструктурних різновидів оваріальних утворень при кістах яєчників (за виключенням КБВ) склала 88,18%: при ЕК – 91,30%, ПК – 83,17%, КЖТ – 91,18%, ФК – 84,10%, а при кістомах – 82,20%: при ЗКТ – 95,50%, СЦА – 66,67%, МЦА – 69,32%.

Негативні результати апріорної соноскопічної діагностики ДКУЯ були пов’язані з частою одноманітністю їх соноструктури при різній гістоструктурі. Основні помилки виникали при диференціюванні ЕК, КЖТ, ФК, КБВ, СЦА у вигляді анехогенних, однорідних, гладкостінних утворень; ЕК, КЖТ і ФК з наявністю пристінних зсідків крові; ПК, СЦА і МЦА з анехогенним, однорідним вмістом при розташуванні цистаденом в апікальній частині яєчника, коли на сонограмі яєчник реєструвався окремо від утворення; ЕК, ЗКТ і МЦА, представлених гладкостінними утвореннями з однорідним вмістом середньої або підвищеної ехогенності. Не існувало вірогідних соноскопічних ознак КБВ.

Система апріорної діагностики ДКУЯ також включала оцінку експресії сироваткових онкомаркерів. Концентрації СА 125, СА 19-9, СЕА, ТРА, тимідинкінази практично при всіх різновидах ДКУЯ перевищували аналогічні в контрольній групі та вірогідно відрізнялися між собою. Але в переважній більшості сироваткові концентрації онкомаркерів при різних ДКУЯ не були вище за нормативні показники й значно варіювали за рівнем в межах одного й того ж гістоструктурного різновиду. Так, при кістах яєчників сироватковий рівень СА 125 перевищував норму лише у 4,89% випадків (p_І-ІІ<0,02, p_І-р<0,001), СЕА – у 15,22% (p_І-ІІ>0,05, p_І-р<0,001), СА 19-9 – у 2,72% (p_І-ІІ>0,05, p_І-р<0,001), ТРА – у 12,50% (p_І-ІІ>0,05, p_І-р<0,001), тимідинкінази – у 75,00% (p_І-ІІ>0,05, p_І-р<0,03); при кістомах відповідно – у 12,21% (p_ІІ-р<0,001), 16,03% (p_ІІ-р<0,001), 6,11% (p_ІІ-р<0,001), 12,98% (p_ІІ-р<0,001), 87,02% (p_ІІ-р>0,05), тоді як при цистаденокарциномах – у 90,00%, 60,00%, 73,33%, 70,00% та 93,33%. Таким чином, визначення сироваткових онкомаркерів найбільш доцільно використовувати не для індивідуальної діагностики гістоструктурних різновидів ДКУЯ, а для диференційної діагностики ДКУЯ з цистаденокарциномами. Найбільш інформативним для цього є визначення рівнів онкомаркерів СА 125 і СА 19-9.

З метою поліпшення ефективності диференційної діагностики з цистаденокарциномами при проведенні ТГАД нами проведено вивчення вище зазначених онкомаркерів у вмісті кістозних утворень. Виявлено, що рівні онкомаркерів у вмісті ДКУЯ значно перевищували відповідні у сироватці периферичної крові і вірогідно відрізнялися при різних гістоструктурних формах кістозних утворень. При цьому концентрація СА 125 у вмісті ЕК не перевищувала 709,27 Од/мл, ПК – 172,55 Од/мл, КЖТ – 266,51 Од/мл, ФК – 234,18 Од/мл, КБВ –101,43 Од/мл, ЗКТ – 998,70 Од/мл, СЦА – 979,70 Од/мл, МЦА – 1167,49 Од/мл, а у вмісті цистаденокарцином варіювала від 321,36 до 1756,03 Од/мл. Рівень СЕА у вмісті ЕК не перевищував 8,16 нг/мл, ПК – 3,98 нг/мл, КЖТ – 4,11 нг/мл, ФК – 4,56 нг/мл, КБВ –101,43 нг/мл, ЗКТ – 56,07 нг/мл, СЦА – 33,23 нг/мл, МЦА – 35,19 нг/мл, у вмісті цистаденокарцином варіював від 11,24 до 29,98 нг/мл. Концентрація СА 19-9 у вмісті ЕК не перевищувала 110,98 Од/мл, ПК – 29,01 Од/мл, КЖТ – 38,04 Од/мл, ФК – 55,91 Од/мл, КБВ – 50,55 Од/мл, ЗКТ – 38,46 Од/мл, СЦА – 47,98 Од/мл, МЦА – 45,62 Од/мл, у вмісті цистаденокарцином варіювала від 54,32 до 125,64 Од/мл. Рівень ТРА у вмісті ЕК не перевищував 1567,34 Од/мл, ПК – 869,56 Од/мл, КЖТ – 1432,56 Од/мл, ФК – 1454,66 Од/мл, КБВ – 1133,19 Од/мл, ЗКТ – 1435,25 Од/мл, СЦА – 1759,33 Од/мл, МЦА – 1465,03 Од/мл, а у вмісті цистаденокарцином варіював від 887,89 до 5334,45 Од/л. Концентрація тимідинкінази у вмісті ЕК не перевищувала 41,28 Од/л, ПК – 32,23 Од/л, КЖТ – 27,94 Од/л, ФК – 32,77 Од/л, КБВ – 29,22 Од/л, ЗКТ – 29,91 Од/л, СЦА – 35,85 Од/л, МЦА – 37,02 Од/л, у вмісті цистаденокарцином варіювала від 11,24 до 89,88 Од/л.

Проведений нами аналіз клінічних, соноскопічних ознак та експресії сироваткових онкомаркерів при ДКУЯ показав, що значне число гістоструктурних форм ДКУЯ з одного боку, мізерна симптоматика, стерта клінічна картина навіть при ургентних станах, однотипність соноструктури оваріальних утворень при їх різній гістоструктурі з другого боку значно затрудняють апріорну діагностику гістоструктурних різновидів кістозних утворень яєчників. Тому нами розроблена автоматизована система апріорної діагностики кістозних утворень яєчників.

На початку розробки на навчальній вибірці (група ВО) була проведена селекція і виділення ознак, які грають вирішальну роль в апріорній діагностиці гістоструктурних різновидів ДКУЯ, в результаті якої було отримано простір для побудови моделі з 38 діагностичних ознак. На наступному етапі здійснена редукція простору з метою отримання показників, які найкращим чином диференціюють вибірку у залежності від наявності того або іншого гістоструктурного різновиду ДКУЯ. Отримавши в результаті редукції моделі простір з 33 параметрів (12 клінічних, 19 соноскопічних, 2 – сироваткові рівні онкомаркерів СА 125 і СА 19-9), ми ввели в модель 594 статистичні оцінки (апріорні вірогідності) х_ji наявності/відсутності ознаки по кожній гістоструктурній формі кістозного утворення. Математична модель апріорної діагностики гістоструктури кістозного утворення яєчника, побудована нами з використанням процедури Байєса, описується наступним рівнянням:

де P_j - вірогідність j-ої гістоструктури (j=1ч9); i - номер ознаки (i=1ч33); z - відсутність/наявність ознаки у пацієнтки (z =0;1); Х_ijz - апріорна вірогідність наявності (z =1) або відсутності (z =0) i-ї ознаки при j–ій гістоструктурі, k_j- статистична вірогідність гістоструктурного типу кістозного утворення яєчника.

При перевірці адекватності автоматизованої системи апріорної діагностики гістоструктурних форм кістозних утворень яєчників на навчальній виборці було встановлено, що правильним діагноз був у 81,31%, помилковим – у 18,79% пацієнток, а на екзаменаційній (група Д) – відповідно у 83,40% і у 16,60%. Найбільш ефективною була апріорна діагностика ПК (100%), ЕК (94,4%) і ЗКТ (91,3%). Найменший відсоток збігу апріорного та гістологічного діагнозів спостерігали при КБВ (37,7%), що пов'язано з формуванням їх з ЕК, ФК, КЖТ або СЦА унаслідок тривалої персистенції та редукції епітеліального вистелення.

При диференціюванні кістозних утворень з пристінними та інтракістозними включеннями, потовщеними міжкамерними перетинками з цистаденокарциномами ми застосовували кольорову та спектральну допплерографію і оцінювали наявність кровоплину, але не в магістральних судинах, що не несе інформаційного навантаження при індивідуальній діагностиці кістозних утворень яєчників, а в самих утвореннях.

Судинні елементи виявлялися в стінці кіст у 68,72% випадків, а в стінці кістом – на 18,06% (p<0,001) і цистаденокарцином – на 21,28% (p<0,001) частіше. При цьому при кістах Vmax (12,22±0,33 см/с) була менше за таку при кістомах в 1,33 (16,27±0,51 см/с, p<0,001) и при цистаденокарциномах в 1,60 (19,61±1,01 см/с, p<0,001) рази; Vmin (5,02±0,16 см/с) – нижче відповідно в 1,36 рази (6,82±0,24 см/с, p<0,001) і в 1,31 рази (6,56±0,29 см/с, p<0,001); TАmax (7,85±0,24 см/с) – менше в 1,50 (11,79±0,32 см/с, p<0,001) і в 1,66 (13,07±0,28см/с, p<0,001) рази; Vd (5,83±0,18 см/с) – нижче в 1,27 (7,42±0,26 см/с, p<0,001) і 1,21 (7,08±0,32 см/с, p<0,001) рази. Найбільш швидкісний кровоплин був характерний для ЗКТ, МЦА та цистаденокарцином яєчників, при яких Vmax перевищувала 15 м/с відповідно у 83,78%, 85,71% і 85,71 випадків. Але зустрічалися випадки цистаденокарцином з наявністю низькошвидкісного, хоча й низькорезистентного кровоплину в стінці. Повільний кровоплин найчастіше зустрічався при гладкостінних СЦА і КБВ, при яких Vmax була нижче за 10 см/с у 51,52% і 50,00% жінок.

Високий діастолічний кровоплин в стінці досліджуваних кістом та цистаденокарцином приводив до зниження ІР та ІП порівняно з такими в кістах: ІП при кістомах (0,90±0,01) був нижчий за такий при кістах (1,00±0,02) в 1,11 рази, при цистаденокарциномах (0,71±0,04) – в 1,41 рази. ІР в стінці кістозних утворень при кістах та кістомах практично не відрізнявся й склав відповідно 0,64±0,01 і 0,62±0,01, а при цистаденокарциномах (0,44±0,02) був нижчий порівняно з кістами в 1,45 (p<0,001) і з кістомами – в 1,41 (p<0,001) рази. При вивченні ІП та ІР в стінці кістозних утворень яєчників різної гістоструктури було виявлено, що ІП був нижче за 0,8 лише у 13,82% пацієнток з кістами і у 19,05% з кістомами, тоді як з цистаденокарциномами – у 70,37% жінок. У 85,37% хворих на кісти і у 92,38% на кістоми ІР перевищував 0,5, тоді як при цистаденокарциномах 81,48% пацієнток мали ІР не більше за 0,5. Виключення склали пацієнтки з КЖТ, серед яких ІП був нижче за 0,8 у 54,17% випадків, а ІР не перевищував 0,5 у 50,00%.

При КЖТ і ЕК виявлялися ділянки неоваскулярізації, що мали низькі значення ІП та ІР і схожість з аналогічними ділянками в злоякісних пухлинах. У цих випадках диференціювати доброякісні процеси від злоякісних допомагало використання додаткових критеріїв При озлоякісненні спостерігалася тенденція до збільшення кількості кровоносних судин в стінці кістозних утворень та в папілярних розростаннях, при цьому щільність розташування судинних елементів в більшості випадків перевищувала 10%. При КЖТ та при ЕК щільність розташування судинних елементів переважно не перевищувала 5% або була в межах від 5 до 10%. Іншим важливим критерієм була наявність дикротичної виїмки.

У 31,40% пацієнток з кістомами та у 63,33% з цистаденокарциномами при допплерографії виявлявся кровоплин в перетинках та пристінних розростаннях. Серед пацієнток з кістомами внутрішньопухлинний кровоплин спостерігався у 16,28% пацієнток із ЗКТ, у 29,03% жінок з СЦА і у 59,46% з МЦА. Цистаденокарциноми вірогідно відрізнялися від кістом більшою Vmax (15,81±0,36 см/с, p<0,04) і TАmax (11,49±0,30 см/с, p<0,01), меншими Vmin (5,72±0,23 см/с, p<0,04), більшим ІП (0,95±0,07, p<0,007) і меншим ІР (0,38±0,02, p<0,001).

Таким чином, при винесенні апріорного діагнозу гістоструктурного різновиду кістозного утворення яєчника та виключення його малігнізації особливе значення набуває співставлення результатів, одержаних при соноскопії, кольоровій та спектральній допплерографії з клінічною картиною захворювання пацієнтки та з даними дослідження рівнів онкомаркерів.

Ендоскопічна візуалізація є останньою ланкою в системі апріорної діагностики й тому грає важливу роль в установленні гістоструктурного різновиду кістозного утворення яєчника до визначення та виконання хірургом оперативного об’єму – органозберігального або радикального. Але досить часта одноманітна відеоскопічна картина при різних гістоструктурних типах ДКУЯ приводить до діагностичних помилок і при лапароскопії. Так, за нашими даними, 72,82% ФК, 56,47% КЖТ, 38,74% ЕК, 79,73% КБВ і 100% СЦА виявлялися у вигляді тонкостінних, еластичних утворень, наповнених однорідною прозорою рідиною. Серозно-геморагічний вміст мали 13,33% ФК, 31,76% КЖТ і 11,86% ЕК. В таких випадках жовтуватий відтінок і складчастість внутрішньої поверхні утворення в більшості випадків свідчили за наявність КЖТ. Цікавим є те, що вміст у вигляді „гарячого шоколаду” мали не тільки 49,41% ЕК, але й 6,67% ФК і 20,59% КЖТ. Але все ж вміст кіст яєчників у вигляді „гарячого шоколаду”, типовий злуковий процес між фіксованими структурами малого таза та яєчником, наявність ендометріоїдних гетеротопій на очеревині, зв’язках матки та ретроцервікально змушували думати за ендометріоїдну природу утворення. Помилки виникали й при диференціюванні ПК з цистаденомами, розташованими інтралігаментарно. В цих випадках ми використовували наступну ознаку: кістозне утворення, розташоване між листками широких зв'язок, яке на невеликому протязі щільно прилягає до брижово-яєчникового краю яєчника – це цистаденома, якщо утворення з яєчником не зв'язане – це ПК. Інколи помилки виникали при диференціюванні МЦА і ЗКТ з вмістом, який нагадував розтоплений жир. Точність лапароскопічної діагностики склала при ЕК – 91,70%, ПК – 91,09%, КЖТ –78,24%, ФК 78,97%, ЗКТ – 96,40%, СЦА – 89,74%, МЦА – 92,04%. Відсутність стовідсоткової ефективності відеоендоскопічної діагностики гістоструктурних різновидів ДКУЯ примушує все ж остаточними в установці діагнозу гістоструктури кістозного утворення яєчника вважати результати гістологічного дослідження видалених тканин.

На четвертому етапі нами вивчено гістоструктурні та гістохімічні особливості видалених частин яєчників з доброякісними кістозними утвореннями й самих утворень, проаналізовано стан основних систем гомеостазу та вираженість ендогенної інтоксикації, на підставі чого сформульована сучасна концепція патогенезу кіст і кістом яєчників, виявлені їх принципові відміни між собою.

Гістологічне дослідження яєчників з доброякісними кістозними утвореннями виявило збереження в них фолікулярного резерву навіть при великих і гігантських розмірах утворень, а також при наявності тугого багаторазового перекруту. Але все ж спостерігалося зменшення середньої кількості фолікулів на одне поле зору при малому збільшенні мікроскопу при кістах в 1,58 і кістомах – в 1,50 рази (p_І-ІІ>0,05, p_І-к<0,001, p_ІІ-к<0,02).

Регресивна трансформація фолікулів шляхом утворення атретичних тіл зустрічалася при ДКУЯ порівняно з контролем частіше: кількість кістозних атретичних тіл при кістах та кістомах перевищувала таку порівняно з контролем відповідно у 2,12 (p<0,006) та у 2,53 рази (p<0,001), фіброзних – у 2,86 (p<0,003) та у 2,20 (p<0,05), фіброзно-кістозних – у 3,74 (p<0,02) та 3,60 (p<0,03). Регресивна трансформація фолікулів шляхом утворення трансформаційних ФК при ДКУЯ за частотою вірогідно між основними групами не відрізнялася. Але в контролі були відсутні трансформаційні ФК, що мали круглу форму, при кістах вони зустрічалися у 31,87% хворих (p_І-к<0,003), при кістомах – у 46,00% (p_ІІ-к<0,001). Велика кількість та різноманітність форм атретичних тіл при ДКУЯ та наявність ФК круглої форми свідчать про процеси гальмування регресивної трансформації фолікулів і про наявність полікістозної трансформації таких яєчників.

В яєчниках з ДКУЯ були порушені процеси овуляції й утворення жовтих тіл (найбільш за все – при ЕК і КБВ), що супроводжувалося зниженням наявності білих тіл в досліджуваних яєчниках при кістах (52,75%) в 1,90 рази (p<0,001), ніж в контролі, а при кістомах (68,00%) – в 1,47 рази (p<0,004).

В стромі яєчників з ДКУЯ були розповсюджені гіперандрогенні пухлиноподібні процеси: гіперплазія текатканини та стромальний текоматоз. Якщо в контролі в корковому та в мозковому шарі переважала слабка гіперплазія текатканини у вигляді невеликих вогнищ, то при кістах та кістомах спостерігалася виражена гіперплазія текатканини в корковому шарі відповідно у 29,67% (p_І-к<0,005) та 32,00% (p_ІІ-к<0,004) жінок, в мозковому шарі – у 26,37% (p_І-к<0,009) і у 32,00% (p_ІІ-к<0,004). Вогнища стромального текоматозу в контролі були представлені поодинокими клітинами або мали невеликі розміри, тоді як при ДКУЯ сягали від 1 до 6 полів зору як у корковому, так й у мозковому шарі. Найбільш виражений стромальний текоматоз спостерігався серед кіст при ЕК і ФК, а при кістомах – при МЦА.

Також характерною рисою гістоструктури яєчників хворих на ДКУЯ була наявність склерозу як у корковому, так й у мозковому шарі. Серед кіст найбільш виражений склероз був виявлений при КБВ, а серед кістом – при ЗКТ. Виявлена вірогідна пряма кореляційна залежність між вираженістю склерозу в корковому шарі яєчника й тривалістю існування кістозного утворення яєчника (r=0,36, p<0,05).

Усі ДКУЯ мали сполучнотканинну капсулу, яка обмежувала епітеліальне вистелення. Це дозволяло при проведенні оперативного втручання вилущувати утворення з яєчника, або при деяких великих та гігантських утвореннях проводити резекцію яєчника з аблацією епітеліального вистелення. Виключення складали ЕК і МЦА. ЕК мали навколо епітеліального вистелення зону цитогенної строми різної товщини, що потребувало тільки вилущування кісти з дбайливою коагуляцією ложа з метою винищення залишків цитогенної строми. Проведення резекції яєчника й біполярної коагуляції внутрішньої стінки без вилущування утворення в деяких випадках приводило до рецидиву ендометріоїдних гетеротопій із залишків непрокоагульованої цитогенної строми, яка має поліпотентні властивості. Характерними особливостями МЦА були: 1) багатокамерність, наявність навіть при макроскопічно однокамерній кістомі в її стінці дрібних муцинозних мікроцистаденом; 2) наявність розгалужених інвагінатів в підлеглу тканину яєчника, що обумовлює високий ризик рецидивів при виконанні органозберігальних втручань. При таких утвореннях ми проводили дбайливе вилущування всіх видимих камер з глибокою коагуляцією підлеглих тканин.

Усі ДКУЯ характеризувалися гарним кровопостачанням у вигляді мікрокапілярів під епітеліальним вистеленням, численних судин синусоїдного типу та крупних з гладком’язовим прошарком судин в стінці утворень. Найбільш розвинуте мікрокапілярне русло під епітеліальним вистеленням спостерігалося в ЕК, ФК, ПК і МЦА внаслідок активної секреції та інтенсивного переносу метаболітів, про що свідчило високе накопичення лужної фосфатази в їх стінці. В стінці крупних судин досить часто розвивався проліферативний ендоваскуліт і накопичення великої кількості сульфатованих і несульфатованих глікозаміногліканів. У зв’язку з розтягуванням тканини яєчника внаслідок росту утворень в крупних судинах спостерігався гіпереластоз, а при тривалому існуванні утворень – еластоліз.

ПК, ФК і деякі КЖТ відрізняла активність ліполітичних ферментів –неспецифічної естерази та кислої фосфатази. У більшості тривало існуючих КЖТ активність неспецифічної естерази в лютеоцитах не виявлялася, але відмічалося накопичення активної неспецифічної естерази та кислої фосфатази в макрофагах. В епітелії кістом і ЕК активність цих ферментів була відсутньою або слабкою.

Навколо всіх видів ДКУЯ спостерігалася більш або менш виражена вторинна запальна реакція, яка супроводжувалася появою клітинного інфільтрату з наявністю макрофагів, лімфоцитів і плазмоцитів, в деяких випадках – нейтрофільних гранулоцитів. В макрофагах при різних ДКУЯ спостерігалася різна ферментативна активність: при ЕК відмічалася висока активність пероксидази, естерази та кислої фосфатази, при КЖТ – лужної та кислої фосфатази, естерази, при ЗКТ – пероксидази та естерази, при СЦА і МЦА – лужної фосфатази, пероксидази та естерази.

При всіх ДКУЯ в стінці утворень спостерігалося індивідуально обумовлене накопичення нейтральних глікопротеїнів, у тому числі глікогену. Відмінною рисою кістом було нерівномірне накопичення PAS-позитивних речовин в стінці утворень. Альціанофілія була слабкою при всіх формах ДКУЯ, за виключенням МЦА, при яких спостерігалося нерівномірне, від відсутності до помірного та високого накопичення глікозаміногліканів в епітелії та просвіті утворень.

При оцінці проліферативних властивостей ДКУЯ виявлено, що PCNA-реактивні клітини виявлялися в епітелії та в підлеглій цитогенній стромі 35,29% випадків ЕК, в тканинах 23,52% ЗКТ, в епітелії 26,67% СЦА і 27,78% МЦА.

Встановлено характерну специфічність зв’язування лектинів різними ДКУЯ. Для ЕК найбільш характерним було накопичення в апікальному краї та цитоплазмі рецепторів LAL і HPA, для ПК – LAL і SNA, для ФК – SNA, для КЖТ – LAL, SNA, WGA і SBA. В КБВ інколи відмічали рецептори LAL і PNA на поверхні кіст і в макрофагах. Високий або помірний вміст рецепторів фуколектину LAL в ЕК, КЖТ, ПК, ФК, КБВ свідчить за збереження клітинної адгезії в кістах яєчників, тому що фуколіганди мембранних глікокон'югатів відіграють важливу роль в клітинній адгезії (О.Ю. Прайзель и соавт., 2004).

Накопичення рецепторів в ЗКТ залежало від їх гістогенезу і було гетерогенним: в епідермісі дермоїдних кістом від помірного до високого рецепторів LAL і VAL; в сальних залозах та в просвіті й в апікальному краї потових залоз, хондроцитів, бронхіального та кишкового епітелію – помірне SNA; в сальних залозах – слабке та помірне HPA, WGA, SBA; в судинах і бронхіальному епітелії – помірне HPA і РNA, в клітинах тканин щитоподібної залози – РNA. На відміну від кіст, для СЦА та МЦА було характерним накопичення в клітинах рецепторів PNA, WGA, SBA. Найбільшим серед рецепторів глікокон’югатів в епітелії деяких СЦА був вміст рецепторів PNA і WGA. Папілярні СЦА відрізнялися помірним накопиченням в епітелії сосочків на протязі всієї цитоплазми рецепторів SBA, VAL і WGA. МЦА відрізнялися від інших ДКУЯ найбільшим накопиченням рецепторів глікокон’югатів в епітеліальному вистеленні. Найбільш інтенсивною та рівномірною в МЦА була експресія рецепторів SNA і SBA. Також виявлялася мозаїчна інтенсивна експресія рецепторів PNA, WGA, LAL, LCA, HPA.

Поява рецепторів PNA, SBA, HPA в клітинах СЦА і МЦА була обумовлена порушенням процесів остаточного глікозілірування вуглеводвміщуючих біополімерів, а саме – відсутністю маскування термінальних залишків D-галактози сіаловою кислотою, що за даними А.М. Ященко (2004), є проявом різко зниженої загальної здатності пухлинних клітин продукувати глікопротеїни та гліколіпіди з повністю синтезованим олігосахаридним ланцюжком. Гіперсіалізація епітеліальних клітин СЦА і МЦА, яка супроводжувалася накопиченням рецепторів WGA і SNA, свідчить про зниження диференціації клітин. Звичайно в гіперсіалізованих клітинах відсутнє накопичення фукокон’югатів. Характерною рисою клітин МЦА була одночасна наявність фуко- і сіалокон’югатів. Мозаїчність експресії лектинових рецепторів СЦА і МЦА можна пояснити утворенням їх локальних згущень в певних ділянках плазмолеми внаслідок зміни молекулярно-просторової структури глікокон'югатів поверхні плазмолеми пухлинних клітин і зростання рухливості мембранних рецепторів лектинів. Сукупність перерахованого складу і властивостей поверхневих глікокон'югатів обумовлювала відсутність контактного гальмування проліферації – кардинальної ознаки пухлинних клітин.

Дослідження гормонального гомеостазу виявило, що ДКУЯ розвиваються на фоні ендокринного дисбалансу, який проявляється диспропорцією секреції гонадотропних і статевих гормонів, ТТГ і тиреоїдних гормонів, гіперестрогенією й гіперпрогестеронемією (в фолікулінову фазу), гіперандрогенією, явищами гіпотиреозу, відносною гіперінсулінемією та зниженням продукції СЗГ. Так рівень сироваткового ЛГ перевищував такий в контролі при кістах у 2,21 рази (10,75±0,49 МО/л, p_І-к<0,001), при кістомах – у 2,77 (13,47±0,47 МО/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,001); ФСГ відповідно – у 1,24 рази (5,02±0,20 МО/л, p_І-к<0,001) і в 1,27 (5,12±0,19 МО/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ>0,05). Рівень ПРЛ в сироватці крові при кістах (9,83±0,42 нг/мл), кістомах (9,60±0,31 нг/мл) і в контролі (8,85±0,47 нг/мл) вірогідно не відрізнявся, але перевищував такий в контролі при ЕК в 1,27 (p_е-к<0,04), при КЖТ – в 1,67 рази (p_ж-к<0,001) і був нижче в 1,22 рази при ФК (p_ф-к<0,01). Концентрація Е₂ в сироватці крові перевищувала таку в контролі при кістах в 3,17 рази (1,15±0,10 нмоль/л, p_І-к<0,001), а при кістомах – у 4,18 (1,51±0,32 нмоль/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ>0,05); П – у 2,41 рази (5,57±0,41 нмоль/л, p_І-к<0,001) і 1,75 (4,04±0,23 нмоль/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,002); Т – у 3,47 рази (5,43±0,32 нмоль/л, p_І-к<0,001) і у 7,84 (12,29±1,14 нмоль/л p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,001); АС – у 1,69 рази (12,50±0,44 нмоль/л, p_І-к<0,001) і у 1,79 (13,22±0,53 нмоль/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ>0,05), ДГЕАС – у 1,36 рази (153,19±4,77 мкг/дл, p_І-к<0,001) і у 1,77 (270,70±11,08 мкг/дл, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,001). Рівень кортизолу при кістах (427,37±20,07 нмоль/л) вірогідно не відрізнявся від такого в контролі, а при кістомах був менший в 1,56 рази (255,44±8,55 нмоль/л, p_ІІ-к<0,002, p_І-ІІ<0,001). Вміст СЗГ при кістах був нижче за контрольні показники в 1,61 рази (47,20±1,84 нмоль/л, p_І-к<0,001), при кістомах – в 1,62 (46,88±2,29 нмоль/л, p_ІІ-к<0,002, p_І-ІІ>0,05).

Рівень сироваткового інсуліну при кістах був більше такого в контролі в 1,18 рази (4,17±0,37 µМо/мл, p_І-к<0,04), при кістомах – у 1,54 (6,40±0,30 µМо/мл, p_ІІ-к<0,008, p_І-ІІ<0,001), а глюкози – нижче за контрольні значення відповідно в 1,08 рази (4,19±0,07 ммоль/л, p_І-к<0,002) і в 1,08 (4,18±0,09 ммоль/л, p_ІІ-к<0,004, p_І-ІІ>0,05).

Концентрація ТТГ в сироватці крові перевищувала таку в контролі при кістах в 2,54 рази (3,51±0,10 мМО/л, p_І-к<0,001), а при кістомах – у 2,80 рази (3,86±0,10 мМО/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,01), при цьому концентрація Т₃ була нижче за таку в контролі відповідно в 1,36 рази (1,13±0,02 нмоль/л, p_І-к<0,001) і у 1,38 (1,12±0,03 нмоль/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ>0,05), а вміст Т₄ – в 1,39 (106,97±4,22 нмоль/л, p_І-к<0,001) і у 1,48 рази (72,09±1,73 нмоль/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ>0,05).

Аналіз коефіцієнтів співвідношення гормонів сироватки периферичної крові вказує на наявність ендокринного дисбалансу при ДКУЯ: порушення співвідношення гонадотропінів зі збільшенням коефіцієнту ЛГ/ФСГ в 2,08 (p_І-к<0,001, p_І-ІІ>0,05) при кістах і в 2,30 (p_ІІ-к<0,001) рази при кістомах, балансу стероїдних гормонів з підвищенням коефіцієнтів Е₂/П в 1,87 при кістах (p_І-к<0,03, p_І-ІІ>0,05) і в 1,56 рази при кістомах (p_ІІ-к>0,05), Е₂/АС – відповідно в 2,27 (p_І-к<0,001, p_І-ІІ>0,05) і в 2,75 (p_ІІ-к<0,02) рази, Е₂/ДГЕАС – в 2,63 (p_І-к<0,001, p_І-ІІ<0,001) і в 3,00 (p_ІІ-к<0,001) рази. Коефіцієнт співвідношення інсулін/глюкоза був більший за такий в контролі при кістах у 1,33 рази (p_І-к<0,005), при кістомах – у 1,77 (p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,0002). Найбільший індекс ЛГ/ФСГ відмічався при КЖТ; Е₂/П – при ЕК; Е₂/Т і Е₂/АС – при КБВ; Е₂/ДГЕАС – при МЦА; інсулін/глюкоза – при ЗКТ і СЦА.

Не виявлено взаємозв’язків між рівнем будь-яких гормонів в сироватці периферичної крові та розмірами ДКУЯ, але встановлено кореляційну залежність між наростанням проліферативних властивостей кістозних утворень яєчників і рівнями ЛГ (r=0,21, p<0,05), П (r=-0,16,p<0,05), Т (r=0,35, p<0,05), ДГЕАС (r=0,29, p<0,05), кортизолу (r=-0,36,p<0,05), інсуліну (r=0,23, p<0,05), ТТГ (r=0,14, p<0,05).

Імуногістохімічна оцінка експресії ядерних рецепторів статевих гормонів показала, що в ЕК існують ядерні рецептори до естрогенів-б у вигляді слідів у 60,00% випадків, від високої і помірної експресії до слідів – у 40,00%, ядерні рецептори до П відсутні і є низька експресія рецепторів до андрогенів у 50,00% жінок. В епітелії ПК була зареєстрована експресія рецепторів естрогенів-б, П і андрогенів у 50,00% пацієнток. Прооперовані нами ФК, КЖТ і КБВ з персистенцією понад двох місяців характеризувалися відсутністю або незначними слідами ядерних рецепторів естрогенів-б, П і андрогенів. В досліджених ЗКТ була відсутня експресія вивчаємих стероїдних рецепторів. В СЦА рецептори естрогенів-б, П та андрогенів реєструвалися у 40,00% випадків, в МЦА – у 70,00%. У всіх досліджених цистаденокарциномах реєструвалася експресія рецепторів естрогенів-б і П, а андрогенів – в 60,00% випадків.

Проведені дослідження показали, що кісти й кістоми яєчників розвиваються на фоні імунного дисбалансу, який проявляється у периферичній крові підвищенням кількості еозинофілів відповідно у 1,97 (p<0,001) і у 1,93 рази (p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ>0,05); перерозподілом субпопуляційного складу лімфоцитів зі зниженням відносного вмісту CD3+ порівняно з контролем в 1,55 (р_І-к<0,001) і в 1,70 рази (р_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,001), CD4+ – в 1,18 (р_І-к<0,001) і в 1,21 рази (р_ІІ-к<0,001), CD8+ – в 1,14 (p_І-к<0,001) і в 1,11 рази (р_ІІ-к<0,003), CD16+ – в 1,23 (р_І-к<0,001) і в 1,18 рази (р_ІІ-к<0,001), CD22+ – в 1,13 (р_І-к<0,003) і в 1,17 рази (р_ІІ-к<0,001), підвищенням долі CD25+ при кістомах в 1,43 рази (р_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,001); дисімуноглобулінемією – зниженням рівня Ig G в 1,19 (р_І-к<0,001) і в 1,14 рази (р_ІІ-к<0,001), підвищенням рівнів Ig А в 1,22 (р_І-к<0,001) і в 1,34 рази (р_ІІ-к<0,001), Ig М – в 1,22 (р_І-к<0,001) і в 1,27 рази (р_ІІ-к<0,001) та Ig E – в 1,62 (р_І-к<0,001) і в 1,49 рази (р_ІІ-к<0,001); зниженням активності комплементу у 1,27 (р_І-к<0,001) і в у 1,20 рази (р_ІІ-к<0,001) та підвищенням рівня ЦІК в 1,74 (р_І-к<0,001) і в 2,08 рази (p_ІІ-к<0,001); підвищення рівнів аФЛ АТ у 9,40 (p_І-к<0,001) і в 7,12 рази (p_ІІ-к<0,001). При різних формах ДКУЯ формуються особливі прояви імунного дисбалансу, виражені найбільше серед кіст при ЕК, найменше – при ПК, а серед кістом – найбільше при МЦА, найменше – при ЗКТ.

Збільшення розмірів ДКУЯ відбувалося на фоні посилення імунного дисбалансу. Ріст кіст позитивно корелював з вмістом у периферичній крові ЦІК (r=0,25_, p<0,05), сумарних аФЛ АТ (r=0,24, p<0,05), негативно – з відносним вмістом паличкоядерних нейтрофілів (r=-0,17, p<0,05), еозинофілів (r=-0,15, p<0,05). Розміри кістом збільшувалися на фоні наростання відносного вмісту активованих Т-лімфоцитів (r=0,24, p<0,05), рівня Ig А (r=0,24, p<0,05) та Ig E (r=0,24, p<0,05), ЦІК (r=0,32, p<0,05), сумарних аФЛ АТ (r=0,25, p<0,05) та зменшення в периферичній крові загальної кількості лейкоцитів (r=-0,25, p<0,05), відносного вмісту моноцитів (r=-0,22, p<0,05), лімфоцитів (r=-0,22, p<0,05), природних кілерних клітин (r=-0,20, p<0,05), зрілих В-лімфоцитів (r=-0,30, p<0,05), рівня Ig G (r=-0,31, p<0,05). Наростання проліферативних властивостей серед ДКУЯ корелювало з вмістом в сироватці периферичної крові з рівнем Т-лімфоцитів (r=-0,22, p<0,05), активованих Т-лімфоцитів (r=0,24, p<0,05), ЦІК (r=0,22, p<0,05),.

Дослідження цитокінів сироватки периферичної крові обстежених пацієнток з кістами виявило підвищення сироваткового рівня ІЛ-2 при кістах в сироватці периферичної крові порівняно з контролем у 1,28 (13,60±0,28 МО/мл, p_І-к<0,001), кістомах – у 1,38 рази (14,66±0,27 МО/мл, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,007); ІЛ-4 – відповідно у 3,47 (32,98±1,19 пкг/мл, p_І-к<0,001) і у 4,36 рази (143,82±10,98 пкг/мл, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ>0,05); ФНП-б – у 9,35 (18,85±2,17 пкг/мл, p_І-к<0,001) і у 19,75 рази (372,41±28,97 пкг/мл, p_ІІ-к<0,001). Вміст ІФН-г при кістах (40,93±4,21 пкг/мл) вірогідно не відрізнявся від такого в контролі, хоча був більше його при ЕК – у 1,36 (p_е-к>0,05), ПК – у 1,58 (p_п-к>0,05) і при КБВ – у 2,12 рази (p_б-к<0,002) і нижче при КЖТ у 2,56 (p_ж-к<0,001) і ФК – у 1,38 рази (p_ф-к>0,05), а при кістомах (48,36±5,62 пкг/мл) перевищував контрольні показники в 1,46 рази (p_ІІ-к<0,02, p_І-ІІ>0,05). Наростання проліферативного потенціалу при ДКУЯ вірогідно супроводжувалося збільшенням концентрацій таких цитокінів як ІЛ-2 (r=0,15, р<0,05) і ФНП-б (r=0,34, р<0,05).

За результатами вивчення стану ВРО встановлено, що при кістах і кістомах здійснювалося збільшення концентрації ДК порівняно з контролем відповідно в 1,23 (2,08±0,02 Од/мл, p_І-к<0,001) та в 1,35 рази (2,82±0,03 ОД/мл, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,001), МДА – в 1,53 (7,05±0,20 мкмоль/г білка, p_І-к<0,001) і 1,84 рази (12,98±0,20 мкмоль/г білка, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,001) рази, що приводило до посилення ПГЕ при кістах у 1,25 (4,66±0,17%, p_І-к<0,001) і при кістомах у 1,42 рази (6,60±0,21%, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,005).

Рівень ЗАОА плазми та деяких ферментних компонентів системи АОЗ у жінок з кістами і кістомами яєчників у ранню фолікулінову фазу був зниженим відносно аналогічних показників контрольної групи: ЗАОА відповідно в 1,12 (44,69±0,41%, p_І-к<0,001) та в 1,14 рази (43,95±0,47%, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ>0,05); Ка – в 1,07 (15,59±0,22 мкат/л, p_І-к<0,02) і 1,15 рази (14,65±0,38 мкат/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,04); СОД – в 1,14 (0,094±0,002 Од/мг білка, p_І-к<0,009) і 1,28 рази (0,083±0,003 Од/мг білка, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,009). При вивченні неферментних елементів АОЗ спостерігали зниження концентрації ретинолу при кістах у 1,06 рази (2,94±0,02 мкмоль/л, p_І-к<0,02) та кістомах у 1,15 (2,71±0,03 мкмоль/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,001), токоферолу-Ь – в 1,06 рази (6,27±0,05 мкмоль/л, p_І-к<0,003) і 1,13 (5,90±0,06 мкмоль/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,001). Рівень Цп був нижче за такий в контролі при кістах в 1,04 рази (2,35±0,02 мкмоль/л, p_І-к<0,05) і кістомах – в 1,08 (2,28±0,03 мкмоль/л, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,03).

При ДКУЯ була виражена ендогенна інтоксикація, котра проявлялася в збільшенні концентрації МСМ 238 нм при кістах в 1,22 (0,830±0,010 Од/мл, p_І-к<0,001) і кістомах – в 1,27 рази (0,680±0,005 Од/мл, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,02); МСМ 254 нм – в 1,23 рази (0,211±0,003 Од/мл, p_І-к<0,001) і в 1,29 (0,272±0,005 Од/мл, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ<0,05); МСМ 260 нм – в 1,21 рази (0,241±0,003 Од/мл, p_І-к<0,001) і в 1,18 (0,235±0,004 Од/мл, p_ІІ-к<0,001, p_І-ІІ>0,05); МСМ 280 нм – в 1,30 рази (0,228±0,005 Од/мл, p_І-к<0,001) і в 1,28 (0,293±0,005 Од/мл, p_ІІ-к<0,001, р_І-ІІ>0,05).

Таким чином, особливості патогенезу утворень яєчників визначаються генетичною схильністю, ендогенними чинниками, такими як ендокринно-метаболічні, імунні та оксидантні порушення, розвиток ендогенного токсикозу, які передують і провокують клітинні зміни, пухлинне зростання та обумовлюють різні патогенетичні варіанти захворювання (рис. 1).

Тому етіопатогенетичне лікування повинно включати не тільки видалення утворення, але й корекцію порушень гормонального, імунного та оксидантного ланцюгів гомеостазу, а також засоби зниження ендотоксикозу.

На п’ятому етапі дослідження був розроблений, впроваджений та оцінений спосіб консервативного лікування функціональних кіст яєчників. На підставі отриманих даних про те, що тривала персистенція утворення веде до склерозування оточуючих тканин яєчника та погіршання стану фолікулярного резерву, ми вважали доцільним проводити активне динамічне спостереження за функціональними кістами протягом не більше двох менструальних циклів з проведенням патогенетичної терапії.

Враховуючи доведену нами наявність гіперандрогенних пухлиноподібних процесів в яєчниках з функціональними кістами та наявність гіперпродукції гонадотропінів і статевих стероїдів (найбільше андрогенів), ми призначали гормональні препарати з антиандрогенною дією, які гальмують гіпоталамічні центри, за механізмом зворотної дії знижують виробку гонадотропних гормонів, блокують гіперандрогенні пухлиноподібні процеси в яєчниках, чим сприяють регресу кістозних утворень (В.И. Кулаков, Б.В. Леонов, 2000). Беручи до уваги те, що при функціональних кістах яєчників відмічається пригнічення Т-клітинного імунітету та зниження продукції ІНФ-г, який регулює диференційовку, ріст та розмноження клітин та інгібує ріст проліферувальних і злоякісних клітин (Ф.И. Ершов, О.И. Кисилев, 2005), призначали циклоферон – низькомолекулярний індуктор ІФН. Одним з шарів капсули функціональної кісти є шар з колагену, тому призначали тіосульфат натрію, який викликає розсмоктування зрілого колагену (В.П. Баскаков, 1990).

Рис. 1 Схема патогенезу ДКУЯ.

Враховуючи те, що при наявності кістозних утворень яєчників в організмі хворої накопичуються антигени, які з позицій біологічної медицини розглядаються як антигомотоксини, ми призначали комплекс антигомотоксичних препаратів, які сприяють розвитку допоміжної імунної реакції, виведенню гомотоксинів та нормалізації функціонування мезенхими, яка транспортує гомотоксини. Галіумхель допомагає досягнути регресивної вікаріації та перевести фазу проліферації в реактивну фазу, та надалі – в фазу екскреції. Він нормалізує функціональний стан сполучної тканини. Псоринохель поряд зі знешкоджувальними токсини компонентами має псоро-нозоди Ганемана, вплив яких здійснюється на рівні реакцій антиген-антитіло і  гомеопатичного протитактного механізму Со-супресорів. Оскільки сполучна тканина виконує ключову функцію при явищах фази проліферації, то наступним препаратом ми застосовували лімфоміозот. В перегруженій гомотоксинами мезенхімі утворюються особливо сприятливі умови для гіперпроліферації. Посилення дренувальної функції мезенхіми дає можливість її максимального очищення від гомотоксинів, зниження проліферації та регресії утворення. Траумель стимулює велику захисну систему організму, її усі компоненти в комплексі, має протизапальну дію, підтримує та поліпшує клітинне дихання та окислювально-відновлювальні процеси, має антиексудативну дію (В.К.Чайка и соавт., 2002).

 З пролікованих нами за розробленим способом 90 пацієнток групи АО з функціональними кістами у 46,67% наступив самостійний регрес утворення, що в 2,21 рази перевищувало ефективність традиційного способу (p<0,001). У 53,3% пацієнток спостерігалася персистенція утворення протягом 2-х місяців: з них 20,00% була проведена лапароскопія, а 33,33% –ТГАД зі склеротерапією.

ТГАД кіст яєчників зі склерозуванням капсули утворення проводилася після проведення попередніх експериментальних морфологічних досліджень 20 яєчників з кістозними утвореннями, 10 з яких були з ФК і 10 – з КЖТ. Яєчник розрізали в проекції кістозного утворення. Одну частину використовували для звичайного гістологічного дослідження. Іншу частину яєчника з кістою розрізали на 4 частини і обробляли різними склерозантами шліхом аплікації ватним тампоном, змоченим відповідним розчином: 96% етиловим спиртом, спиртовим розчином екстракту протефлазіду із рахунка 1,5 мл екстракту протефлазіду на 20 мл 96% розчину етилового спирту, розчином солковагіну з 96% спиртом в розведенні 1:20, 1:40. Час експозиції складав 10 хвил. Протефлазід (ЗАТ „Фітофарм”, Україна), спиртовий розчин флавоноїдних глікозидів, виділених з диких злаків, має добрі протипухлинні властивості. Флавоноїдні глікозиди пригнічують фермент ДНК-полімеразу, тимідинкіназу, зворотню транскриптазу в модифікованих клітинах. Протефлазід володіє апоптозмодулючою і антиоксидантною дією, викликає продукування ендогенних ІФН-б і ІФН-г, внаслідок чого підвищує імунну реактивність організму, не має антигенних властивостей. Доказана відсутність його тератогенного, мутагенного та ембріотоксичного ефектів. Солковагін („Solco Basel”, Швейцарія), розчин органічних кислот і нітрату цинку в азотній кислоті, має припікаючу дію, коагулює білки шкіри і слизових оболонок, а при аплікації некротизує епітелій і субепітеліальну строму. Вивчення морфологічних змін в стінках кіст яєчників при обробці різними склерозантами виявило, що найбільш виражений пошкоджувальний ефект на епітеліальне вистелення кісти мав 36% розчин солковагіну у 96% спирті в розведенні 1:20.

Експериментальні дані підтвердили клінічні дослідження. Оцінено дані проведення ТГАД у 30 жінок групи порівняння АП1с, у яких склерозування капсули кісти проводилося 96% розчином етилового спирту; у 30 хворих групи порівняння АП1п, де склерозантом слугував розчин екстракту протефлазіду, розведений 96% етиловим спиртом в пропорції 1,5:20, а також у 30 жінок основної групи АО1, де в якості склерозанту був використаний розчин препарату „Солковагін”, розведений 96% етанолом в пропорції 1:20. Об’єм одержаного аспірату варіював від 8 до 180 мл і склав в групі АО1 124,66±4,73 мл, в групі АП1 – 115,17±4,03 мл. Макроскопічно вміст кіст був прозорим у 56,67% в групі АО1 і у 53,33% хворих в групі АП1, серозно-геморагічним – відповідно у 26,67% і у 33,33% пацієнток, шоколадного кольору – у 16,67% і у 13,33%. При цитологічному дослідженні в аспіратах були виявлені епітеліальні клітини, макрофаги, лімфоцити, еритроцити. Атипових клітин не було знайдено в жодному випадку. В деяких випадках спостерігалися клітини гранульози, лютеоцити. При дослідженні на онкомаркери вміст СА 125 варіював від 22,40 до 266,51 Од/мл і в середньому в групі АО склав 109,61±6,52, АП – 107,57±5,56 Од/мл (p>0,05); концентрація СЕА була в межах від 0,09 до 4,56 нг/мл, в групі АО дорівнювала 1,20±0,11 нг/мл, АП –1,25±0,12 нг/мл p>0,05); рівень СА19-9 коливався від 17,87 Од/мл до 55,91 Од/мл, в групі АО був 32,19±0,98 Од/мл, АП – 30,87±0,77 Од/мл (p>0,05).

Оцінка результатів ТГАД через рік після проведення маніпуляції показала, що найбільш ефективним було застосування в якості склерозанту спиртового розчину солковагіну (табл. 1).

 

Таблиця 1. Віддалені результати проведення ТГАД персистуючих функціональних кіст яєчників з використанням різних склерозантів

Група	Кількість рецидивів протягом року після ТГАД	Кількість випадків настання вагітності  протягом року після ТГАД
АО1, n=30	1 (3,33%)*,**	19 (63,33%)*,**
АП1с, n=30	9 (30,00%)	8 (26,67%)
АП1п, n=30	6 (20,00%)	11 (36,67%)

Примітка.^*,** – вірогідна різниця між показниками групи АО1 і АП1с, АП1п відповідно (p<0,05).

 

На шостому етапі дослідження нами були розроблені, впроваджені та оцінені способи ендохірургічного лікування ДКУЯ різних розмірів, що мали низку переваг порівняно з традиційними.

Розробка способу видалення кіст яєчників великих та гігантських розмірів з проведенням попередньої часткової трансабдомінальної голкової аспірації вмісту утворень під контролем соноскопії дає можливість створення умов для накладання пневмоперитонеуму і здійснення оперативного втручання шляхом використання лапароскопічного доступу.

Використання в розробленому способі оперативного лікування утворень яєчників коагуляції біполярним електродом типу “подвійні лапки” в режимі коагуляції місця, в якому передбачається розсікати тканину яєчника над яєчниковим утворенням, супроводжується практичною відсутністю крововтрати при виділенні утворення. Розсічення тканини яєчника над утворенням, виділення та видалення утворення з товщі тканини яєчника, здійснення гемостазу ранової поверхні яєчника за допомогою біполярного струму в режимі різання та коагуляції замість монополярного струму приводить до значно меншого ушкодження здорової тканини та фолікулярного резерву яєчника навколо рани. Оптичне збільшення зображення в 7-8 разів при застосуванні лапароскопічного доступу та використання біполярного електроду типу “подвійні лапки” в режимі коагуляції та різання дають можливість відділити утворення від здорової тканини яєчника навіть при його значних розмірах і відповідному стоншенні здорової тканини яєчника до 3-4 мм. Зміна режимів подачі біполярного струму з режиму різання на режим коагуляції дає можливість не міняти інструменти під час операції, що значно скорочує тривалість операції та забезпечує більшу зручність для роботи хірурга. Застосування для видалення утворення пристрою для захоплення та вилучення тканин забезпечує надійний захват тканини в трьох площинах, можливість захвату тканини щільно-еластичної консистенції, відносно більш швидке видалення відсічених тканин з черевної порожнини у повному об’ємі без розчленовування на окремі частини, абластичність видалення. Використання для видалення утворення пристрою для ендоскопічної аспірації дає змогу швидкого видалення пухких тканин утворення з черевної порожнини у повному об’ємі і без розчленовування на окремі частини.

При ДКУЯ виникають труднощі при необхідності аспірації вмісту кістозних утворень у вигляді жиру, муцину та крові зі зсідками, тому що трубчастий корпус аспіратора швидко забивається тканинними елементами й потребує періодичного очищення під час операції, що у сукупності подовжує тривалість оперативного втручання, а інколи робить його зовсім неможливим і потребує конверсії на лапаротомію. Тому нами були розроблені пристрій для ендоскопічної аспірації та іригації та пристрій для ендоскопічної аспірації. Для створення умов абластичності видалення з черевної порожнини капсул утворень з папілярними розростаннями, а також можливості захоплення та видалення з черевної порожнини тканин відносно великого об’єму та щільно-еластичної консистенції був розроблений пристрій для захоплення та вилучення тканин.

Застосування розроблених способів ендохірургічного лікування ДКУЯ з використанням розроблених інструментів привело до збільшення відсотку випадків органозберігального лікування у групі ВО порівняно з групою ВП в 1,48 рази (p<0,001), у тому числі: у дівчаток-підлітків – в 1,26 рази (p<0,05), у хворих з наявністю ДКУЯ середніх розмірів – в 1,64 рази (p<0,001), великих – у 1,71 (p<0,001), гігантських – у 2,63 (p<0,03), у пацієнток з перекрутом утворень – в 2,02 рази (p<0,03), а також до скорочення тривалості оперативних втручань з 66,1±1,0 хвил у групі ВП до 33,7±0,3 хвил у групі ВО (p<0,001) (табл. 2).

 

Таблиця 2. Результати ендохірургічного лікування ДКУЯ в обстежених групах, n (P±p,%)

Показник	Група ВО, n=895				Група ВП, n=325
	правий яєчник			лівий яєчник	правий яєчник	лівий яєчник
Наявність яєчника	n=871			n=868	n=325	n=325
Яєчники з кістозними утвореннями	n=506			n=549	n=195	n=182
Характер ендохірургічного лікування пацієнток з ДКУЯ
Органозберігальний	687 (76,76±1,41)*				168 (51,69±2,78)
Радикальний	208 (23,24±1,41)*				157 (48,31±2,78)
Характер ендохірургічного лікування дівчаток та дівчаток-підлітків з ДКУЯ
Органозберігальний	96 (80,00±3,67)*				21 (63,64±8,50)
Радикальний	24 (20,00±3,67)*				12 (36,36±8,50)
Органозберігальні оперативні втручання на яєчниках
Цистектомія	392 (77,47±1,86) *			430 (78,32±1,76) *	101 (51,79±3,59)	92 (50,55±3,72)
Цистосальпінгоектомія	11 (2,17±0,65) *			13 (2,37±0,65) *	10 (5,13±1,58)	11 (6,04±1,77)
Аспіраційне дренування	2 (0,40±0,28)			2 (0,36±0,26)	1 (0,51±0,51)	1 (0,55±0,55)
Резекція яєчника з аблацією капсули кісти	4 (0,79±0,39)			13 (2,37±0,65) *	0 (0,00±0,00)	0 (0,00±0,00)
Радикальні оперативні втручання на яєчниках
Цистоваріоектомія	10 (1,98±0,65)			5 (0,91±0,41)	6 (3,08±1,24)	1 (0,55±0,55)
Цистосальпінгооваріо-ектомія	90 (17,79±1,70) *			98 (17,85±1,64) *	77 (39,49±3,51)	77 (42,31±3,67)
Органозберігальні оперативні втручання при ДКУЯ різних розмірів
ДКУЯ середніх розмірів			428 (87,53±1,50)*		103 (53,37±3,60)
ДКУЯ великих розмірів			242 (66,30±2,48)*		48 (38,71±4,39)
ДКУЯ гігантських розмірів			25 (65,79±7,80)*		2 (25,00±16,37)
Органозберігальні оперативні втручання при перекруті ДКУЯ
Наявність перекруту ДКУЯ		49 (5,47±0,76)			22 (6,77±1,40)
Деторсія+цистектомія		22 (55,10±7,18)*			6 (27,27±9,72)

Примітка. * – різниця статистично вірогідна при порівнянні з аналогічним показником групи ВП (p<0,05).

На сьомому етапі дослідження нами був розроблений і впроваджений комплекс реабілітаційних заходів у жінок з органозберігальним ендохірургічним лікуванням з приводу ДКУЯ, зацікавлених в найближчій реалізації репродуктивної функції. У групі СП 154 жінкам реабілітаційні заходи проводилися відповідно до наказу № 620 МОЗ України від 20.12.2003 „Про організацію надання стаціонарної акушерсько-гінекологічної та неонатальної допомоги в Україні”.

161 пацієнтка групи СО отримала розроблений комплекс реабілітаційних заходів: корекція гормонального гомеостазу проводилася із застосуванням гормональних препаратів з наявністю антиандрогенної дії, антигонадотропінів або агоністів ГТ-РГ протягом 3 місяців в комплексі з гепатопротекторами; корекцію імунного та оксидантного гомеостазу, проліферативних процесів здійснювали шляхом проведення безпосередньо після операції курсу безперервного фільтраційного плазмаферезу та введення ін’єкцій препарату “Імуноглобулін людини нормальний”; потім призначенням протягом 6 місяців „Мікрогідрину плюс”, амарантової олії; а також комплексу антигомотоксичних препаратів (галіумхель, псорінохель, лімфоміозот, траумель С) 3 місяці.

Лікувальний ефект плазмаферезу обумовлений видаленням із кровоносного русла токсичних речовин, автоантитіл, імунних комплексів, продуктів метаболізму; підвищенням функціональної активності та зміною життєдіяльності кровотворних, стромальних, імунокомпетентних клітин; деблокуванням фагоцитарної системи; поліпшенням мікроциркуляції. Серед специфічних ефектів плазмаферезу виділяють детоксикаційний, реологічну та імунологічну корекцію, підвищення чутливості до ендогенних і медикаментозних речовин (В.А. Воинов, 2002; В.В. Ветров, 2003). Мікрогідрин плюс (“Royal Body Company”, США) – антиоксидант широкого спектру дії, максимально захищає від вільних радикалів, забезпечує підтримку печінці та імунній системі. Амарантова олія („Сквалєн”, Україна) вміщує речовину з антипроліферативною дією (сквалєн) і вітаміни А, Е, К і F.

При оцінці показників гормонального профілю периферичної крові у хворих на ДКУЯ через 6 місяців після операції в залежності від методу реабілітації виявлено, що рівень ЛГ знизився у групі СО в 1,57 рази (р_CОd<0,001), СП – в 1,41 (р_CПd<0,001, p_СО-СП>0,05), ФСГ відповідно – в 1,15 рази (р_CОd<0,001) і в 1,07 (р_CПd<0,02, p_СО-СП>0,05), коефіцієнт ЛГ/ФСГ – в 1,36 рази (р_CОd<0,001) та в 1,26 (р_CПd<0,001, p_СО-СП>0,05). Вміст ПРЛ вірогідно знизився лише у хворих на ЕК в групі СО в 1,42 рази (р_CОd<0,04) і СП – в 1,37 (р_CПd<0,05, p_СО-СП>0,05), на КЖТ – відповідно в 1,43 рази (р_CОd<0,04) і в 1,34 (р_CПd<0,0002, p_СО-СП>0,05), а на ФК піднявся – відповідно в 1,30 рази (р_CОd<0,001) і в 1,19 (р_CПd<0,001, p_СО-СП>0,05). Рівень Е₂ знизився у групі СО – в 2,25 рази (р_CОd<0,0002), СП – в 1,54 (р_CПd<0,001, p_СО-СП>0,05); П відповідно – в 1,80 рази (р_CОd<0,001) і в 1,54 (р_CПd<0,001, p_СО-СП>0,05), Т – в 3,21 рази (р_CОd<0,001) та в 2,28 (р_CПd<0,001, p_СО-СП<0,008), АС – в 1,64 рази (р_CОd<0,001) та в 1,43 (р_CПd<0,001, p_СО-СП>0,05). Рівень кортизолу у групі СО підвищився в 1,31 рази (р_CОd<0,003), СП – в 1,06 (р_CПd>0,05, p_СО-СП>0,05); вміст ДГЕАС знизився відповідно – в 1,36 рази (р_CОd<0,001) і в 1,22 (р_CПd<0,001, p_СО-СП>0,05). Рівень СЗГ підвищився у групі СО – в 1,48 рази (р_CОd<0,001), СП – в 1,21 (р_CПd<0,001, p_СО-СП<0,001). Вміст інсуліну у групі СО знизився в 1,33 рази (р_CОd<0,001) і СП – в 1,17 (р_CПd<0,001, p_СО-СП<0,009), а рівень глюкози підвищився відповідно – в 1,11 рази (р_CОd<0,001) і в 1,05 (р_CПd<0,001, p_СО-СП>0,05), коефіцієнт співвідношення інсулін/глюкоза зменшився в 1,55 рази (р_CОd<0,001) та в 1,27 (р_CПd<0,001, p_СО-СП<0,002).

Вивчена динаміка показників імунологічної реактивності у хворих на ДКУЯ через 6 місяців після операції в залежності від методу реабілітації. Концентрація CD3+ у сироватці периферичної крові у групі СО після операції підвищилася на 6,21% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05), у групі СП – на 7,84% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,04, p_СО-СП>0,05); CD4+ – відповідно на 6,15% (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,001) і 4,37% (р_CПd<0,02, р_CП-к<0,0003, p_СО-СП>0,05); CD8+ – на 6,16% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) та на 4,37% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,02, p_СО-СП>0,05); CD16+ – на 9,49% (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,002) та на 4,28% (р_CПd>0,05, р_CП-к<0,0008, p_СО-СП>0,05); CD22+ – на 8,80% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) та на 7,05% (р_CПd<0,001, р_CП-к>0,05, p_СО-СП>0,05), а вміст CD25+ знизився на 7,18% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) і на 6,52% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,03, p_СО-СП>0,05). Концентрація Ig G у групі СО підвищилася на 8,61% (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,02), СП – на 3,57% (р_CПd>0,05, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,04); Ig A – знизилася відповідно на 16,80% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) і 8,47% (р_CПd<0,005, р_CП-к<0,007, p_СО-СП<0,04); Ig M – зменшилася на 19,92% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) та на 7,85% (р_CПd<0,03, р_CП-к<0,02, p_СО-СП>0,05); Ig E – знизилася на 19,47% (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,001) та на 11,80% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП>0,05). Концентрація ЦІК у групі СО знизилася на 47,76% (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,001), у групі СП – на 25,08% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001); а комплементу підвищилася – відповідно на 18,51% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) і 6,18% (р_CПd<0,03, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,0005). Рівень аФЛ АТ у сироватці периферичної крові знизився у групі СО – в 7,73 рази (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,05), а у групі СП – в 1,25 (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001).

Вміст ІЛ-2 в сироватці периферичної крові знизився у групі СО в 1,02 рази (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05), СП – в 1,04 (р_CПd>0,05, р_CП-к<0,03, p_СО-СП<0,001); ІЛ-4 – відповідно в 4,11 рази (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,05) і 2,32 (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001); ІФН-г – в 1,35 рази (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,001) і 1,19 (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП>0,05); ФНП-б – в 10,52 рази (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,001) і 4,76 (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001).

Через 6 місяців після операції зменшилося накопичення продуктів ВРО: ДК у плазмі крові в групі СО – на 17,41% (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,001), у групі СП – на 6,92% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001), МДА в еритроцитах крові відповідно на 45,22% (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,001) і на 30,30% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001), що привело до зменшення ПГЕ – на 27,51% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) і на 16,19% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,02, p_СО-СП>0,05). У той же час зареєстровано підвищення концентрації Ка в плазмі крові у групі СО на 9,25% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05), СП – на 4,64% (р_CПd<0,001, р_CП-к>0,05, p_СО-СП>0,05); рівня СОД відповідно – на 21,28% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) і на 11,45% (р_CПd<0,001, р_CП-к>0,05, p_СО-СП<0,03), а ЗАОА – на 12,84% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) і на 8,43% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,002, p_СО-СП<0,001); концентрації ретинолу – у групі СО на 12,51% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05), СП – на 7,05% (р_CПd<0,001, р_CП-к>0,05, p_СО-СП<0,008); токоферолу-б – відповідно на 7,80% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) і на 5,39% (р_CПd<0,001, р_CП-к>0,05, p_СО-СП<0,003), Цп – на 3,61% (р_CОd<0,0005, р_CО-к>0,05) і СП – на 2,35% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,03, p_СО-СП>0,05).

У всіх обстежених групах після операції знизилася ендогенна інтоксикація: зменшилися концентрації у сироватці крові МСМ 238 нм пацієнток групи СО – на 21,34% (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,04), групи СП – на 9,66% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001); МСМ 254 нм – відповідно на 21,10% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) і на 8,11% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001); МСМ 260 нм – на 19,71% (р_CОd<0,001, р_CО-к>0,05) і на 4,87% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001); МСМ 280 нм – на 38,48% (р_CОd<0,001, р_CО-к<0,02) і на 15,78% (р_CПd<0,001, р_CП-к<0,001, p_СО-СП<0,001).

Нами проведена оцінка відновлення репродуктивного здоров’я у жінок з ДКУЯ в залежності від способу органозберігального ендохірургічного лікування та способу реабілітації з урахуванням динамічного спостереження протягом двох років після операції (табл. 3).

Доведено, що збереження регулярного менструального циклу, розвиток синдрому прооперованого яєчника та синдрому випадіння функції яєчника, скорочення тривалості менструальної кровотечі й зменшення об’єму менструальної крововтрати в післяопераційному періоді залежали від способу ендохірургічного лікування і не залежали від способу післяопераційної реабілітації: в групі ВО частота збереження регулярного менструального циклу перевищувала таку в групі ВП на 8,19% (р<0,0003), частота виникнення синдрому прооперованого яєчника і синдрому випадіння функції яєчника була нижче відповідно в 2,55 (р<0,03) і в 5,72 рази (р<0,001), частота скорочення тривалості менструальної кровотечі і частота зменшення об’єму менструальної крововтрати була менше відповідно в 1,71 (р<0,02) і 2,64 рази (р<0,001). Висока частота розвитку виникнення синдрому прооперованого яєчника і синдрому випадіння функції яєчника в групі ВП була найімовірніше пов’язана із застосуванням монополярного струму під час оперативного втручання. Розвиток перерахованих вище синдромів в групі ВО, імовірно, був пов’язаний з видаленням під час оперативного втручання досить великої частини тканини яєчника.

Настання вагітності після проведення оперативного лікування ДКУЯ залежало як від способу ендохірургічного лікування, так і від способу післяопераційної реабілітації. Так, настання вагітності в групі ВО перевищувало таку в групі ВП в 1,63 рази (р<0,001), а в групі СО було більше за таку в групі СП в 1,20 рази (р<0,04), а кількість пологів відповідно в 1,99 (р<0,001) і в 1,28 рази (р<0,02).

Таблиця 3. Результати відновлення репродуктивного здоров’я у жінок з ДКУЯ в залежності від способу органозберігального ендохірургічного лікування та способу післяопераційної реабілітації

Показник	Кількість хворих, n (%)
	група ВО, n=423	група ВП, n=92	PВ1-В2	група СО, n=138	група СП, n=122	Р СО-СП
Збереження регулярного  менструального циклу	410 (96,23)	81 (88,04 )	<0,001	136 (98,55)	120 (98,36)	>0,05
Синдром прооперованого яєчника	9 (2,13)	6 (6,52)	<0,03	1 (0,72)	3 (2,46)	>0,05
Синдром випадіння функції яєчника	4 (0,95)	5 (5,43)	<0,003	-	-	-
Скорочення тривалості менструальної кровотечі	62 (14,66)	23 (25,00)	<0,02	14 (10,14)	18 (14,75)	>0,05
Зменшення об’єму менструальної крововтрати	54 (12,77)	31 (33,70)	<0,001	11 (7,97)	14 (11,48)	>0,05
Настання вагітності протягом двох років -           маткова -           ектопічна	293(69,27) 286 (67,61) 7 (1,65)	39 (42,39) 37 (40,22) 2 (2,17)	<0,001 <0,001 >0,05	99 (71,74) 98 (71,01) 1 (0,72)	73 (59,84) 71 (58,20) 2 (1,64)	<0,04 <0,03 >0,05
Пологи	256 (60,52)	28 (30,43)	<0,001	90 (65,22)	62 (50,82)	<0,02
Мимовільні аборти	30 (7,09)	9 (9,78)	>0,05	8 (5,80)	9 (7,38)	>0,05

Примітка. Різниця між групами вірогідна при р<0,05.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено нове рішення актуальної проблеми гінекології – відновлення репродуктивного здоров'я у жінок з ДКУЯ. На підставі теоретичного узагальнення даних епідеміологічних досліджень, особливостей клінічних проявів, соно-, допплеро-, відео- і гістоструктури яєчників, стану основних систем гомеостазу й вираженості ендогенної інтоксикації при ДКУЯ патогенетично обґрунтовані й розроблені: комплексна система апріорної діагностики гістоструктурних форм ДКУЯ, диференційовані залежно від гістоструктури утворень способи органозберігального лікування, а також система комплексної реабілітації, що в сукупності привело до збільшення числа випадків органозберігального лікування та відновлення репродуктивної функції при цій патології.

1. Виявлено, що щорічна частота виконання оперативних втручань з приводу ДКУЯ у пацієнток репродуктивного віку складає 14,2±6,6 випадків на 10 000 жінок відповідного віку, кістозних доброякісних пухлин яєчників (кістом) – 3,6±2,2, кістозних пухлиноподібних утворень яєчників (кіст) – 10,5±5,7. Серед прооперованих з кістомами яєчників в 44,1% випадків зустрічаються серозні цистаденоми, в 35,5% – зрілі кістозні тератоми, в 12,9% – муцинозні цистаденоми, в 7,5% – кістоми іншої гістоструктури, а серед кіст яєчників в 41,3% – фолікулярні кісти, в 25,4% – кісти жовтого тіла, в 14,9% – кісти без епітеліального вистилання, в 11,8% – ендометріоїдні, в 6,6% – параоваріальні кісти. Лише у 31,6% пацієнток репродуктивного віку з ДКУЯ виконуються органозберігальні операції й лише у 16,8% жінок – з використанням лапароскопічного доступу.

2. Розроблена модель автоматизованої системи апріорної діагностики гістоструктурних форм ДКУЯ, заснована на клініко-соноскопічних характеристиках і дослідженні експресії онкомаркерів, має високу чутливість (81,31-83,40%), специфічність (97,01-97,02%), значущість позитивного (88,40-90,16%) та негативного (97,06-98,62%) результату передбачуваного тесту.

3. Наростання проліферативних властивостей в оваріальних утвореннях супроводжується посиленням неоангіогенезу, про що свідчить частіше виявлення при допплерографії в стінці кістом яєчників і цистаденокарцином судинного кровоплину порівняно з кістами відповідно в 1,18 (p<0,001) і 1,21 рази (p<0,001). Судини в пухлинах часто відрізняються маловираженим або відсутнім гладком'язовим шаром, наявністю великої кількості шунтів, еластолізом, що призводить до втрати їх еластичності, зниження індексу пульсативности кровоплину в кістомах яєчників порівняно з кістами в 1,11 (p<0,0004) і в цистаденокарциномах – в 1,41 (p<0,001) рази, а індексу резистентності – відповідно в 1,03 (p>0,05) і 1,46 рази (p<0,001).

4. У пацієнток репродуктивного віку з наявністю в яєчниках доброякісних кістозних утворень фолікулярний апарат збережений при будь-яких розмірах утворень. Вираженість склерозу в яєчниках залежить від тривалості персистенції утворення (r=0,36, p<0,05) і не залежить від його розмірів. Доброякісні кістозні утворення розвиваються в яєчниках з гіперандрогенними пухлиноподібними процесами, такими як полікістоз, стромальний текоматоз і гіперплазія функціонально-активної текатканини. Порушені процеси овуляції при ДКУЯ супроводжуються зниженням чисельності пацієнток з наявністю білих тіл в яєчниках при кістах яєчників на 47,25% (p<0,001), а при кістомах – на 33,33% (p<0,004).

5. Кістоми яєчників на відміну від кіст характеризуються зниженням клітинної диференціації, змінами молекулярно-просторової структури глікокон’югатів поверхні плазмолеми епітеліальних клітин і зростанням рухливості мембранних рецепторів лектинів, що веде до відсутності контактного гальмування проліферації – кардинальної ознаки істинних пухлин. Гіперсіалізація клітинних поверхонь і зниження міцності поверхневих глікокон’югатів в кістомах сприяє запобіганню елімінації їх клітинами імунної системи. Підвищена проліферація спостерігається в епітелії та в цитогенній стромі 35,29% ендометріоїдних кіст, в тканинах 23,52% зрілих кістозних тератом, в епітелії 26,67% серозних і 27,78% муцинозних цистаденом, про що свідчить їх позитивна PCNA-реактивність.

6. ДКУЯ виникають і розвиваються на тлі ендокринного дисбалансу (диспропорції секреції гонадотропінів, гіперпродукції статевих гормонів, відносної гіперінсулінемії, зниження продукції тиреоїдних гормонів і стероїдзв’язуючого глобуліну); імунного дисбалансу (підвищення кількості еозинофілів, перерозподілу складу субпопуляції лімфоцитів із зниженням відносного вмісту CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD22+, підвищенням CD25+, дисімуноглобулінемії із зниженням рівня Ig G і підвищенням Ig А, Ig М і Ig E, зниження активності комплементу і макрофагально-моноцитарної системи з підвищенням рівня ЦІК, розвитку автоімунних процесів з підвищенням рівнів сумарних антитіл до мембранних фосфоліпідів, гіперсекреції цитокінів ІЛ-2, ІЛ-4, ІФН-г, ФНП-б); дисбалансу систем вільнорадикального окислення і антиоксидантного захисту (надмірного накопичення продуктів вільнорадикального окислення, зниження рівнів антиоксидантів) і розвитку ендогенного токсикозу. Порушення реактивності основних систем гомеостазу при ДКУЯ призводить до накопичення пухлинних і пухлиноподібних клітин і перешкоджає їх своєчасній елімінації.

7. Серед функціональних кіст яєчників існують гормончутливі (46,67%) та гормонрезистентні (53,33%). Застосування розробленого способу активного динамічного спостереження за функціональними кістами яєчників порівняно з традиційним підвищує кількість випадків їх регресії в 2,21 рази (p<0,0003). Функціональні кісти яєчників з персистенцією понад 2-х місяців не мають рецепторів до стероїдних гормонів і резистентні до гормонотерапії. Методом вибору їх лікування є трансвагінальне голкове аспіраційне дренування зі склеротерапією. Застосування в якості склерозанту спиртового розчину солковагіну порівняно з 96% етиловим спиртом призводить до зниження кількості рецидивів кіст на 26,67% (p<0,006) і збільшення випадків настання вагітності на 36,67% (p<0,005), зі спиртовим розчином протефлазиду – відповідно на 16,67% (p<0,05) та 26,67% (p<0,04).

8. Розроблені ендохірургічні способи лікування порівняно з традиційними забезпечують можливість проведення оперативного втручання при ДКУЯ лапароскопічним доступом при будь-яких розмірах утворень, збереження й найменшого пошкодження здорової оваріальної тканини та фолікулярного резерву, практичну відсутність інтраопераційної крововтрати, надійне захоплення утворення, абластичне його видалення повністю та водночас, збільшення кількості випадків органозберігальних втручань на яєчниках в 1,45 рази (p<0,001), скорочення тривалості операцій в 1,96 рази (p<0,001), підвищення частоти настання вагітності в 1,63 рази (р<0,001) і кількості пологів – в 1,99 рази (р<0,001).

 9. Застосування розробленого способу реабілітації порівняно з традиційним призводить до більшого зниження в сироватці периферичної крові вмісту тестостерону (р<0,008), інсуліну (р<0,009), співвідношення інсуліну та глюкози (р<0,002), підвищення рівня стероїдзв’язуючого глобуліну (р<0,0004); підвищення рівня Ig G (р<0,04) і зниження Ig А (р<0,04); зменшення рівня ЦІК (р<0,001) і збільшення активності комплементу (р<0,0005); зниження концентрації антифосфоліпідних антитіл (р<0,001) і рівнів ІЛ-2 (р<0,001), ІЛ-4 (р<0,001), ФНП-б (р<0,001); зменшення накопичення в плазмі периферичної крові ДК ненасичених жирних кислот (p<0,001) і в еритроцитах крові МДА (p<0,001), збільшення рівня СОД (p<0,03) і ЗАОА плазми (p<0,001), підвищення у сироватці крові концентрації ретинолу (p<0,008), токоферолу-б (p<0,003), а також більшого зниження вмісту МСМ 238 (p<0,001), МСМ 254 (p<0,001), МСМ 260 (p<0,001), МСМ 280 нм (p<0,001). В результаті істотного поліпшення реактивності основних систем гомеостазу та зниження рівня ендогенної інтоксикації при розробленому способі післяопераційної реабілітації підвищується частота настання вагітності в 1,20 (р<0,04), а кількість пологів – в 1,28 рази (р<0,02).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

 

1. При лікуванні ДКУЯ у пацієнток репродуктивного віку необхідно проводити диференціювання їх передбачуваної гістоструктури з метою виключення злоякісних процесів, вибору способу лікування – консервативного або оперативного, визначення оперативного доступу і можливості проведення органозберігального об'єму операції. З цією метою доцільне використання в широкій клінічній практиці автоматизованої системи апріорної діагностики гістоструктурних форм ДКУЯ.

2. Повна комплексна система апріорної діагностики гістоструктурних форм ДКУЯ включає визначення клінічних проявів, даних соноскопії, кольорової і спектральної допплерографії, експресії онкомаркерів, лапароскопії. Завершальний діагноз виставляється тільки після гістологічного дослідження операційних матеріалів. Хворі з кістозними утвореннями яєчників з наявністю тканинного компоненту та рівнями онкомаркерів більшими за нормативні повинні проходити обстеження та лікування тільки в центральних клінічних установах або в онкодиспансерах.

3. Апріорна постановка діагнозу функціональної кісти яєчника повинна підтверджуватися даними обстеження на онкомаркери. Відсутність підвищення сироваткових концентрацій онкомаркеров за нормативні, надає право лікареві проводити активне динамічне спостереження хворої впродовж двох місяців з призначенням 10 ін'єкцій циклоферону по 1 млн. ОД внутрішньом'язово через день, 10 ін'єкцій 30% розчину тіосульфату натрію по 10 мл внутрішньовенно через день, з призначенням впродовж двох місяців курсів гормональної терапії та комплексу антигомотоксичних препаратів, який включає галіумхель, псорінохель, лімфоміозот, траумель С по 10 крапель кожний 6 разів на добу. При регресії ретенційного утворення рекомендується продовження гормональної та антигомотоксичної терапії протягом 4-х місяців, а при персистенції ретенційного утворення – трансвагінальне голкове аспіраційне дренування із застосуванням склерозантів з подальшим призначенням впродовж трьох місяців антигонадотропінів або агоністів ГТ-РГ, лаферону ліофілізованого для ін'єкцій по 1 млн. МО внутрішньом'язово двічі на добу впродовж 10 днів, з продовженням прийому комплексу антигомотоксичних препаратів на протязі 8 тижнів по 10 крапель 4 рази на добу, 4 тижнів – по 10 крапель 3 рази на добу.

4. Трансвагінальне голкове аспіраційне дренування проводиться під постійним соноскопічним контролем за допомогою одноразових пункційних голок G 18 ехотипу з мандренами довжиною 30-35 см. Після витягування мандрена вміст кісти аспірується, збирається в ємності, піддається цитологічному та імунологічному дослідженню. Порожнина кісти промивається фізіологічним розчином, рівним за об'ємом кількості аспірату. Після видалення фізіологічного розчину, не виводячи голки з кісти, виконується склерозування капсули кісти яєчника, яка спалася, введенням в порожнину склерозанту (розчин препарату „Солковагін", розведений 96% етанолом в пропорції 1:20) в об'ємі 50% від об'єму аспірату з експозицією 10 хвил. Після аспірації розчину склерозанту в капсулу кісти вводиться спиртовий екстракт препарату „Протефлазид" (1,5 мл екстракту на 20 мл 96% етанолу) у об'ємі 15-20% від об'єму аспірату та залишається в порожнині капсули. Після виконання маніпуляції проводиться спостереження за хворою впродовж 2-3 годин з проведенням контрольної соноскопії для виключення гематоми або внутрішньочеревної кровотечі. Призначається курс профілактичної антибіотикотерапії і статевий спокій впродовж тижня, гормональні препарати з антиандрогенною та з антипроліферативною дією впродовж 3-х міс, імуномодулятори та комплекс антигомотоксичних препаратів. Через 1 і 12 міс проводиться контрольна соноскопія.

5. При органозберігальному ендохірургічному лікуванні ДКУЯ здійснюється лапароскопічний доступ; захоплюється яєчник з утворенням; проводиться попередня коагуляція тканини яєчника в передбачуваному місці розтину над утворенням, тканина яєчника над утворенням розтинається, утворення виділяється і видаляється з яєчника, проводиться гемостаз ранової поверхні, при цьому попередня коагуляція, розтин тканини яєчника над утворенням, виділення утворення з яєчника, проведення гемостазу ранової поверхні яєчника здійснюється однією і тією ж біполярною коагуляцією типу "подвійні лапки" у відповідному режимі застосування біполярного струму – розрізування або коагуляції; з черевної порожнини утворення видаляється пристроєм для захоплення та видалення тканин або пристроєм для ендоскопічної аспірації; проводиться туалет черевної порожнини; накладається гідроперитонеум; дренується черевна порожнина; зашиваються троакарні рани.

6. При проведенні ендохірургічного лікування ДКУЯ великих та гігантських розмірів проводиться попередня часткова трансабдомінальна голкова аспірація вмісту утворення під контролем соноскопії через катетер, проведений в порожнину кісти через пункційну голку. Після створення умов для лапароскопічного доступу накладається пневмоперитонеум; вводяться троакарні порти; захоплюється капсула кістозного утворення двома затискачами, надрізується, в надріз вводиться аспіратор і проводиться остаточна аспірація вмісту утворення, здійснюється цистоскопія і виконується необхідний оперативний об'єм.

7. Комплексна схема реабілітації після ендохірургічного лікування ДКУЯ у жінок репродуктивного віку включає застосування гормональних препаратів з наявністю антиандрогенної дії (діане-35, регулон або жанін відповідно інструкціям фірм), антигонадотропінів (данол по 200 мг тричі на день) або агоністів ГТ-РГ (золадекс по 3,6 мг підшкірно один раз в 28 днів, диферелин по 3,75 мг підшкірно один раз в 28 днів, бусерин ендоназально 0,2% розчин по 0,9-1,2 мг в день протягом 3 міс) в комплексі з гепатопротекторами (ессенціале форте Н по 2 капс. 3 рази на день під час їжі з невеликою кількістю води протягом 3 міс або хофітол по 2 таб. 3 рази на день перед їжею курсами по 10-20 днів протягом 3 міс); проведення безпосередньо після операції 3-х сеансів безперервного фільтраційного плазмаферезу з перервами між сеансами в 2 дні й введення препарату “Імуноглобулін людини нормальний” один раз в 3 дні на курс – 3 внутрішньом’язові ін’єкції; призначення „Мікрогідрину плюс” по 2 капс 2 рази на день та амарантової олії по одній чайній ложці за 30 хвил до їжі тричі на день протягом 6 міс; комплексу антигомотоксичних препаратів (галіумхель, псорінохель, лімфоміозот, траумель С) 8 тижнів по 10 крапель 4 рази на добу, 4 тижні – по 10 крапель 3 рази на добу.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

 

1.         Органосохраняющие операции при кистозных доброкачественных опухолях и опухолеподобных образованиях яичников // Основы репродуктивной медицины: Практическое руководство / Под ред. проф. В.К. Чайки. – Донецк: ООО “Альматео”, 2001. – С. 388-394.

2.         Генитальный эндометриоз и репродуктивное здоровье // Основы репродуктивной медицины: Практическое руководство / Под ред. проф. В.К. Чайки. – Донецк: ООО “Альматео”, 2001. – С. 297-307.

3.         Клинико-морфологические параллели между эндометриоидными и “шоколадными” кистами яичников // Медико-социальные проблемы семьи. – 1998. – Т. 3, № 1. – С. 19-21. (Соавт.: Голубятников И.В., Василенко И.В.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії та обґрунтування висновків).

4.         Синдром преждевременного угасания функции яичников после эндохирургических операций на яичниках // Медико-социальные проблемы семьи. – 2000. – Т. 5, №1. – С. 14-17. (Соавт.: Чайка А.В., Корниенко С.М., Сусликова Л.В., Чайка К.В.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії та обґрунтування висновків).

5.         Сучасна діагностика та лікування доброякісних пухлин та кістозних пухлиноподібних утворень яєчників у дівчинок та дівчинок-підлітків // Медико-социальные проблемы семьи. – 2000. – Т. 5, № 2-3. – С. 39-45. (Співавт.: Чайка А.В., Матицина Л.О., Яценко В.Ю.) (Аналіз та статистична обробка матеріалу, проведення дискусії, обґрунтування висновків, підготовка до друку).

6.         Спосіб органозберігаючого лапароскопічного електрохірургічного лікування кістозних доброякісних пухлин і пухлиноподібних утворень яєчників // Одеський медичний журнал. – 2001. – № 2 (64). – С. 46-47. (Співавт.: Чайка К.В.). (Оперативне лікування хворих, статистична обробка матеріалу, обґрунтування висновків).

7.         Інформативність ендоскопічної діагностики кістозних доброякісних пухлин та пухлиноподібних утворень яєчників // Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2001. – Т.2, № 2-3. – С. 153-156. (Співавт.: Чайка А.В.). (Збір та аналіз матеріалу, участь у дискусії, формулювання висновків, підготовка до друку).

8.         “Золадекс” у лікуванні неплідності у хворих на ендометріоз яєчників на сучасному етапі // Здоровье женщины. – 2001. – № 3 (7). – С. 45-47. (Співавт.: Чайка В.К.). (Обстеження хворих, аналіз та статистична обробка матеріалу, обґрунтування висновків).

9.         Опыт органосохраняющего эндохирургического лечения тугого многократного перекрута интактных яичников и яичниковых образований у девочек // Вісник проблем біології та медицини. – 2001. – № 3. – С. 88-93. (Соавт.: Чайка А.В., Матыцина Л.А., Яценко В.Ю.). (Оперативне лікування хворих, аналіз та статистична обробка матеріалу, обґрунтування висновків).

10.      Наш досвід ведення кістозних пухлиноподібних утворень яєчників у жінок репродуктивного віку // Вісник наукових досліджень. – 2002. – № 2(26) додаток. – С.223-225. (Співавт.: Чайка В.К.). (Обстеження та оперативне лікування хворих, аналіз та статистична обробка матеріалу, обґрунтування висновків).

11.      Сучасні методи діагностики та лікування функціональних ретенційних кістозних пухлиноподібних утворень яєчників у жінок репродуктивного віку // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2002. – Т.7, № 2. – С.15-21.

12.      Возможности эндохирургического лечения перекрута яичниковых образований у девочек и девочек-подростков // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2003. – Т. 8, № 2. – С.27-33.

13.      Ендохірургічне лікування кістозних доброякісних пухлин та пухлиноподібних утворень яєчників великих та гігантських розмірів // Одеський медичний журнал. – 2003. – № 4 (78). – С.56-58.

14.      Кістозні пухлиноподібні утворення та доброякісні пухлини яєчників у дівчаток і дівчаток-підлітків Донецького регіону: нозологічний, віковий і територіальний розподіл, результати лікування // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2003. – Т. 8, № 1. – С.22-27. (Співавт.: Матиціна Л.О., Чайка А.В., Яценко В.Ю.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії та обґрунтування висновків).

15.      Эпидемиология и состояние оказания медицинской помощи пациенткам детского, подросткового и репродуктивного возраста с кистозными доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2003. – Т. 8, № 4. – С.5-8. (Соавт.: Чайка В.К., Шпатусько Н.И.). (Проведення епідеміологічного дослідження, аналіз матеріалу, статистична обробка, обґрунтування висновків).

16.      Плазмаферез у післяопераційній реабілітації хворих на кістозні доброякісні пухлини яєчників // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2004. – Т. 9, № 1. – С.98-105.

17.      Імунний статус при кістозних доброякісних пухлинах яєчників // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2004. – Т. 9, № 2. – С.128-133.

18.      Онкомаркери в діагностиці кістозних доброякісних утворень яєчників у жінок підліткового та репродуктивного віку // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2004. – Т. 9, № 3. – С.74-79.

19.      Особливості імунного статусу пацієнток з кістозними пухлиноподібними утвореннями яєчників // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2004. – Т. 9, № 4. – С.27-33.

20.      Гормональний гомеостаз при кістозних доброякісних пухлинах та пухлиноподібних утвореннях яєчників // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2005. – Т. 10, № 1. – С.82-86.

21.      Стан систем вільнорадикального та антиоксидантного захисту і вираженість ендогенної інтоксикації у пацієнток з кістозними доброякісними пухлинами і пухлиноподібними утвореннями яєчників // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2005. – Т. 10, № 2. – С.52-64.

22.      Концентрація онкомаркерів у вмісті кістозних утворень яєчників різної гістоструктури // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – № 2. – С. 98-102.

23.      Сонографічна оцінка локалізації та розмірів кістозних доброякісних пухлин та пухлиноподібних утворень яєчників, котрі найчастіше зустрічаються в гінекологічній практиці // Вестник неотложной и восстановительной медицины. – 2005. –Т. 6, № 4. – С. 612-618.      

24.      Сонографічна діагностика кістозних пухлиноподібних утворень яєчників // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2005. – Т. 10, № 3-4. – С.84-92. ( Співавт.: Соловйов О.І., Чайка А.В.). (Збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії та обґрунтування висновків).

25.      Сонографія в діагностиці кістозних доброякісних пухлин яєчників, які найчастіше зустрічаються в гінекологічній практиці // Медико-соціальні проблеми сім'ї. – 2006. –Т. 11, № 1. – С. 44-49. (Співавт.: Соловйов О.І., Чайка А.В.). (Збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії та обґрунтування висновків).

26.      Ультрасонодопплерографія в діагностиці доброякісних кістозних утворень яєчників // Здоровье женщины. – 2006. – № 1 (25). – С.230-236. (Співавт.: Соловйов О.І., Місуна Г.Д.). (Збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії, висновки).

27.      Експресія рецепторів статевих гормонів в доброякісних кістозних утвореннях яєчників у жінок репродуктивного віку // Медико-соціальні проблеми сім'ї. – 2006. –Т. 11, № 2. – С. 148-150.

28.      Морфофункціональні особливості яєчників з наявністю доброякісних кістозних утворень у жінок репродуктивного віку // Здоровье женщины. – 2006. – № 2 (26). – С. 118-126.

29.      Особливості клінічної картини при різних гістоструктурних формах доброякісних утворень яєчників у жінок підліткового і репродуктивного віку // Здоровье женшины. – 2006. – Т.3. – С.210-212.

30.      Автоматизированная система априорной диагностики гистоструктуры доброкачественных кистозных образований яичников у женщин юного и активного репродуктивного возраста // Медико-соціальні проблеми сім'ї. – 2007. –Т. 12, № 1-2. – С. 35-42. (Співавт.: Мисуна Г.Д.). (Збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії та обґрунтування висновків).

31.      Лікування безплідності у пацієнток з оваріальними ендометріомами в програмі екстракорпорального запліднення // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крымского гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. – Симферополь, 2006. – Т. 142, часть II. – С.145-149. (Співавт.: Гюльмамедова І.Д.). (Збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії, висновки).

32.      Специфічні зміни клітинних мембран і структури секреторних глікон’югатів у найпоширеніших у гінекологічній практиці доброякісних кістозних утвореннях яєчників у жінок репродуктивного віку: Зб. наук. праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика. – Київ, 2006. – Вип. 14. – С. 123-128. (Співавт.: Василенко І.В.). (Збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії, висновки).

33.      Органосохраняющие эндохирургические способы лечения кистозных доброкачественных опухолей и опухолеподобных образований яичников в восстановлении и сохранении репродуктивного здоровья женщин // Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: “Фенікс”, 2001. – С. 655-657. (Соавт.: Чайка А.В.). (Збір, аналіз матеріалу, участь у дискусії, формулювання висновків).

34.      Особливості імунного статусу хворих на кістозні доброякісні пухлини яєчників різних розмірів // Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекології України. – К.: Інтермед, 2004. – С.277-280.

35.      Особливості гормонального профілю жінок з кістозними доброякісними утвореннями яєчників різної гістоструктури: Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2005. – С.589-601.

36.      Вміст деяких цитокінів у сироватці периферичної крові жінок із доброякісними кістозними утвореннями яєчників: Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекології України. – К.: Інтермед, 2006. – С. 490-493.

37.      Лапароскопия при эндометриозе яичников // Сб. науч. тр. симпозиума с международным участием “Бесплодие. Вспомогательные репродуктивне патологи” 15-16 мая 1997. – Инс-т репродуктивной медицины, К., 1997. – С.48-50. (Соавт.: Чайка А.В., Голубятников И.В., Туреев А.Н.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії, висновки).

38.       Premature fading of ovarian function syndrome after laparoscopic ovary resection and cyst enucleation with monopolar electrocoagulation // European journal of Obstetrics & Gynecology and reproductive biology. – 2000, July. – Vol. 91, suppl.1. – S9. (Співавт.: Chaika A., Kornienko S., Checa N.) (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії, висновки).

39.      Operative laparoscopy in treatment of ovarian teratomas // XVI FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics: Book of Abstracts. – Washington, 2000. – V2.02.05. (Співавт.: Chaika A.V.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії, висновки).

40.      Лапароскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний у девочек и девочек-подростков // Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения заболеваний репродуктивной системы у детей и подростков: Тезисы докладов I-го международного регионального научно-практического семинара. – Славяногорск–Донецк, 2000. – С. 35-37. (Соавт.: Чайка А.В.) (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії, висновки).

41.      Оперативная лапароскопия в диагностике и лечении доброкачественных опухолей и опухолевидных образований у девочек и девочек-подростков // Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней / Под ред. акад. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. – Москва: Пантори, 2000. – С.139-141. (Соавт.: Чайка А.В., Сусликова Л.В.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії, висновки).

42.      Опыт органосохраняющего эндохирургического лечения тугого многократного перекрута интактных яичников и яичниковых образований у девочек // Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении женских болезней (гинекология, акушерство, урогинекология, онкогинекология) / Под ред. акад. В.И. Кулакова, чл.-корр. РАМН Л.В. Адамян. – М.: ПАНТОРИ, 2001. – С. 160-162. (Соавт.: Чайка А.В., Матыцина Л.А., Яценко В.Ю.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії).

43.      Відновлення репродуктивного здоров’я дівчинок з доброякісними пухлинами та пухлиноподібними утвореннями яєчників шляхом розробки та впровадження сучасних діагностичних, лікувальних та профілактичних технологій // Медико-социальные проблемы семьи. – 2001. – Т. 6, № 2. – С. 120. (Співавт.: Чайка В.К., Чайка А.В., Матицина Л.О., Яценко В.Ю.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії).

44.      Эндохирургия зрелых кистозных тератом // Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве. – М.: ПАНТОРИ, 2002. – С. 152-154. (Соавт.: Чайка В.К., Чайка А.В.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії).

45.      Восстановление репродуктивного здоровья у женщин с кистозными доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников // Материалы I Евро-Азиатского конгресса “События года в гинекологии и акушерстве”. – 2004. – Т.2. – С. 61.

46.      Дифференцированный подход к лечению кистозных опухолевидных образований яичников (КООЯ) // Новые технологии в гинекологии / Под ред. акад. В.И. Кулакова, Л.В.Адамян. – Москва: ПАНТОРИ, 2003. – С.86-88.

47.      Эндохирургическое лечение перекрута объемных образований яичников у девочек // Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения заболеваний репродуктивной системы у детей и подростков. – Славяногорск – Донецк, 2003. – С.45-46. (Соавт.: Корниенко С.М.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії).

48.      Проблемные вопросы оказания медицинской помощи пациенткам подросткового и репродуктивного возраста с кистозными доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников // Тез-сы докладов и мат-лы ІІІ-й международной региональной научно-практической школы-семинара. – Святогорск-Донецк, 2004. – С.92-94. (Соавт.: Чайка В.К.). (Епідеміологічне дослідження, аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії, обґрунтування висновків).

49.      Лапароскопия в лечении перекрутов овариальных образований и интактных яичников у девочек // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний / Под. ред В.И.Кулакова, Л.В.Адамян. – М.: Пантори, 2005. – С.197-198. (Соавт.: Чайка А.В.). (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії).

50.      Лечение бесплодия у пациенток с эндометриомами в программе ЭКО // Проблемы репродукции. – 2006. – Специальный выпуск: Мат-лы первого международного конгресса по репродуктивной медицине. – Москва: Медиасфера, 2006. – С. 154-155. (Соавт.: Гюльмамедова И.В.) (Аналіз матеріалу, статистична обробка, проведення дискусії).

51.      Патент на корисну модель № 775 України, МПК⁷: А61В17/00. Пристрій для ендоскопічної іригації та аспірації / Співавт.: Чайка А.В. (UA). Заявка № 2000053098 від 30.05.2000. Опубл. 15.03.2001. – Бюл. № 2. (Патентний пошук, участь у розробці).

52.      Деклараційний патент на винахід № 37118А України, МПК⁷: А61В17/00. Спосіб оперативного лікування утворень яєчників / Співавт.: Чайка А.В. (UA). Заявка № 2000031635 від 22.03.2000. Опубл.16.04.2001. – Бюл. № 3. (Патентний пошук, участь у розробці).

53.      Деклараційний патент на винахід № 28819А України, МПК⁶: А61К35/54, N7/00. Спосіб видалення кіст яєчників великих розмірів / Співавт.: Чайка А.В., Соловйов О.І., Голуб’ятників І.В. Заявка № 97094832 від 23.02.1998. Опубл. 16.10.2000. – Бюл. № 5-II. (Патентний пошук, участь у розробці).

54.      Патент на корисну модель № 780 України, МПК⁷: А61В17/60. Пристрій для захоплення та вилучення тканин / Співавт.: Чайка А.В. Заявка № 2000053105 від 30.05.2000. Опубл. 15.03.2001. – Бюл. № 2. (Патентний пошук, участь у розробці).

55.      Деклараційний патент на винахід, Україна, 45887 А, А 61В17 /00. Пристрій для ендоскопічної аспірації / Співавт.: Чайка А.В., Суслікова Л.В. (UA). Заявка № 2001096215 від 10.09.2001. Дата прийняття рішення: 15.04.2002. Опубл. 15.04.2002. Бюл. № 4. (Патентний пошук, участь у розробці).

56.      Деклараційний патент на винахід № 8950 А Україна, МПК⁷: А61В17/00. Спосіб лікування ретенційних кістозних пухлиноподібних утворень яєчників / Співавт.: Гюльмамедова І.Д., Гюльмамедов В.А. Заявка № u 2005 0462 від 17.05.2005. Опубл. 15.08.2005. – Бюл. № 8. (Патентний пошук, участь у розробці).

57.      Деклараційний патент на винахід № 68091 А Україна, МПК⁷: А61В17/42. Спосіб лікування безпліддя при пухлиноподібних захворюваннях яєчників / Співавт.: Чайка В.К., Чека Н.Е., Чайка А.В., Місуна Г.Д. (UA). Заявка № 2003098837 від 29.09.03. Опубл. 15.07.04. – Бюл. № 7. (Патентний пошук, участь у розробці).

58.      Патент на корисну модель № 18023 Україна, МПК (2006): А61В17/42. Спосіб склеротерапії кіст яєчників (UA). Заявка № 2001 u 2006 05082 від 10.05.2006. Опубл. 16.19.2006. – Бюл. № 10.

АНОТАЦІЯ

 

Носенко О.М. Доброякісні кістозні утворення яєчників: епідеміологія, патогенез, діагностика та відновлення репродуктивного здоров’я. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Національна медична академія післядипломної роботи ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2008.

Дисертацію присвячено питанням епідеміології, патогенезу, апріорної діагностики гістоструктурних форм та відновленню репродуктивного здоров’я при доброякісних кістозних утвореннях яєчників (ДКУЯ). На підставі теоретичного узагальнення даних епідеміологічних досліджень, особливостей клінічних проявів, соно-, допплеро-, відео- і гістоструктури яєчників, стану основних систем гомеостазу й вираженості ендогенної інтоксикації при ДКУЯ патогенетично обґрунтовані і розроблені: система апріорної діагностики гістоструктурних форм ДКУЯ, диференційовані залежно від гістоструктури утворень способи органозберігального лікування, а також система комплексної реабілітації, що в сукупності привело до збільшення випадків органозберігального лікування та відновлення репродуктивної функції при цій патології.

Ключові слова: доброякісні кістозні утворення яєчників, епідеміологія, патогенез, діагностика, органозберігальне лікування, реабілітація, репродуктивне здоров’я.

АННОТАЦИЯ

 

Носенко Е.Н. Доброкачественные кистозные образования яичников: эпидемиология, патогенез, диагностика и восстановление репродуктивного здоровья. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Национальная медицинская академия последипломного образования МЗ Украины им. П.Л. Шупика, Киев, 2008.

Диссертация посвящена вопросам эпидемиологии, патогенеза, априорной диагностики гистоструктурных форм и восстановления репродуктивного здоровья при доброкачественных кистозных образованиях яичников (ДКОЯ).

При проведении эпидемиологических исследования выявлено, что ежегодная частота выполнения оперативных вмешательств по поводу ДКОЯ у пациенток репродуктивного возраста составляет 14,2±6,6 случаев на 10 000 женщин соответствующего возраста, кистом яичников – 3,6±2,2, кист – 10,5±5,7. Среди прооперированных ДКОЯ в 44,1% случаев встречаются серозные цистаденомы, в 35,5% – зрелые кистозные тератомы, в 12,9% – муцинозные цистаденомы, в 7,5% – ДКОЯ другой гистоструктуры, а среди кист в 41,3% – фолликулярные, в 25,4% – желтого тела, в 14,9% – без эпителиальной выстилки, в 11,8% – эндометриоидные, в 6,6% – параовариальные. Лишь у 31,6% пациенток репродуктивного возраста с ДКОЯ выполняются органосохраняющие операции и только у 16,8% женщин – с использованием лапароскопического доступа.

Автором разработана модель автоматизированной системы априорной диагностики гистоструктурных форм ДКОЯ, основанная на клинико-соноскопических характеристиках и исследовании экспрессии онкомаркеров.

Показано, что нарастание пролиферативных свойств в овариальных образованиях сопровождается усилением ангиогенеза, о чем свидетельствует более частое выявление сосудистого кровотока при допплерографии в стенке кистом и цистаденокарцином по сравнению с кистами яичников, а также наличие зон кровотока в перегородках и пристеночных разрастаниях у 31,40% пациенток с кистомами и у 63,33% с цистаденокарциномами яичников.

Доказано, что у пациенток с наличием в яичниках доброкачественных кистозных образований любых размеров сохранен фолликулярный аппарат. Выраженность склероза в яичниках зависит от длительности персистенции образования и не зависит от его размеров. ДКОЯ развиваются в яичниках с гиперандрогенными опухолевидными процессами, такими как поликистоз, стромальный текоматоз и гиперплазия функционально активной текаткани. Кистомы яичников в отличие от кист характеризуются снижением клеточной дифференциации, изменениями молекулярно-пространственной структуры гликоконъюгатов поверхности плазмолеммы эпителиальных клеток и ростом подвижности мембранных рецепторов лектинов, что ведет к отсутствию контактного торможения пролиферации – кардинального признака истинных опухолей.

Продемонстрировано, что ДКОЯ возникают и развиваются на фоне дисбаланса эндокринной, иммунной системы, систем свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты и развития эндогенного токсикоза. Нарушение реактивности основных систем гомеостаза при ДКОЯ приводит к накоплению опухолевых и опухолевидных клеток и препятствует их своевременной элиминации.

Разработан способ активного динамического наблюдения за функциональными кистами яичников, что повысило количество случаев регрессии образований в 2,21 раза. Для персистирующих функциональных кист яичников экспериментально обоснован и разработан метод трансвагинального иглового аспирационного дренирования с применением в качестве склерозанта спиртового раствора солковагина, что привело к снижению количества рецидивов образований на 26,67% и увеличению случаев наступления беременности на 36,67%.

Разработаны органосохраняющие эндохирургические способы лечения ДКОЯ любых размеров и необходимые инструменты для их выполнения, что привело к увеличению количества случаев органосохраняющих вмешательств на яичниках в 1,45 раза, сокращение длительности операций в 1,96 раза, повышение частоты наступления беременности в 1,63 раза и количества родов в 1,99.

Разработан способ реабилитации после органосохраняющего эндохирургического лечения ДКОЯ. Применение его улучшает реактивность основных систем гомеостаза и снижает выраженность эндогенной интоксикации, что приводит к повышению частоты наступления беременности в 1,20, а количества родов – в 1,28 раза.

Ключевые слова: доброкачественные кистозные образования яичников, эпидемиология, патогенез, диагностика, органосохраняющее лечение, реабилитация, репродуктивное здоровье.

SUMMARY

 

Nosenko O.M. Benign cystic ovarian lesions: epidemiology, pathogenesis, diagnostics and renewal of reproductive health. – Manuscript.

Thesis for scientific degree of doctor of medical sciences for speciality 14.01.01 – obstetrics and gynaecology. – National Medical Academy of Post-Graduate Education of Health of Ukraine named after P.L. Shupik, Kyiv, 2008.

Dissertation is devoted to the questions of epidemiology, pathogenesis, a priori diagnostics of hystostructural forms and renewal of reproductive health at benign cystic ovarian lesions (BCOL). On the basis of theoretical generalization of researches of epidemiology, features of clinical displays, sonoscopic, dopplerographic, laparoscopic and hystostructural pecularities of ovaries, state of the basic systems of homeostasis and expression of endogenous intoxication at BCOL are developed: complex system of a priori diagnostics of the hystostructural forms BCOL, differentiated depending on hystostructure methods of organpreserved treatment, and also system of complex rehabilitation, that in an aggregate resulted in the increase of number of cases of organpreserved treatment and renewal of reproductive function at this pathology.

Key words: benign cystic ovarian lesions, epidemiology, pathogenesis, diagnostics, organpreserved treatment, rehabilitation, reproductive health.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ позначень, символів, одиниць, скорочень і термінів

АОЗ	–	антиоксидантний захист	Т3	–	трийодтиронін
АС	–	андростендіон	Т4	–	тироксин
аФЛ АТ	–	антифосфоліпідні антитіла	ТАmax	–	середня максимальна швидкість кровоплину
ВРО	–	вільнорадикальне окислення	ТГАД	–	трансвагінальне голкове аспіраційне дренування
ГТ-РГ	–	гонадотропін-релізінг-гормон	ТТГ	–	тіреотропний гормон
ДГЕАС	–	дегідроепіандростерона сульфат	ФК	–	фолікулярна кіста
ДК	–	дієнові кон’югати	ФНП	–	фактор некрозу пухлин
ДКУЯ	–	доброякісні кістозні утворення яєчників	ФСГ	–	фолікулостимулюючий гормон
Е2	–	естрадіол	ЦІК	–	циркулюючі імунні комплекси
ЕК	–	ендометріоїдна кіста	Цп	–	церулоплазмін
ЗАОА	–	загальна антиокислювальна активність	HPA	–	лектин виноградного слимака
ЗКТ	–	зріла кістозна тератома	LAL	–	лектин кори золотого дощу
ІЛ	–	інтерлейкін	LCA	–	лектин із насіння сочевиці
ІНФ	–	інтерферон	VAL	–	лектин омели
ІП	–	індекс пульсативності	PCNA	–	ядерний фактор проліферації
ІР	–	індекс резистентності	PNA	–	лектин із насіння арахісу
К	–	кортизол	SBA	–	лектин із насіння сої
Ка	–	каталаза	SNA	–	лектин кори бузини чорної
КБВ	–	кіста без епітеліального вистелення	Vd	–	середня діастолічна швидкість кровоплину
КЖТ	–	кіста жовтого тіла	Vmax	–	максимальна швидкість кровоплину
ЛГ	–	лютеїнізуючий гормон	Vmin	–	мінімальна швидкість кровоплину
МДА	–	малоновий діальдегід	WGA	–	лектин зав’язків пшениці
МСМ	–	молекули середньої маси
МЦА	–	муцинозна цистаденома
П	–	прогестерон
ПГЕ	–	перекісний гемоліз еритроцитів
ПК	–	параоваріальна кіста
ПОЛ	–	перекисне окислення ліпідів
ПРЛ	–	пролактин
СЗГ	–	стероїдзв’язуючий глобулін
СОД	–	супероксиддисмутаза
СЦА	–	серозна цистаденома
Т	–	тестостерон

Підписано до друку 20.12.07. Тираж 100 екз. Ум. авт. арк. 1,9. Тираж 100 екз.

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКАНОСЕНКО ОЛЕНА МИКОЛАЇВНА УДК 618-07-08-089:616.43 доброякіснІ кістознІ утворення яєчників: ЕПІДЕМІОЛОГІЯ, ПАТОГЕНЕЗ, Д

 

• 14:21 05 Июля 2016
  Российско-китайский медуниверситет откроет магистерскую программу по TCM
• 01:21 05 Июля 2016
  На форуме МГУ Россия и Китай обсудят научно-образовательное сотрудничество
• 11:00 04 Июля 2016
  Реморенко: "ЕГЭ-туризм" в России сходит на нет
• 10:52 04 Июля 2016
  Летняя российско-австрийская школа откроется в Москве
• 15:31 01 Июля 2016
  В СПбГУ могут воссоздать географический факультет

Заказать уникальную работу