УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аминев А.М. Руководство по проктологии. Т. 1. - Куйбышев, 1965, с.518.

2. Ардатская М.Д. Исследование содержания и профиля низкомолекулярных метаболитов сахаролитической толстокишечной микрофлоры в норме и патологии. Дисс…к.м.н., М., 1995, с.134.

3. Ардатская М.Д., Дубинин А.В., Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения. Тер.архив, 2001, №2, с.67-72.

4. Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин А.В., Кондракова О.А.// Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры. – Росс. хим. журн. (ЖРХО им. Д.И.Менделеева). - 1994. - Т.38(6). - С. 66—78.

5. Бабин В. Н., Домарадский И. В., Дубинин А. В., Кондракова О. А. Новые подходы к разработке лекарственных средств, Российский химический журнал, 1996, №2, с. 125-130.

6. Бабин В. Н., Минушкин О.Н., Дубинин А. В., Домарадский И. В., Кондракова О. А., Ардатская М.Д. Молекулярные аспекты симбиоза в системе Хозяин-Микрофлора. Росc. Жур. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, №6, 1998, 76-82.

7. Белоусова Е.А., Румянцев В.Г., Мишуровская Т.С., Тишкина Н.Н., Туровский Б.М. Новые возможности применения октреотида (сандостатина) в гастроэнтерологии. Клинич. фармакология и терапия, 2000, 9, №1, с.36-39.

8. Вавилова Т.И., Воробьёв Г.И. Морфологические изменения при хронических запорах у взрослых// Материалы научно-практической конференции проктологов, Тула, 1986, с.64-66.

9. Виноградов А.В. Запор.// Дифференциальный диагноз внутренних болезней. - М., Медицина, 1987, с.240-252.

10. Воробьёв Г.И., Жученко А.П., Насырина Т.А. Хирургические аспекты хронических запоров у взрослых// Материалы научно-практической конференции проктологов, Тула, 1986, с.8-10.

11. Воробьёв Г.И., Вавилова Т.И., Мушникова В.Н., Тупикова А.П., Насырина Т.А. Диагностика и лечение толстокишечных стазов у взрослых.// Мат. пленума Правл. ВНОГ. – Рига, 1986, с.360-361.

12. Воробьёв Г.И., Вавилова Т.И., Мушникова В.Н. О причинах хронических запоров у взрослых. Клин.медицина, 1986, Т.64, №10, с.131-141.

13. Гальперин Ю.М., Рогацкий Г.Г. Взаимоотношения моторной и эвакуаторной функции кишечника. - М.: Наука, 1971., с.128.

14. Генри М.М., Свош М. ред. Колопроктология и тазовое дно. Патофизиология и лечение; пер. с англ. – М.: Медицина, 1988, 460с.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер.с англ. – М., Практика, 1998. – 459 с.

16. Головачёв В.Л. Толстокишечные стазы. – Алма-Ата, 1985, с.139.

17. Григорьев П.Г., Яковенко Э.П. Запор: от симптома к диагнозу и адекватному лечению. Тер.архив,1996, №2, с.27-30.

18. Григорьева Г.А. Запор и современные слабительные средства. Клин.медицина,1997, №1, 52-6.

19. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М.,1978, с.296.

20. Гукасян А.Г. Запоры и их лечение. - М., Медгиз, 1959, 174с.

21. Гукасян А.Г. Болезни кишечника. М., «Медицина», 1964, 475с.

22. Дубинин А.В., Киркин Б.В. Современные принципы диагностики и консервативного лечения хронических запоров// Материалы научно-практической конференции проктологов, Тула, 1986,с.5-8.

23. Елисеева М.В. Функциональное состояние дистальных отделов толстой кишки после различных ее резекций по поводу рака: Дисс. к. м. н., - М. – 1992.

24. Ерюшова Т.Ю. Дифференцированный подход к терапии хронических функциональных запоров у детей. Автореферат дисс…к.м.н., М., 1997, с.22.

25. Залевский В.И., Петий С.И., Василевская И.В. Влияние волокон пищи на двигательную функцию кишечника при различных заболеваниях.// Мат. пленума Правл. ВНОГ. – Рига, 1986, с.211-212

26. Зароднюк И.В., Тихонов А.А., Синяева Л.М. Новая методика рентгенологического исследования прямой и ободочной кишки. // Вестн. рентгенологии и радиологии. – 1998, №3, с.41-45.

27. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки. Практическое руководство для врачей. М., РГА, 1999; с.28.

28. Иконников Н.С., Ардатская М.Д., Дубинин А.В. и др. Способ разделения смеси жирных кислот, фракций С₂–С₇ методом газо-жидкостной хромотографии. Патент РФ № 9910669/12. Приоритет от 04.04.1999 г.

29. Киркин Б.В., Воробьёв Г.И., Румянцев В.Г. К вопросу о классификации хронических запоров// Материалы научно-практической конференции проктологов, Тула, 1986, с.2-5.

30. Кабанов А.В. Функциональные запоры: механизмы развития и роль пищевых волокон в лечении. Дисс… к.м.н, 1989, с.124.

31. Кабанова И.Н. Клиническое значение радионуклидных исследований в диагностике хронических запоров. Дисс. …доктора мед.наук, М., 1997, с.234.

32. Киргизов И.В., Сухоруков А.М., Горбунов Н.С., Захарченко А.А. Особенности строения соединительнотканного остова гладкой мускулатуры толстой кишки при толстокишечных стазах. В сб. Проблемы колопроктологии, Вып.17, М., МНПИ, 2000, с.500-4.

33. Кокуева О.В., Кумар С.: Хронические запоры.// Материалы 4-ой РГЭН, Росc. Жур. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, №5, 1998, 121-2.

34. Кольченко И.И., Михайлова Т.Л., Румянцев В.Г., Тихонов А.А. Рентгеноконтрастные маркёры в оценке моторной функции толстой кишки при хроническом запоре. В сб. Проблемы колопроктологии, Вып.17, М., МНПИ, 2000, с.504-509.

35. Коржукова П.И., Кабанов А.В. Слабительные и отруби в лечении хронических запоров// Материалы научно-практической конференции проктологов, Тула, 1986, с.10-11.

36. Костенко Н.В. Дисс. … к.м.н. Кишечный лаваж, как метод подготовки толстой кишки к обследованию и операциям. М., 1998, с.105

37. Левитан М.Х., Болотин С.М. Колиты.- Л., Медицина, 1982, с.94.

38. Левитан М.Х., Дементьева О.П., Надеждина Т.М. Вопросы диагностики и лечения запоров. Мет.рек. – М., 1976, с.26.

39. Леннард-Джонс Дж. Запор: патофизиология, клиническая картина и течение. В кн.: Колопроктология и тазовое дно. Патофизиология и лечение /Под ред. М.М.Генри, М.Своша; пер. с англ. – М.: Медицина, 1988, 399-430.

40. Лехатинова Т.Ч., Кондракова Т.А., Дубинин А.В., Затевалов А.М., Воропаева Е.А., Грубова Е.А., Бабин В.Н. Определение спектров летучих жирных кислот в фекалиях и слюне как экспресс-метод биохимической оценки функциональной активности микробиоценозов толстого кишечника и ротоглотки. В сб.: Проблемы инфекционных болезней (иммунология, биохимия, биотехнология, иммунобиологические препараты и их применение) Часть 2, М., 2000, с.66-71.

41. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника: Руководство для врачей. – М.: Медицина, 2000. – 632 с.: ил.

42. Лорие И.Ф. Болезни кишечника.- М., 1957

43. Лорие И.Ф.: Запоры. В кн.: Многотомное рук-во по внутренним болезням.-М.,1965, т.4, с.425-438

44. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: в 2 т. Т. 2: Пер. с англ. - М.: «Медицина», 1991, 704 с.: ил.

45. Мак-Мюррей У. Обмен веществ у человека./ Пер. с англ., М.: Мир, 1980, 280с.

46. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии / Пер. с англ. – М. – Спб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский Диалект», 1998. – 1023 с., ил.

47. Маржатка З. Практическая гастроэнтерология. - Прага, 1967.

48. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем – 10й пересмотр. ВОЗ, Женева, 1998, Т 1-3.

49. Милитарев Ю.М., Симкина Е.С. Заболеваемость населения хроническими колостазами.// В кн: Предупреждение и лечение запоров. Материалы научно-практической конференции. Тула: 1986, с.1-2.

50. Минаева О.Д., Араблинский В.М., и др. Радионуклидное исследование эвакуаторной функции толстой кишки.// Мет.рекомендации. - М, 1984

51. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Слабительные средства в терапии запоров. Терапевт. архив, 1999, 71, №4, с.60-3.

52. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Бабин В.Н., Домарадский И.В., Дубинин А.В. Дисбактериоз кишечника. Российский медицинский журнал. – 1999. - №3. – С.40-4.

53. Михайлова Т.Л. Оценка эффективности лечения функционального запора. Материалы международ. симпозиума по моторике толстой кишки. – М.; ГНЦК; 1997, с.19-24.

54. Наврузов С.Н., Воробьёв Г.И., Мушникова В.Н. и др. Диагностика, классификация и лечение хронического толстокишечного стаза. Мет.рек., М., 1987, с.34.

55. Наврузов С.Н., Корнева Т.К., Воробьёв Г.И. и др. Дисбактериоз у больных с толстокишечным стазом. Клин.мед., 1988, Т.66, №2, с.106-9.

56. Наврузов С.Н. Хронический толстокишечный стаз. Дис…д.м.н., М., 1990, с.194.

57. Назаров В.А. Особенности моторики толстой кишки при хроническом колостазе. Дис…к.м.н., М., 1997, с.134.

58. Насырина Т.А. Клиника и дифференциальная диагностика «идиопатического мегаколон» у взрослых. Дисс… к.м.н., М., 1988, 186 с.

59. Ногаллер А.М., Малыгин А.Г. Клиника, диагностика и лечение дискинезии толстой кишки и хронических неязвенных колитов. //Клин.мед. – 1983. - №4. – С.43-48.

60. Парфёнов А.И. Понос и запор. Клин.медицина, 1997, №3, с.45-8.

61. Певзнер М.И. Хронические заболевания желудка и кишок.- М.,1940, с.5-22.

62. Певзнер М.И. Диагностика и терапия болезней кишок. Изд. 2-е, Вып.2, М., Медгиз, 1945, 272с.

63. Пелещук А.П., Ногаллер А.М., Ревенюк Е.Н. Функциональные заболевания пищеварительной системы. - Киев,1985, 200 с.

64. Персиц Б.П.: Запоры//Болезни кишечника.- М., Медицина,1994, с.247-66.

65. Подмаренкова Л.Ф. Механизмы формирования моторной и накопительной функций прямой кишки в норме и при нарушении сфинктерного аппарата. Дисс…д.м.н., М., 2000, 299 с.

66. Ривкин В.Л., Капуллер Л.Л. Геморрой. Запоры. – М.: Медпрактика; Мед.книга, 2000, 160 с.

67. Рогозина В.А. Рентгеноконтрастные маркеры в оценке моторно-эвакуаторной функции толстой кишки. - Сб. отеч.: Пути совершенствования проктологической службы. -М., 1989, с.76-77.

68. Рогозина В.А. Применение рентгеноконтрастных маркёров с целью изучения моторно-эвакуаторной функции толстой кишки // Материалы IV Всесоюз.съезда гастроэнтерологов. – Т.2. – М.- Л., 1990. - С.530-531.

69. Румянцев В.Г. Хронические запоры: подходы к диагностике и терапии. Материалы международ. симпозиума по моторике толстой кишки. – М.; ГНЦК; 1997, с.2-7.

70. Румянцев В.Г. Препараты Plantago в регуляции деятельности пищеварительного тракта. Клин.медицина, 1997, 75, №11, с.19-23.

71. Самсонюк В.Г., Захарченко А.А., Штоппель А.Э. Комплексное консервативное лечение нарушений моторно-эвакуаторной функции толстой кишки. В сб. Проблемы колопроктологии, Вып.17, М., МНПИ, 2000, С.530-535.

72. Смотров В.Н. Хронические колиты.- М.-Л., 1934, с.97-104.

73. Струков А.И., Хмельницкий О.К., Петленко В.П. Морфологический эквивалент функции.-М., 1983.- С. 384.

74. Сулима М.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика, лечение и профилактика хронического запора. Автореф.дисс…к.м.н. Благовещенск.мед.ин-т.- Благовещенск, 1993, с.20.

75. Тополянский В.Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. - М.: Медицина, 1986. - С.384.

76. Тупикова А.П., Подмаренкова Л.Ф., Елисеева М.В., Румянцев В.Г. Функциональное обоснование применения физических факторов воздействия в лечении нарушений моторно-эвакуаторной функции толстой кишки. - Российский журнал Гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, №3, т.5,1995, с.71-76.

77. Фёдоров В.Д., Дульцев Ю.В. Проктология. - М.: Медицина, 1984, 384 с., ил.

78. Фёдоров В.Д., Воробьёв Г.И. Мегаколон у взрослых / АМН СССР. - М.: Медицина, 1986, 224 с., ил.

79. Фролькис А.В. Запор и его лечение // Клин.мед.- 1979.- №3.- С.112-117.

80. Фролькис А.В. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. - Л.: Медицина, 1991. - 224 с.: ил.

81. Хаммад Е.В. Хронический запор (тактика совершенствования диагностики и лечения). Дис…к.м.н., М.,1997, с.134.

82. Хаммад Е.В., Григорьева Г.А., Михайлов А.Н. Роль психогенного фактора в развитии хронических запоров. Сб.: Новое в гастроэнтерологии, М., 1995, Т.2, с.93-4.

83. Циммерман Я.С. Хронический запор. Диарея: диагностика и лечение. – Пермь, ПГМА, 1999, с.119.

84. Шамарин П.И. Хронические запоры. - Саратов, 1967. - С.42.

85. Шамарин П.И.: Хронические запоры: происхождение, лечение. - Санаторно-курортная терапия, Саратов, 1968.

86. Шарон Н. В кн.: Перспективы биохимических исследовании. Под ред. Д. Туз и С. Прентис. М.: Мир, 1987, с. 180-8.

87. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. М., 1998, Т.1-3.

88. Эседов Э.М. Отдалённый прогностический эффект лечения при хроническом неязвенном колите и дискинезии толстой кишки. Тер.архив., 1985, №6, с.96-8.

89. Яремчук А.Я., Кушнирук С.В., Радолицкий С.Е., Дубенко Е.М. Консервативная терапия хронических колостазов. Клин.медицина, 1988, №3, с.28-31.

90. Agachan F, Chen T, Pfeifer J, Reissman P, Wexner SD. A constipation scoring system to simplify evaluation and management of constipated patients. Dis Colon Rectum 1996; 39:681-685.

91. Aichbichler BW, Wenzl HH, Santa Ana CA, Porter JL, Schiller LR, Fordtran JS. A comparison of stool characteristics from normal and constipated people, Dig Dis Sci, 43 (11):2353-62 1998 Nov

92. Allescher HD. Laxatives and prokinetics – good or bad? In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1997; p.121-129.

93. Anderson AS. Constipation during pregnancy. Incidence and methods used in its treatment in a group of Cambridgeshire women. J Health Visitor 1984;57:363.

94. Andrews PJ, Bames P, Borody TJ. Chronic constipation reversed by restoration of bowel flora. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1992;4:245-7.

95. Arhan P, Devroede G, Jehannin B, et al. Segmental colonic transit time. Dis Colon Rectum 1981;24:625-9.

96. Attar A; Lemann M; Ferguson A; Halphen M; Boutron M-C; Flouriґe B; Alix E; Salmeron M; Guillemot F; Chaussade S; Menard AM; Moreau J; Naudin G; Barthet M. Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation. Gut 1999 Feb,44(2):226-30.

97. Baessler K, Schuessler B. Constipation and fecal incontinence in the female. In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1997; p.202-210.

98. Bak YT, Kim JH, Lee CH. Cisapride in chronic idiopathic constipation: clinical response and effect on colonic transit time. Korean J Intern Med. 1996 Jun. 11(2):151-6.

99. Baldonedo YC; Lugo E; Uzcґategui AA; Guelrud M; Skornicki J. Evaluation and use of polyethylene glycol in constipated patients. G E N 1991 Oct-Dec, 45(4):294-7.

100. Barbara L, Corinaldesi R, Gizza G, Stanghellini V, eds. Chronic constipation. Philadelphia: Saunders, 1996.

101. Barnes PR. Lennard-Jones JE. Balloon expulsion from the rectum in constipation of different types. Gut 1985:26:1049-1052.

102. Barrett JA. Fecal incontinence and constipation in the elderly. In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1997; p.211-226.

103. Bartram CI, Turnbull GK, Lennard-Jones JE. Evacuation proctography: an investigation of rectal expulsion in 20 subjects without defecatory disturbance. Gastrointest Radiol 1988;13:72-80.

104. Bartolo DC. Functional obstructed defecation. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:971-974.

105. Bassotti G, Crowell MD, Whitehead WE. Contractile activity of the human colon: lessons from 24 hour studies. Gut 1993:34:129-133.

106. Bassotti G.Manometry: why, when and how? In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1995; p.68-77.

107. Bassotti G; Chiarioni G; Vantini I; Morelli A; Whitehead WE. Effect of different doses of erythromycin on colonic motility in patients with slow transit constipation. Z Gastroenterol, 36(3):209-13 1998 Mar.

108. Berkelmans I, Heresbach D, Leroi A, Touchais J, Martin P, Weber J, Denis P. Perineal descent at defecography in women with straining at stool: a lack of specificity or predictive value for future anal incontinence? Eur J Gastroenterol Hepatol 1995:7:75-79.

109. Berman IR, Manning DH, Harris MS, Streamlining the management of defecation disorders. Dis Colon Rectum, 1990, 33(9), 778-85.

110. Binder HJ, Cummings J, Soergel K. edit. Short chain fatty acids/ Falk Symposium 73; Kluwer Academic Publishers, 1994, p.236.

111. Bjelke E. Epidemiologie studies of cancer of the stomach, colon and rectum. Scand I Gastroenterol 9(Suppl):31, 1974.

112. Bleijenberg G, Kuijpers HC. Treatment of the spastic pelvic floor syndrome with biofeedback. Dis Colon Rectum 1987,36:108-11.

113. Bouchoucha M, Devroede G, Arhan P, Strom B, Weber J, Cugnenc P-H, Denis P, Barbier J-P. What is the meaning of colorectal transit time measurement? Dis Colon Rectum 1992;35:773-782.

114. Bour H: Fibres Alimentaires et constipation // Rev. Franc. Gastroenterol.- 1984.- No.197.-p. 114-119.

115. Bouras EP, Camilleri M, Burton DD, McKinzie S. Selective stimulation of colonic transit by the benzofuran 5HT4 agonist, prucalopride, in healthy humans. Gut 1999;44:682-686.

116. Bouras EP, Camilleri M, Burton DD, Thomforde G. Prucalopride accelerates gastrointestinal and colonic transit in patients with constipation without rectal evacuation disorder. Gastroenterology 2001;120:652-668.

117. Browning SM: Constipation, diarrhea, and irritable bowel syndrome. Primary Care; Clinics in Office Practice, vol.26, N.2, March 1999.

118. Bruckschen E, Horosiewicz H. Chronische Obstipation. Vergleich von mikrobiologischer Therapie und Lactulose. Mьnch Med Woschenschr. 1994;136:241-5.

119. Burleigh DE. Evidence for a functional cholinergic deficit in human colonic tissue resected for constipation. J Pharm Pharmacol, 40:55-7, 1988 Jan

120. Camilleri M, Choi M-G. Review article: irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 3-15.

121. Camilleri M. Management of the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2001;120:652-668.

122. Cann PA, Read NW, Holdsworth CD. What is the benefit of coarse wheat bran in patients with irritable bowel syndrome? Gut 1984;25:165-173.

123. Celik AF, Tomlin J, Read NW. The effect of oral vancomycin on chronic idiopathic constipation. Aliment Pharmacol Ther. 1995;9:63-8.

124. Chadwick VS et Phillips SF. // Gastroenterology, 1982, v.2.

125. Chaussade S, Roche H, Khyardi A, et al. A new method for measuring colonic transit time. Description and validation. Gastroenterol Clin Biol 1986;10:385-389.

126. Chaussade S. Determination of total and segmental colonic transit time in constipated patients. Results in 91 patients with a new simplified method. Dig Dis Sci 34:1168-1172, 1989 Aug.

127. Chiotakakou-Faliakou E; Kamm MA; Roy AJ; Storrie JB; Turner IC. Biofeedback provides long-term benefit for patients with intractable, slow and normal transit constipation. Gut, 42(4):517-21 1998 Apr.

128. Chong-Liang HE, Burghardt L, Wang L, Pemberton J et al. Decreased intestinal cell of Cojal volume in patients with slow-transit constipation. Gastroenterology, 2000;118:14-21.

129. Connell AM, Hilton C, Irvine G, et al. Variation in bowel habit in two population samples. Br Med J 1965;2:1095.

130. Corazziari E, Badiali D, Bazzocchi G, Bassotti G, Roselli P, Mastropaolo G et al. Long term efficacy, safety, and tolerabilitity of low daily doses of isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in the treatment of functional chronic constipation. Gut 2000;46:522-526 (April)

131. Coremans G, Kerstens R, Woods M. Dose-ranging efficacy, safety and tolerability of prucalopride in patients with chronic constipation: Results of two randomized, placebo-controlled, double-blind trials. Am J Gastroenterol 1999;94(9):2669 (Abstract).

132. Coulie B, Szarka LA, Camilleri M, Burton DD, McKinzie S, Stambler N, Cedarbaum JM. Recombinant Human Neurotrophic Factors Accelerate Colonic Transit and Relieve Constipation in Humans. Gastroenterology 2000;119:41-50.

133. Couturier D. Comparative study of Forlax and Transipeg in the treatment of functional constipation in the adult. Ann Gastroenterol Hepatol (Paris), 1996 May-Jun, 32:135-40.

134. Cremerius J. Die Prognose funktioneller Syndrome.- Leipzig, 1968, s.134.

135. Сummings J., Kelly M.J., Smith C.L.: The significance of propulsive, retropulsive and segmenting contractions of the colon and rectum in the irritable bowel syndrome // Gut.- 1983.- Vol.24.- P.368-368.

136. Cummings JH. Quantitating short chain fatty acid production in humans. In: Short chain fatty acids/ Falk Symposium 73; Kluwer Academic Publishers, 1994, 11-19.

137. Davies GJ, Crowder M, Reid B, Dickerson JWT. Bowel function measurements of individuals with different eating patterns. Gut 1986;27:164.

138. de Graaf EJ; Gilberts EC; Schouten WR. Role of segmental colonic transit time studies to select patients with slow transit constipation for partial left-sided or subtotal colectomy. Br J Surg, 83(5):648-51 1996 May

139. Delvaux M, Frexinos J. A European approach to irritable bowel syndrome management. Can J Gastroenterol 1999 Mar;13 Suppl A:85A-88A.

140. Devroede G. Constipation. In: Sleisenger MH, Fordtran JS, eds. Gastrointestinal disease: pathophysiology, diagnosis and management. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1989:331.

141. Diamant NE, Kamm MA, Wald A, et al. American Gastroenterologic Association technical review on anorectal testing techniques. Gastroenterology 1999;116:735-60.

142. DiPalma JA, DeRidder PH, Orlando RC, Kolts BE, Cleveland MvB. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of the safety and efficacy of Braintree 851 laxative. Am J Gastroenterol (abstract) 1997;92:1674.

143. DiPalma JA, MacRae DH, Reichelderfer M, Hamilton JW, Cleveland MvB. Braintree polyethylene glycol (PEG) laxative for ambulatory and long-term care facility constipation patients: report of randomized, cross-over trials. Braintree Laboratories Inc., Braintree, MA; http://www.ojdh.org/current.dir/dipalma%5Fbraintree.html

144. Dodds WJ, Dent J, Hogan WJ. Pregnancy and the lower esophageal sphincter. Gastroenterology 1978;74:1334.

145. Drossman DA, Sandler RS, McKee DC, et al: Bowel patterns among subjects not seeking health care. Use of a questionnaire to identify a population with bowel dysfunction. Gastroenterology 83:529-534, 1982.

146. Drossman DA, ed. The functional gastrointestinal disorders. Bos­ton: Little, Brown, 1994:115-173.

147. Drossman DA Diagnosing and treating patients with refractory functional gastrointestinal disorders. Ann Intern Med 1995;123:688-693.

148. Drossman DA, Creed FH, Fava GA, Olden KW, Patrick DL, Toner BB, Whitehead WE. Psychosocial aspects of the functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology International 1995;8:47-90.

149. Drossman DA, Camilleri M, Whitehead WE. American Gastroenterological Association technical review on irritable bowel syndrom. Gastroenterology 1998; 95: 701-8.

150. Eastwood MA, Robertson JA, Brydon WG, Macdonald D. Measurement of water-holding properties of fibre and their faecal bulking ability in man. Br J Nutr. 1983:50:539-47.

151. Edwards CA. The physiological effects of dietary fiber. In: Krichevsky D, Bonfield C, editors. Dietary fiber in health and disease. St Paul, MN: Eagan Press; 1995:58-71.

152. Eisen GA, Locke GR, Provenzale D. Health-related quality of life: a primer for gastroenterologists. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2017-21.

153. Ekberg O, Nylander G, Fork F. Defecography. Radiology 1985;155:45-48.

154. Emmanuel AV, Kamm MA. Laser Doppler flowmetry as a measure of extrinsic colonic innervation in functional bowel disease. Gut, 2000;46;212-7.

155. Everhart JE, Go VLW, Johannes RS, Fitzsimmons SC, Roth HP, White LR. A longitudinal survey of self-reported bowel habits in the United States. Dig Dis Sciences, Vol. 34, No.8 (August 1989), p.1153-1162.

156. Everson GT, McKinley C, Lawson M, et al. Gallbladder function in the human female: effect of the ovulatory cycle, pregnancy and contraceptive steroids. Gastroenterology 1982;82:711.

157. Ewe K. Medikamentцse Therapie der Obstipation. In: Mьller-Lissner SA, Akkermans LMA, editors. Chronische Obstipation und Stuhlinkontinenz. Berlin: Springer Verlag; 1989:267-86.

158. Freimanis MG, Wald A, Caruana B, Bauman DH. Evacuation proctolography in normal volunteers. Invest Radiol 1991:26:581-585.

159. Gekas P, Schuster MM. Stercoral perforation of the colon: case report and review of the literature. Gastroenterology 1981;80:1054.

160. Gilliland R; Heymen S; Altomare DF; Park UC; Vickers D; Wexner SD. Outcome and predictors of success of biofeedback for constipation. Br J Surg, 84(8):1123-6 1997 Aug.

161. Glia A, Lindberg G. Quality of life in patients with different types of functional constipation. Scand J Gastroenterol, 32(11):1083-9 1997 Nov

162. Goebell H. Acute und chronische Obstipation - ein Problem der Praxis // Therapiewoche.- 1977.- Bd.27/- S.2427-2434.

163. Gorbatchef C, Jouлt P, Coffin B, Flourie B, Lemann M. Effects of short-chain fatty acids on the phasic and tonic motor activity in the unprepared colon of healthy humans. Gastroenterology 1998;114: G3119.

164. Gordon PH, Nivatvongs S. Principles and practice of surgery for the colon, rectum and anus. Second edition. Quality Medical Publishing, Inc., St.Louis, Missouri, 1999, p.1457.

165. Grotz RL; Pemberton JH; Talley NJ; Rath DM; Zinsmeister AR. Discriminant value of psychological distress, symptom profiles, and segmental colonic disfunction in outpatients with severe idiopathic constipation. Gut, 35(6):798-802 1994 Jun.

166. Joo JS, Agachan F, Wolff B, Nogueras JJ, Wexner SD. Initial North American experience with botulinum toxin type A for treatment of anismus. Dis Colon Rectum 39:1107-1111, 1996.

167. Haderstorfer B , Psycholgin D , Whitehead WE , Schuster MM. Intestinal gas production from bacterial fermentation of undigested carbohydrate in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 84(4): 375-8 1989

168. Hahn BA, Kirchdoerfer U, Fullerton S, Mayer E. Evaluation of a new quality of life questionnaire for patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 547-52.

169. Halverson AL, Orkin BA. Which physiologic tests are useful in patients with constipation? Dis Colon Rectum 41:735-9,1998 June.

170. Hamilton JW; Wagner J; Burdick BB; Bass P. Clinical evaluation of methylcellulose as a bulk laxative. Dig Dis Sci, 33(8):993-8 1988 Aug.

171. Hammer HP, Santa Ana CA, Schiller LR, et al. Studies of osmotic diarrhea induced in normal subjects by ingestion of polyethylene glycol and lactulose. J Clin Invest 1989,84:1056-62.

172. Handbook of gastroenterology /editor Tadataka Yamada. Lippincott-Raven Publishers, Phyladelphia, New York, 1998, 726 p., illustr.

173. Harvey RF; Mauad EC; Brown AM. Prognosis in the irritable bowel syndrome: a 5-year prospective study. Lancet, 1(8539):963-5 1987 Apr 25.

174. Heaton KW. Bile salts in health and disease. Edinburgh: Churchill Uvingstone: 1972.

175. Heaton KW. Does diet matter, in constipation? In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1997; p.115-120 (251).

176. Henry MM, Parks AG, Swash M. The pelvic floor musculature in the descending perineum syndrome. Br J Surg 1982;69:470-472.

177. Herz MJ, Kahan E, Zalevski S, Aframian R, Kuznitz D, Reichman S: Constipation: a different entity for patientsand doctors. // Fam Pract. 1996 Apr. 13(2), P 156-9.

178. Higginson J. Etiological factors in gastrointestinal cancer in man. J Nad Cancer Inst 37:527-545, 1966.

179. Hiltunen K, Kolehmainen H, Matikainen M. Does defecography help in diagnosis and clinical decision-making in defecation disorders? Abdom Imaging 1994:19:355-358.

180. Hinds JP, Stoney B, Wald A. Does gender or the menstrual cycle affect colonic transit? Am J Gastroenterol 1989;84:123.

181. Hinton JM, Lennard-Jones JE, Young AC. A new method for studying gut transit times using radiopaque markers. Gut 1969;10:842.

182. Hoffman K, Mossel DAA, Korus W, van de Kramer J. Untersuchungen ьber die Wirkungsweise der Lactulose. Klin Wochenschr 1964; 42:126-130.

183. Hutchinson R, Mostafa AB, Grant EA. Scintigraphic defecography: quantitative and dynamic assessment of anorectal func­tion. Dis Colon Rectum 1993:36:1132-1138.

184. Ikenberry S ; Lappas JC ; Hana MP ; Rex DK. Defecography in healthy subjects: comparison of three contrast media. Radiology, 201(1):233-8 1996 Oct

185. Johanson JF; Sonnenberg A; Koch TR. Clinical epidemiology of chronic constipation. J Clin Gastroenterol - 1989 Oct; 11(5): 525-36.

186. Jones PN, Lubowski DZ, Swash M, Henry MM. Is paradoxical contraction of the puborectalis muscle of functional importance? Dis Colon Rectum 1987;30:667-670.

187. Kamm MA. Lennard-Jones JE, editors. Constipation. Petersfield: Wrightson; 1994: p.402.

188. Karlbom U, Pahlman L, Nilsson S, et al. Relationships between defecographic findings, rectal empting and colonic transit time in constipated patients. Gut, 1995, 36(6), 907-12.

189. Kasper H: Behandlung der chronischen Obstipation // Z. Gastroenterol. -1985.- Bd. 23. - S. 122-125.

190. Kaufman PN ; Krevsky B ; Malmud LS ; Maurer AH ; Somers MB ; Siegel JA ; Fisher RS. Role of opiate receptors in the regulation of colonic transit. Gastroenterology, 94(6):1351-6 1988 Jun

191. Keck JO, Staniunas RJ, Coller JA, Barren RC, Oster ME, Schoetz DJ, Roberts PL, Murray JJ, Veidenheimer MC. Biofeed­back training is useful in fecal incontinence but disappointing in constipation. Dis Colon Rectum 37:1271-1276, 1994.

192. Keuzenkamp-Jansen CW; Fijnvandraat CJ; Kneepkens CM; Douwes AC. Diagnostic dilemmas and results of treatment for chronic constipation. Arch Dis Child, 75(1):36-41 1996 Jul.

193. Khongphatthanayothin A, Lane A, Thomas D, Yen L, Chang D, Bubolz B. Effects of cisapride on QT interval in children. Journal of Pediatrics, Volume 133, Number 1, July 1998.

194. Kim Y-I. American Gastroenterologic Association medical position statement: impact of dietary fiber on colon cancer occurrance. Gastroenterology 2000;118:1233-1234.

195. Klauser AG, Mьhldorfer BE, Voderholzer WA, et al. Polyethylene glycol 4000 for slow transit constipation. Z Gastroenterol 1995:33:5-8.

196. Knowles CH, Eccersley AJ, Scott SM, Walker SM, Reeves B, Lunniss PJ. Linear discriminant analysis of symptoms in patients with chronic constipation: validation of a new scoring system. Dis Colon Rectum 2000 Oct; 43(10):1419-26.

197. Knowles JB, Whitehead WE, Meyer KE. Reliability of a modified Sitzmark study of whole gut transit time. Gastroenterology 1998;114: G3210.

198. Koch A, Voderholzer WA, Klauser AG, et al: Symptoms in chronic constipation. Dis Colon Rectum 40:902-906, 1997

199. Koletzko S. The young. In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1995; p.185-201.

200. Kreek MJ, Schaffer RA, Hahn EF, Fishman J. Naloxone, a specific opioid antagonist, reverses chronic idiopathic constipation. Lancet. 1983:1:261-2.

201. Krevsky B, Malamud LS, Maurer AH, Somers MB, Siegel JA, Fisher RS. The effect of oral cisapride on colonic transit. Aliment Pharmacol Ther. 1987:1:293-304.

202. Krevsky B, Maurer AH, Malamud LS, Fisher RS. Cisapride accelerates colonic transit ir constipated patients with colonic inertia. Am J Gastroenterol. 1990:84:882-8.

203. Kuijpers HC. Application of the colorectal laboratory in diagnosis and treatment of functional constipation. Dis Colon Rectum, 1990;33:35-39.

204. Kumar D, Bartolo DC, Devroede G, et al: Symposium on constipation. Int J Colorectal Dis 7:47-67, 1992.

205. Kumar D. Outlet obstruction: what obstructs the outlet? In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1995; p.100-105.

206. Lane WA. Chronic intestinal stasis. Br Med J, 1909; 1: 1408-11.

207. Lennard-Jones JE. Clinical classification of constipation. In: Kamm MA, Lennard-Jones JE, edit. Constipation. Petersfield:Wringhtson;1994:3-10.

208. Lennard-Jones JE. Defaecatory dysfunction: some unanswered questions. In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1995; p.227-237.

209. Leon SH, Krishnamurthy S, Schuffler MD. Subtotal colectomy for severe idiopathic constipation: a follow-up study of 13 patients. Dig Dis Sci 1987:32:1249-1254.

210. Lewis SJ, Heaton KW. The colonic effects of bran-like plastic particles: is dietary fibre 'roughage' after all? Gut. 1996:38 (Suppl. 1):38.

211. Linssen AC ; Spinhoven P. Multimodal treatment programmes for chronic pain: a quantitative analysis of existing research data. J Psychosom Res, 36(3):275-86 1992 Apr

212. Locke GR, Pemberton JH, Phillips SF. American Gastroenterologic Association medical position statement: guidelines on constipation. Gastroenterology 2000;119:1761-1778.

213. Lubowsky DZ, Meagher AP, Smart RS. Scintigraphic assessment of colonic function during defecation. Int J Colorectal Dis, 1995, 10(2), 91-3.

214. Lux G, Lederer P, Tempel J. et al. Irritable Kolon. Fortschr.-Med. – 1979/ - Bd.97: 1261-1264.

215. Mahieu P, Pringot J, Bodart P. Defecography. I and II. Description of a new procedure and results in normal patients: and contributions to the diagnosis of defecation disorders. Gastrointest Radiol 1984;9;247-61.

216. Manning AP, Thompson WG, Heaton KW, Morris AW. Towards the positive diagnosis of the irritable bowel. Br Med J 1978;2:653-654.

217. Maria G, Anastasia G, Brisinda G, et al: Treatment of puborectalis syndrome with progressive anal dilation. Dis Colon Rectum 40:89-92, 1997.

218. Mariadason JM, Catto-Smith A, Gibson PR. Modulation of distal colonic epithelial barrier function by dietary fibre in normal rats. Gut, 1999;44:394-399.

219. Mertz H, Naliboff B, Mayer EA. Physiology of Refractory Chronic Constipation. Am J Gastroenterol 1999;94(3):610-615.

220. Metcalf AM, Phillips SF, Zinsmeister AR, et al. Simplified assessment of segmental colonic transit. Gastroenterology 1987;92:40-7.

221. Mollen RM, Salvioli B, Camilleri M, Burton D, Kost LJ, Phillips SF, Pemberton JH. The Effects of Biofeedback on Rectal Sensation and Distal Colonic Motility in Patients With Disorders of Rectal Evacuation: Evidence of an Inhibitory Rectocolonic Reflex in Humans? Am J Gastroenterol 94(3):751-6, 1999 Mar.

222. Mцllenbrinck M, Bruckschen E. Behandlung der chronischen Obstipation mit physiologischen Escherichia-coli-Baсterien. Med Klin. 1994;89:587-93.

223. Mьller-Lissner SA. How effective are unconventional therapies? In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1997; p.130-134(251)

224. Mьller-Lissner SA. The Bavarian Constipation Study Group. Treatment of chronic constipation with cisapride and placebo. Gut. 1987:28:1033-8.

225. Narducci F, Bassotti G, Gaburri M, Morelli A. Twenty-four hour manometric recording of colonic motor activity in healthy man. Gut 1987;28:17-25.

226. Noor N, Small PK, Loudon MA, Hau C, Campbell FC. Effects of cisapride on symptoms and postcibal small-bowel motor function in patients with irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol 1998 Jun;33(6):605-11.

227. Nusko G, Schneider B, Muller G, Kusche J, Hahn EG. Retrospective study on laxative use and melanosis coli as risk factors for colorectal neoplasia. Pharmacol 1993; 47(Suppl.1):234-41.

228. Nusko G, Schneider B, Schneider I, Wittekind C, Hahn E. Anthranoid laxative use is not a risk factor for colorectal neoplasia: results of a prospective case control study. Gut 2000;46;651-655.

229. Nyam DC, Pemberton JH, Ilstrup DM, Rath DM. Long-term results of surgery for chronic constipation. Dis Colon Rectum 1997;40: 273-279.

230. Palmer E.D. Funktionelle gastrointestinale Krankheiten. - Bern, 1978. - S.140.

231. Papachrysostomou M, Smith AN. Effects of biofeedback on ob­structive defecation: Reconditioning of the defecation reflex? Gut 35:252-256, 1994.

232. Papchrysostomov MC, Smith AN. Functional obstructive defecation: what is anismus? Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:975-981.

233. Park HJ; Kamm MA; Abbasi AM; Talbot IC. Immunohistochemical study of the colonic muscle and innervation in idiopathic chronic constipation. Dis Colon Rectum, 38:509-13, 1995 May

234. Parks AG, Swash M, Urich H. Sphincter denervation in ano-rectal incontinence and rectal prolapse. Gut 1977;18:656-665.

235. Pemberton JH, Rath DM, llstrup DM. Evaluation and surgical treatment of severe chronic constipation. Ann Surg 1991:214: 403-413.

236. Pezim ME, Pemberton JH, Levin KE, Litchy WJ, Phillips SF. Parameters of anorectal and colonic motility in health and in severe constipation. Dis Colon Rectum 1993:36:484-491.

237. Pfeifer J, Agachan F, Wexner SD: Surgery for constipation: A review. Dis Colon Rectum 39:444-460, 1996.

238. Pomare EW, Heaton KW. Alteration of bile salt metabolism by dietary fibre (bran). Br Med J. 1973;4:262-5.

239. Poynard T, Naveau S, Mory B, Chaput JC. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 8(5): 499-510 1994

240. Preston DM, Butler MG, Smith В, Lennard-Jones JE. Neuro-pathology of slow transit constipation. Gut 24:A997, 1983.

241. Preston DM, Lennard-Jones JE. Anismus in chronic constipation. Dig Dis Sci 1985;30;413-8

242. Preston DM, Lennard-Jones JE. Severe chronic constipation of young women: ‘idiopathic slow transit constipation’. Gut, 1986, 27, 41-48.

243. Rantis PS Jr, Vernava AM III, Daniel GL, Longo VE. Chronic constipation – is the work-up worth the cost? Dis Colon Rectum 1997;40:280-286.

244. Rao SSC, Welcher KD, Pelsang RE. Effects of biofeedback on anorectal function in obstructive defecation. Dig Dis Sci 1997,42:2197-205.

245. Read NW, Eastwood MA. Gastrointestinal physiology and function. In: Schweizer TF, Edwards CA, editors. Dietary fibre - a component of food. London: Springer-Verlag; 1992:103-17.

246. Rees DW, Rhodes J. Altered bowel habit and menstruation. Lancet 1975;2:475.

247. Rendtorff RC, Kashgarian M. Stool patterns of healthy adult males. Dis Colon Rectum 1967;10:222.

248. Rex DK, Lappas JC. Combined anorectal manometry and defecography in 50 consecutive adults with fecal incontinence. Dis Colon Rectum 1992:35:1040-1045.

249. Roarty TP; Weber F; Soykan I; McCallum RW. Misoprostol in the treatment of chronic refractory constipation: results of a long-term open label trial. Aliment Pharmacol Ther, 11:1059-66, 1997 Dec.

250. Roberts JP, Womack NR, Hallan RI, et al. Evidence from dynamic integrated protocography to redefine anismus. Br J Surg 1992,79:1213-15.

251. Sandle GI. Segmental differences in colonic function. In: Short chain fatty acids/ Falk Symposium 73; Kluwer Academic Publishers, 1994, 29-44.

252. Sandler RS, Jordan MC, Shelton BJ: Demographic and dietary determinants of constipation in the US population. Am J Public Health 80:185-189, 1990.

253. Sandler RS, Drossman DA. Bowel habits in young adults not seeking health care. Dig Dis Sci 1987;32:841-845.

254. Schang JC, Devroede G, Duguay C et al. Constipation par inertie colique et obstruction distale: etude electromyographique. Gastroenterol Clin Biol. 1985;9:480-5.

255. Schouten WR; ten Kate FJ; de Graaf EJ; Gilberts EC; Simons JL; Klьck P. Visceral neuropathy in slow transit constipation: an immunohistochemical investigation with monoclonal antibodies against neurofilament. Dis Colon Rectum, 36:1112-7, 1993 Dec

256. Schouten WR, Briel JW, Auwerda JJA, van Dam JH, Gosselink MJ, Ginai AZ, Hop WCJ. Anismus: Fact or fiction? Dis Colon Rectum 40:1033-1041,1997.

257. Schuurjes JAJ. Pharmakologie des Kolons und des Analkanals. In Mьller-Lissner SA, Akkermans LMA, editors. Chronische Obstipation und Stuhlinkontinenz. Berlin: Springei Verlag; 1989:33-52.

258. Schweiger M, Alexander-Williams J. Solitary rectal ulcer syndrome of the rectum: its association with occult rectal prolapse. Lancet 1977:1:1970-1971.

259. Shorvon PJ, McHugh S, Diamant NE. Somers S, Stevenson GW. Defecography in normal volunteers: results and implications. Gut 1989;30:1737-1749.

260. Siproudhis L, Ropert A, Lucas J. Raoul JL, Heresbach D, Bretagne JF, Gosselin M. Defecatory disorders, anorectal and pelvic floor dysfunction: a polygamy? Int J Colorectal Dis 1992:7:102-107.

261. Slepoy VD, Pezzotto SM, Kraier L, Burde L, Wohlwend K, Razzari E, Poletto L. Irritable bowel syndrome: clinical and psychopathological correlations. Dig Dis Sci 1999 May;44(5):1008-12.

262. Snape WJ Jr. Role of colonic motility in guiding therapy in patients with constipation. Dig Dis 1997;15(suppl 1):104-111.

263. Snooks SJ, Barnes PRH, Swash M, Henry MM. Damage to the innervation of the pelvic floor innervation. Int J Colorectal Dis 1986;l:20-25.

264. Soffer EE ; Metcalf A ; Launspach J. Misoprostol is effective treatment for patients with severe chronic constipation. Dig Dis Sci, 39(5):929-33 1994 May

265. Solano FX, Starling RC, Levey GS. Myxedema megacolon. Arch Intern Med 1985;145:231.

266. Sonnenberg A, Koch TR: Physician visits in the United States for constipation: 1958 to 1986. Dig Dis Sci 34:606-611, 1989.

267. Staiano A, Cucchiara S, Antreotti MR, Minella R. Manzi G. Effect of cisapride on chronic constipation. Dig Dis Sei 1991:36:733-6.

268. Stephen AM, Cummings JH. Mechanism of action of dietary fibre in the human colon. Nature. 1980,284:283-4.

269. Stivland T, Camilleri M, Vassallo M, Proano M, Rath D, Brown M, Thomforde G, Pemberton J, Phillips S. Scintigraphic measure­ments of regional gut transit in severe idiopathic constipation. Gastroenterology 1991;101:107-115.

270. Svendsen JH ; Munck LK ; Andersen JR. Irritable bowel syndrome - prognosis and diagnostic safety. A 5-year follow-up study. Scand J Gastroenterol, 20(4):415-8 1985 May.

271. Sweeney M: Constipation. Diagnosis and treatment. Home Care Provid 1997 Oct;2(5):250-5 

272. Swenson WM, Witkowski LJ, Roskelly RC. Total colectomy for dermatomyositis. Am J Surg 1968;11:405.

273. Tack J., Vanden Berghe P. Neuropeptides and Colonic Motility: It's All in the Little Brain. Gastroenterology 2000; 119: 257-260.

274. Thompson WG, Creed F, Drossman DA, et al: Functional bowel disease and functional abdominal pain. Gastroenterol Int 1992;5:75-91.

275. Thompson W. G., Longstreth G. F., Drossman D. A., Heaton K. W., Irvine E. J., Muller-Lissner S.A. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Rome II: A Multinational Consensus Document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut, 1999; 45 (Suppl. II): II43-60.

276. Tomlin J, Read NW. Laxative effects of indigestible plastic particles. Br Med J. 1988:297:1175-6.

277. Tunaley A. Constipation - the secret national problem.// Nutrition, 1974, vol.28; P.91-95.

278. Turnbull GK, Bartram Cl, Lennard-Jones JE. Radiologie studies of rectal evacuation in adults with idiopathic constipation. Dis Colon Rectum 1988:31:190-197.

279. Turnbull GK, Ritvo PG. Anal sphincter biofeedback relaxation treatment for women with intractable constipation symptoms. Dis Colon Rectum 1992:35:530-536.

280. Tzavella K; Riepl RL; Klauser AG; Voderholzer WA; Schindlbeck NE; Mьller-Lissner SA. Decreased substance P levels in rectal biopsies from patients with slow transit constipation. Eur J Gastroenterol Hepatol, 8:1207-11, 1996 Dec

281. Van der Sijp JRM. Kamm MA, Lennard-Jones JE. Age of onset and rectal emptying: predicting outcome of colectomy for severe idiopathic constipation. Int J Colorectal Dis 1992:7:35-37.

282. Van der Sijp JR; Kamm MA; Nightingale JM; Akkermans LM; Ghatei MA; Bloom SR; Jansen JB; Lennard-Jones JE. Circulating gastrointestinal hormone abnormalities in patients with severe idiopathic constipation. Am J Gastroenterol, 93(8):1351-6 1998 Aug.

283. Van Gorkom BAP, De Vries EGE, Karrenbeld A, Kleibeuker JH. Review article: anthranoid laxatives and their potential carcinogenic effects. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:443-452.

284. Verne GN; Eaker EY; Davis RH; Sninsky CA. Colchicine is an effective treatment for patients with chronic constipation: an open-label trial. Dig Dis Sci, 42:1959-63, 1997 Sep.

285. Voderholzer WA, Schatke W, Mьhldorfer BE, Klauser AG, Birkner B, Mьller-Lissner SA. Clinical Response to dietary fiber treatment of chronic constipation. Am J Gastroenterology; Vol. 92, No 1, 1997, 95-98.

286. Von der Ohe MR. What have radiopaque markers and scintigraphy to offer? In: Constipation and anorectal insufficiency. Falk Symposium 95. Kluwer Academic Publishers; 1995; p.61-66.

287. Wald A, Van Thiel DH, Hoechstetter L, et al. Gastrointestinal transit: the effect of the menstrual cycle. Gastroenterology 1981;80:1497.

288. Wald A, Van Thiel DH, Hoechstetter L, et al. Effect of pregnancy on gastrointestinal transit. Dig Dis Sci 1982;26:1015.

289. Wald A, Caruana BJ, Freimanis MG, et al. Contributions of evacuation proctography and anorectal manometry to the evaluation of adults with constipation and defecatory diffi­culty. Dig Dis Sci 1990.35:481-7.

290. Wald A, Jafri F, Rehder J, Holeva K. Scintigraphic studies of rectal emptying in patients with constipation and defecatory difficulty. Dig Dis Sci 1993;38:353.

291. Wald A. Approach to the patient with constipation. In: Yamada Т: Textbook of Gastroenterology, 2nd ed., Lippincott-Raven Publishers, 1995, 864-891.

292. Waller S, Misiewicz J. Prognosis in the irritable-bowel syndrome. Lancet, 1969, vol.2: 753-756.

293. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short form Health Survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30:473-83.

294. Wehrli H, Akovbiantz A. Surgical therapy of severe idiopathic constipation. Schweiz-Med-Wochenschr.-1990, 7, 120(14), 496-8.

295. Welgan P , Meshkinpour H , Hoehler F. The effect of stress on colon motor and electrical activity in irritable bowel syndrome. Psychosom Med, 47(2): 139-49.

296. Wexner SD, Daniel N, Jagelman DG. Colectomy for constipation: physiologic investigations is the key to success. Dis Colon Rec­tum 1991;34:851-856.

297. Whitehead WE. Behavioral medicine approaches to gastrointestinal disorders. J Consult Clin Psychol, 60(4): 605-12 1992

298. Whitehead WE. Biofeedback treatment of gastrointestinal disorders. Biofeedback Self Regul, 17(1): 59-76 1992.

299. Whitehead WE. Psychosocial aspects of functional gastrointestinal disorders. Gastrointestinal Motility in Clinical Practice. Gastroenterol Clin, Vol.25, N1 March 1996.

300. Whitehead WE, Delvaux MD. The Working Team. Standardization of barostat procedures for testing smooth muscle tone and sensory thresholds in the gastrointestinal tract. Dig Dis Sсi 1997:42:223-241.

301. Wolin MJ. Control of short chain volatile acid production in the colon. In: Short chain fatty acids/ Falk Symposium 73; Kluwer Academic Publishers, 1994, 3-11.

302. Wynder EL, Shigematsu T. Environmental factors of cancer of the colon and rectum. Cancer 20:1520-1561, 1967.

- 48 -

ГЛАВА 1. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ЗАПОР: ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ.

( ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ )

Определение функционального запора

Обобщая множество определений, можно заключить, что запор - это уреженное, затруднённое или систематически неполное опорожнение кишечника.[1,9,21,39,46,65,80,203,275] Традиционно главным признаком запора считалось снижение частоты стула. Действительно, частота опорожнения кишечника пригодна для количественного определения, и по данным ряда исследований, нижней границей нормы для жителей развитых индустриальных стран, потребляющих низкошлаковую диету, было принято 3 дефекации в неделю.[129,145] Но всё же, частота стула не может быть единственным и достаточным критерием запора, потому что многие больные с хроническим запором жалуются на необходимость натуживания во время дефекации (52%), на наличие твёрдого стула (41%) даже при сохранённом нормальном ритме дефекации.[129,145] По определению Kuijpers H.C. (1990), запор - это затруднённая, болезненная или иррегулярная, иногда редкая или даже невозможная дефекация.[203] Затруднения при дефекации очень субъективны и их количественное определение затруднительно, хотя исследователи с этой целью широко внедряют тесты с изгнанием баллонов и кинедефекографию в рентгенологическом или радиоизотопном варианте.[31,101,215,290] В отношении плотности и консистенции стула, установлено, что в норме вес стула подвержен сильным колебаниям изо дня в день [247], и только у 6% больных с запорами плотность стула выше, чем у контролей при измерении анализатором плотности.[91] Не было также получено достоверной разницы в скорости эвакуации из прямой кишки при сцинтидефекографии с использованием контрастов различной вязкости.[184]

Проведённая Koch A. и др. работа по оценке чувствительности симптомов для различных подтипов хронического запора подтвердила важность чрезмерного натуживания, как наиболее чувствительного признака запора (чувствительность 94%). Наиболее существенными вспомогательными критериями запора были определены ощущение незавершенной дефекации и плотный комковатый кал.[198]

Для определения хронического характера запора используется временной критерий в 12 недель, «которые не обязательно должны быть последовательными за предшествующие 12 месяцев».[275] Под «острыми» запорами рассматривают преходящие нарушения, возникающие при острых инфекциях, острых заболеваниях внутренних органов, хирургических вмешательствах и других особых состояниях.[23,51,79,83] К ним также относят необычные для пациента запоры, возникающие на фоне перемены питания или места проживания, например в командировке или в обстановке психофизического стресса. Применительно к этим вариантам запора иногда употребляют термин «ситуационный запор».[42,47]

Функциональный характер хронического запора, согласно устоявшейся точке зрения, означает отсутствие связи с известными морфологическими или метаболическими изменениями, которые доступны для выявления современными диагностическими методами.[75,80,146,230,275] Термин «функциональный» является не вполне удачным из-за своего негативистского содержания, что подчёркивалось сторонниками теории о полном соответствии изменений функции изменениям структуры [73] и в целом признавалось их оппонентами.[80] Тем не менее, функциональные заболевания кишечника стали уже неотъемлимой частью современной гастроэнтерологии, образовав в ней целое направление.[41,69,80,139,247,274,275,291]

В иностранной литературе получил распространение также термин «идиопатический» запор, который обычно используется как эквивалент функционального запора.[92,123,165,172,200,242,269,281]

В Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти десятого пересмотра (МКБ-10) нашёл отражение нозологический подход к проблеме функционального запора. Так, шифру К59 соответствует функциональный запор, а параграф К58 отведён отдельно для синдрома раздражённого кишечника.[48]

Необходимо признать, что клиницисты должны использовать комплекс объективных и субъективных критериев для определения жалоб пациентов. Эволюция определений запора за последние 20 лет привела, в конечном счёте, к принятию международного консенсуса по этой проблеме. Так, в 1999 году на Всемирном съезде гастроэнтерологов в Риме были одобрены обновлённые критерии диагностики функционального запора.[274,275] Так называемые, «Римские критерии – II» диагностики функционального запора гласят следующее:

По крайней мере, 12 недель, которые не обязательно должны быть последовательными за предшествующие 12 месяцев, когда отмечались два или более симптомов из следующих:

1. Натуживание более, чем в ј дефекаций;

2. Комковатый или плотный стул более, чем в ј дефекаций;

3. Ощущение неполного опорожнения более, чем в ј дефекаций;

4. Ощущение аноректального препятствия (блока) более, чем в ј дефекаций;

5. Ручное пособие более, чем в ј дефекаций (напр., пальцевая эвакуация, поддержка рукой промежности);

6. Менее 3 дефекаций в неделю.

+ Отсутствует разжиженный стул и недостаточно критериев для СРК.

Необходимо отметить, что эти критерии могут применяться только в тех случаях, когда не выявляются структурные или биохимические изменения, которые могут объяснить симптоматику, т.е. имеется функциональное кишечное расстройство.[275]

Критерии, основанные на симптомах заболевания, - это специфические группировки признаков, которые используются для диагностики и классификации функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта. Следовательно, качественный сбор анамнеза для постановки правильного диагноза имеет первостепенное значение. Критерии, основанные на симптомах, преследуют цель разделить пациентов на группы для определения тактики лечения в зависимости от проявлений заболевания. Результаты различных методов лечения могут затем оцениваться и сравниваться с таковыми в хорошо изученных группах пациентов.[46,146,216,274,275]

Классификации хронических запоров

Существует много классификаций хронических запоров, объединивших запоры c этиологических, топографических и физиологических позиций. Необходимо отметить, что современные классификации зарубежных авторов во многом отличаются от наиболее известных и используемых в России.[1,9,20,21,33,42,43,47,61,62,64,72,77,84,85,172,187,291]

Исторически важна классификация Маржатка З. (1968), который разделил все запоры на симптоматические (органической природы или вторичные) и на самостоятельные запоры (атонические и спастические).[47] Ценность данной классификации заключается в признании возможности запора как первичного расстройства, что в дальнейшем нашло своё развитие в появлении термина функциональный запор, а позднее - идиопатический запор. Интересно, что автор отдельно выделил случаи, когда запоры возникают из-за неправильного представления о физиологии дефекации или вследствие невропатии, назвав их «ложными» запорами.

Наиболее подробную этиологическую классификацию хронических запоров приводит в своём руководстве известный американский гастроэнтеролог Yamada T. (1998)(Таблица 1).[172]

Таблица 1. Классификация хронических запоров по Yamada T. (1998)

1. Толстокишечная обструкция: колоректальные новообразования; доброкачественные стриктуры (напр., при дивертикулите, ишемические, при воспалительных заболеваниях кишечника); эндометриоз; анальные стриктуры или новообразования; инородные тела прямой кишки; анальные трещины или геморрой.

2. Нейропатические или миопатические расстройства: периферическая или автономная нейропатия; болезнь Гиршпрунга; болезнь Чагаса; нейрофиброматоз; ганглионейроматоз; гипоганглиоз; интестинальная псевдообструкция; рассеянный склероз; поражения спинного мозга; болезнь Паркинсона; синдром Шай-Дрэгера; пересечение сакральных нервов или cauda equina; люмбосакральные спинальные повреждения; менингомиелоцеле; низкая спинальная анестезия; склеродермия; амилоидоз; полимиозит/дерматомиозит; миотоническая дистрофия.

3. Метаболические или эндокринные расстройства: сахарный диабет; беременность; гиперкальциемия; гипотироидизм; гипокалемия; порфирия; глюкагонома; пангипопитуитаризм; феохромацитома.

4. Медикаментозные: опиаты; антихолинергические пр-ты; трициклические антидепрессанты; антипсихотические пр-ты; противопаркинсонические пр-ты; гипотензивные пр-ты; ганглиоблокаторы; противосудорожные пр-ты; антагонисты кальциевых каналов; пр-ты железа; алюминий-содержащие антациды; пр-ты кальция; сульфат бария; тяжёлые металлы (напр., мышьяк, ртуть, свинец).

5. Функциональные (идиопатические) запоры.

В отечественной медицине наиболее универсальная классификация хро нических запоров была разработана Фролькисом А.В. (1979,1991).[79,80] В ней видно сходство с более ранними классификациями Певзнера М.И. (1945) и Гукасяна А.Г. (1964).[21,62] Её положительными сторонами является сочетание этиологического и патофизиологического фактора. Автор различает острые и хронические запоры, а также гипер- и гипокинетические варианты.

Заметим, что «рефлекторная» форма запора присутствует только в отечественных классификациях, она используется для тех случаев, когда наличие запора может быть объяснено рефлекторными висцеро-висцеральными влияниями от внутренних органов, например, при язвенной болезни желудка или 12-пёрстной кишки, мочекаменной болезни, желчнокаменной болезни.[18,62,83] С другой стороны, несмотря на признание термина функциональный запор, в отечественных классификациях особого места он не заслужил, рассматриваясь, как частный случай алиментарного запора или запора, связанного с изменением образа жизни [18,33], либо как неопределённая часть всех видов хронических запоров.[24] В отдельных случаях термин ФЗ, помимо общепринятого толкования, применяется для обозначения вторичных запоров, например при эндокринной или неврологической патологии.[24,84]

Предложены классификации запоров по функциональным особенностям моторики толстой кишки. Авторы разделяли запоры на (а) спастические/гипертонические, (б) атонические/гипотонические и (в) ректальные.[17,47,76,80,254]

Известны классификации запоров по топографическому признаку - по локализации стаза или замедления продвижения контраста по толстой кишке. Так, Персиц Б.П. разграничивает запоры на цекостаз, трансверзостаз, сигмостаз, проктостаз или дисхезию и запоры смешанного типа. Автор также предположил взаимосвязь между локализацией стаза и этиологией запоров, а также оптимальным лечением.[64] В свою очередь, Наврузов С.Н. (1987), описывая хронический толстокишечный стаз, указывал на правостороннюю, левостороннюю, сегментарную, дистальную (проктостаз), тотальную и сочетанную локализацию стаза.[54,56] В клинических условиях эти две классификации не нашли широкого применения.

В настоящее время исследователями накоплены сведения, которые позволяют предполагать, что функциональный запор патофизиологически неоднороден. Симптомная диагностика функциональных заболеваний кишечника также не противоречит тому, что функциональный запор может иметь подвиды с разными клинико-патофизиологическими особенностями.[274,275]

Наиболее универсальным способом классифицировать функциональный запор на данное время признано разделение по особенностям толстокишечного транзита. Оно подразумевает разделение на запоры, связанные (а) с замедлением транзита по кишечнику, (б) с нарушением эвакуации каловых масс, т.е. нарушения дефекации, (в) смешанные формы и (г) случаи без выявляемых отклонений.[31,172,212,237,291] Отмечается, что многие исследователи видят перспективность уточнения сегментарных особенностей транзита при запорах для оптимизации лечения больных.[31,126,138,286]

В западной литературе авторами используется терминология, относящаяся к особым формам функционального запора. Так, термин «идиопатический медленнотранзитный запор (у молодых женщин)» был введён Preston D.M. и Lennard-Jones J.E. в 1986 г.[242] Преимущественно такой запор диагностируется у молодых женщин. Обычно характерно длительное, многолетнее течение без явного этиологического фактора. Опорожнения кишечника могут быть один раз в две-три недели без позыва на дефекацию в промежуточный период. Тошнота и вздутие живота являются частыми симптомами. При обследовании этих пациентов не выявляются патологические изменения на ирригоскопии и дефекографии. При исследовании времени толстокишечного транзита с рентгеноконтрастными маркёрами о замедлении транзита свидетельствует задержка и диффузное расположение в толстой кишке 80% маркёров на пятый день после их однократного приёма внутрь или скопление маркёров в правых отделах толстой кишки – в таких случаях говорят об «инертной толстой кишке» в противовес нарушению эвакуации из кишки.[90,181,198,291]

Отдельные авторы предлагали выделять «инертную толстую кишку» как подтип медленнотранзитного запора на основании данных внутрипросветной манометрии и электромиографии.[41,106,254] Тем не менее, в настоящее время в иностранной литературе большинство исследователей использует термины идиопатический медленнотранзитный запор и инертная толстая кишка, как синонимы.[140,147,164,172,196,291]

Предполагаются два подтипа идиопатического медленнотранзитного запора.[262] Первый вариант предположительно связан с уменьшенным числом высоко-амплитудных пропульсивных сокращений.[76,105,225] Эти перистальтические сокращения рассматриваются как механизм масс-движений содержимого, а их отсутствие приводит к длительной задержке каловых масс в правых отделах ободочной кишки.[13,291] Второй вариант – с усиленной дискоординированной моторной активностью в дистальной части толстой кишки, что образует функциональный барьер или сопротивление для нормального транзита.[262]

В научной периодике регулярно появляются новые сообщения об отклонениях на микроскопическом уровне в анатомическом строении толстой кишки при идиопатическом медленнотранзитном запоре, обнаруженных в операционном материале.[32,119,128,233,255,280]

Термин идиопатический медленнотранзитный запор западной научной литературы во многом соответствует той же форме патологии, для описания которой в нашей стране используется термин хронический толстокишечный стаз.[11,16,31,54,56] Впервые термин хронический толстокишечный стаз использовал английский хирург William A. Lane в 1909 году для описания синдрома тяжёлого запора у женщин, которые в большинстве своём были моложе 35 лет.[206] Более чем через полвека Preston DM и Lennard-Jones JE дополнили своими наблюдениями описание Lane WA и использовали свой термин - идиопатический медленнотранзитный запор.[242] В России имеется точка зрения, что хронический толстокишечный стаз является поздней стадией развития функционального запора в отсутствие адекватной терапии, а не идиопатическим первичным моторным расстройством.[31,56]

В 1978 году Martelli H. использовал термин «обструкция выхода» для обозначения формы функционального запора, при котором во время исследования времени кишечного транзита рентгеноконтрастные маркёры нормально или несколько замедленно продвигаются по проксимальным отделам толстой кишки, но скапливаются в прямой кишке.[291] Эта особенность не специфична для ФЗ и может быть обнаружена у детей с болезнью Гиршпрунга, у стариков с каловым завалом, у пациентов с мегаректум.[203] В случае ФЗ причина такого явления связана с неудачей адекватной эвакуации содержимого из прямой кишки, что иногда объясняется неадекватной функцией лонно-прямокишечной мышцы. Эта функциональная особенность получила множество названий: пуборектальный синдром (Wasserman IF, 1964), дисфункция тазового дна (Kuijpers JH, 1985), анизм (Preston DM, 1985), синдром спастичного тазового дна (Kuijpers HC, 1985), парадоксальное лонно-прямокишечное сокращение (Wexner SD, 1992), нерасслабляющийся пуборектальный синдром (Juan J, 1992), диссинергия тазового дна (Whitehead WE,1992), ректосфинктерная диссинергия. (Wald A,1995). [203,205,241,291, 298] Это разнообразие названий для гетерогенного синдрома внесло путаницу и усложнило понимание явления, но, с другой стороны, свидетельствует об исследовательском поиске. «Римскими критериями-II» утверждён термин диссинергия тазового дна (ДТД).[275] Встречаемость ДТД в популяции не известна, т.к. диагноз ставится на основании физиологических тестов. Однако у пациентов, обращающихся для обследования по поводу хронического запора, ДТД встречается у детей и взрослых в 25-50% случаев.[289] Это может быть переоценкой реальной ситуации, в связи с высоким уровнем ложно-положительных результатов, обнаруженных в некоторых исследованиях.[256]

Патофизиологические механизмы, приводящие к нарушению эвакуации при ФЗ, пока до конца не ясны. Простейшей возможной классификацией, разделяющей нарушения эвакуации, является следующая: (1) случаи мышечного гипертонуса (невозможность расслабления или «анизм»), недостаточное расслабление [241] или парадоксальное сокращение мышц тазового дна и наружного анального сфинктера при попытке симулированной дефекации (этот феномен встречается значительно реже, чем предполагалось ранее)[104,186,232]; и (2) мышечная гипотония, иногда с мегаректумом и избыточным опущением промежности.[103,176]

Эти синдромы мультифакторные, и некоторые до сих пор непонятны.[232] Роль избыточного натуживания, ведущего к или ассоциированного с избыточным опущением промежности, родовых повреждений промежностных нервов, запоров, внутреннего выпадения прямой кишки, синдрома солитарной язвы прямой кишки и недержания кала недостаточно прояснена.[103,104,176,186,232,234,258,263]

Недостатком всех иностранных классификаций запоров является отсутствие разграничения по степени выраженности симптоматики. Различия в клинической картине хронических запоров могут иметь широчайший диапазон от жалоб только на урежение стула до полного отсутствия стула и симптомов эндогенной интоксикации, что должно подразумевать в каждом случае особую лечебную тактику.[10,11,29]

Из обзора классификаций хронических запоров следует, что универсальной классификации всё ещё нет. Наибольшее распространение получили те классификации, которые сформированы по этиологическому или патофизиологическому принципу, как наиболее удобные для использования в клинике. Включение ФЗ в классификацию хронических запоров оправдано как с этиологических, так и патофизиологических позиций. Диалектика развития концепции функциональных расстройств подразумевает возможность как уточнения самих диагностических критериев, так и формулировку новых критериев для выделившихся состояний в рамках существовавших ранее. Неоднократные попытки различать подтипы ФЗ на основании анализа симптоматики не дали убедительных результатов [90,165,188,197,219], поэтому ожидается, что прояснить ситуацию должны помочь методы функционального обследования пациентов. Вероятно, вскоре обобщение новых знаний в области нарушений физиологии позволит выделить в ФЗ особые клинические формы, к чему уже существуют весомые предпосылки.

Диагностика патофизиологических нарушений при функциональном запоре

Врачебная стратегия в работе с хроническим запором предусматривает, в первую очередь, исключение органических и системных заболеваний, ведущих к нарушению кишечной функции.

Первичная оценка больного с хроническим запором предусматривает общий физический осмотр, затем проктологический осмотр. Врач нацелен на обнаружение признаков анемии, изменений лимфоузлов, новообразования брюшной полости, заболеваний заднего прохода, а также признаков других заболеваний, способных вызвать запоры. При необходимости может привлекаться лабораторная диагностика, например анализ содержания гемоглобина крови и СОЭ, уровень тиреоидных гормонов и пр.[139,140,149,212,291]

Осуществление колоноскопии у подобных больных часто представляет технические сложности в виду скопления кишечного содержимого или долихоколон, в то время как ирригоскопия нередко предоставляет дополнительную существенную информацию. При ирригоскопии можно изучить анатомические особенности толстой кишки, особенности её расположения, изменения просвета и рельефа, а также реально оценить тонус кишки и способность к опорожнению. При использовании модифицированных методик ирригоскопии позволяет оценить изменения тазового дна при натуживании.[26] По этим причинам бариевая клизма может считаться более предпочтительной.[10,64,77,78,139]

Если при проведении первичного обследования выявлены внекишечные или механические причины хронического запора, то дальнейшее лечение направлено против соответствующего заболевания. Пациенты без внекишечных или органических причин запора, чьи жалобы отвечают диагностическим критериям ФЗ или СРК, могут получать соответствующее лечение без проведения дополнительных исследований.[46,121,149,212,275] Заметим, что в ряде руководств указывается, что у пациентов моложе 35-50 лет, не имеющих симптомов «тревоги» (потеря в весе, короткий анамнез симптомов, болевой синдром, лихорадка и др.), а также клинических и лабораторных признаков анемии или воспаления, рентгено-эндоскопическое исследование толстой кишки на первичном этапе не является строго обязательным.[139,149,212,275]

В мировой практике давно применяется тактика назначения стандартного лечения на срок 3-6 недель всем пациентам с ФЗ, при безуспешности которого принимается решение о проведении дальнейших исследований дефекаторной функции.[69,139,172,187,204,212,219,224,243] Это оправдано тем, что 85% пациентов, прошедших полное клиническое обследование и не продемонстрировавших патологических отклонений, выздоравливают или отмечают улучшение на фоне терапии волокна-содержащими препаратами, в то время как 80% больных с замедленным транзитом и 63% с нарушенной дефекацией не отвечают на пробное лечение.[285]

В качестве общепринятого стандарта в начальном лечении ФЗ выступают относительно простые меры. Коррекция образа жизни заключается в изменении диеты и увеличении физической активности. Больные получают указания соблюдать богатую волокнами диету (>20 г/день) в сочетании с приёмом отрубей, семян подорожника, метилцеллюлозы или других балластообразующих пищевых добавок, одновременно с усиленным питьевым режимом (1,5-2,0 л/день). Помимо этого, с больным обсуждается его режим дня и привычки к осуществлению стула - больной нацеливается на распознавание позыва на стул и обеспечение условий для его реализации. Больным рекомендуется прибегать к натуживанию только при позыве на дефекацию.[11,17,37,38,69,78,212]

Некоторые авторы предлагают переходить к углублённому исследованию колоректальной функции после попыток наладить регулярное опорожнение кишечника при помощи слабительных препаратов, очистительных клизм и медикаментозного лечения, осуществляемого в срок до 6 месяцев. Акцент следует сделать, по их мнению, на получении регулярного опорожнения кишечника с целью «приучения» кишки к очищению. Клизмам уделяется важное место в подобном лечении. Из слабительных препаратов наиболее оправданы, в связи с эффективностью и безопасностью, препараты осмотического действия, такие как раствор лактулозы и препараты полиэтиленгликоля. При таком лечении большинство больных решают свою проблему, остальные же пациенты могут «улучшить» функцию кишечника. Цель терапии для них заключается в достижении более удовлетворительного состояния и, таким образом, улучшения качества жизни. В случае неудачи пробной терапии больные должны направляться врачами, проводившими первичное обследование и лечение, к специалистам гастроэнтерологам и колопрокотологам, занимающимся диагностикой и лечением запоров.[117,243] К подобным больным за рубежом применяется термин «упорные» (intractible, obstinate), «тяжёлые идиопатические» (severe idiopathic), «рефрактерные» (refractory) функциональные запоры, в отечественной литературе - рефрактерные запоры.[69,165,208,219,235,242]

Как уже выше было отмечено, попытки проследить взаимосвязи между симптоматикой пациентов с ФЗ и результатами их функциональных тестов не привели к выявлению достоверных зависимостей, на основании которых можно было бы распределить больных по их симптомам в группы с различной патофизиологией запора. [90,165,169,197,198,219] Тем не менее, на основе факторного анализа симптоматики при ФЗ было определено, что комбинация жалоб на редкий стул, вздутия живота, отсутствие позывов на дефекацию и предпочтительность слабительных средств в качестве пособия для дефекации более свойственна для запора с замедлением транзита по ободочной кишке. В то время как натуживание, неполное опорожнение и плотный кал характерны для дисфункции тазового дна.[219] Для этой же цели были предложены дискриминантные функции.[196]

Функциональное исследование рефрактерных ФЗ начинается с внимательного определения жалоб и подбора методик исследований, которые скорее всего принесут существенную диагностическую информацию. Так, не представляется важным измерять время кишечного транзита, если пациент имеет несколько дефекаций за день, но только делает это с чрезмерным натуживанием или прибегает к ручному пособию.[69,198,291]

Считается, что для пациентов с нерегулярной дефекацией, потерпевших неудачу при пробном лечении, измерение времени толстокишечного транзита является единственным ценным исследованием. Нормальные показатели исследования исключают необходимость дальнейших диагностических тестов и помогают врачу с пациентом убедиться в том, что колоректальная функция серьёзно не нарушена. Напротив, значительное замедление транзита подтверждает серьёзность жалобы и предполагает проведение дополнительных исследований для уточнения различных аспектов желудочно-кишечной моторики.[203,243,291]

Имелась точка зрения [109,203], что замедленный транзит по ободочной кишке развивается вторично к существующей дистальной обструкции (обструкции выхода), поэтому проводить измерение ВТТ следует только при отсутствии нарушений при постановке эвакуационных проб, электромиографии, дефекографии или после успешного лечения дистальной обструкции, но персистировании запоров. В противоположность этому, при проведении комплексного исследования моторики толстой кишки Wehrli Н. c соавт. [294], Wald А. и др.[290], Karlbom U. и др.[188], Кабанова И.Н.[31] не выявили связи между величиной общего времени транзита и состоянием эвакуаторной функции прямой кишки. Более того, Lubowsky D.Z. и др.[213], исследовав опорожнение сегментов ободочной кишки во время дефекации, пришли к выводу, что в дефекации принимает участие вся толстая кишка, и поэтому причины дистальной обструкции могут быть сложнее, чем только нарушение эвакуаторной функции прямой кишки. Тем не менее, пациентам с рефрактерным запором, которые жалуются на затруднённую дефекацию, следует, в первую очередь, провести дефекографию и аноректальную манометрию.[147,219,291]

Всё дальнейшее обследование проводится для разделения больных на подгруппы: а) с замедлением толстокишечного транзита; б) с нарушением опорожнения прямой кишки; в) с сочетанием первых двух признаков; г) с нормальным временем транзита и без нарушений эвакуации из прямой кишки.[169,212,219]

Для определения времени транзита по ЖКТ и, в частности, по толстой кишке в основном используются два вида методик: рентгенологические с рентгеноконтрастными маркёрами и радионуклидные.

Существует несколько вариантов исследования времени толстокишечного транзита с рентгеноконтрастными маркёрами, отличающихся в деталях, но принцип их одинаковый. Так, пациент отказывается от приёма слабительных и медикаментов, от постановки клизм, которые воздействуют на кишечную моторику. На фоне диеты, обогащенной клетчаткой (20-30 г/день), в течение нескольких дней он получает вместе с завтраком определённое количество маркеров, и их передвижение по кишечнику отслеживается обзорными рентгенограммами брюшной полости, один снимок в день, пока не будет выведено 80-100% маркёров - обычно это занимает 6-8 дней. Пионерами метода были Hinton JP и др.(1969).[181] Они применяли твёрдые политеновые (polythene) капсулы размером 2-5 мм, содержащие сульфат бария, и маленькие (2,7-4,5 мм в диаметре) кусочки политеновой трубки. Маркёры давали один раз, их движение отслеживали регулярными рентгеновскими снимками, а также вели подсчёт в стуле. Arhan P. и др. (1981) применили методику с маркёрами для определения сегментарного времени транзита по толстой кишке.[95] В качестве маркёров они использовали кусочки трубки Левина (контрастный желудочный зонд), диаметром 6 мм. Подсчёт маркёров производили в правых, левых отделах ободочной кишки и в ректосигмоидном отделе. Оригинальная методика совершенствовалась с целью уменьшить экспозицию облучения и количество снимков (визитов к рентгенологу). Дозы маркеров назначались 2 дня [180], 3 дня [125,126,220], 5 дней [197], 6 дней [113] и снимки производились через 2-х и 3-х дневные интервалы. Установлено, что метод рентгеноконтрастных маркёров даёт воспроизводимые результаты при наличии замедленного транзита.[141] В России имеются только две публикации Рогозиной В.А. (1989,1990), использовавшей маркёры, изготовленные из пластмассы с контрастным бариевым наполнителем, у больных с запором.[67,68] Однако использовавшиеся маркёры не были стандартны по размеру и форме, они назначались в разном количестве, и расчёт времени транзита не производился.

С целью оценки терапевтического эффекта при различных нарушениях толстокишечного транзита у пациентов с ФЗ рентгеноконтрастные маркёры использовал только Chaussade S. (1989): им было установлено, что формы с замедлением транзита по правым отделам, как и формы с нарушением опорожнения, плохо поддавались лечению отрубями.[126]

По мнению большинства авторов, измерение времени толстокишечного транзита с маркёрами является недорогим, доступным и простым методом, который позволяет оценить объективность жалоб пациентов на нарушение моторно-эвакуаторной функции кишечника, документировать степень и локализацию замедления транзита, а также проводить наблюдения за эффектами прокинетически активных препаратов.[141,212,220]

Помимо рентгенологической техники с маркёрами, для оценки кишечного транзита успешно применяется сцинтиграфия.[30,31,50,54,124] Компьютерная обработка получаемой информации, низкая лучевая нагрузка, физиологичность исследования, делает сцинтиграфию предпочтительным методом, хотя стоимость такого обследования несравнимо высока и само исследование гораздо сложнее, по сравнению с рентгенологическим методом. В 1991-1997 гг в ГНЦК были разработаны методики энтероколосцинтиграфии и сцинтидефекографии.[31] В работе Кабановой И.Н. (1997) показано, что скорость транзита по толстой кишке достоверно различается при ФЗ, при СРК и хроническом толстокишечном стазе. Также установлено, что нарушение желчеотделения и анатомо-топографические особенности ободочной кишки могут усугублять нарушения транзита при хронических запорах, однако вряд ли могут служить их единственной причиной.[31] Необходимо отметить, что отсутствие прямой взаимосвязи между удлинением отделов ободочной кишки и существованием запоров отмечают и другие исследователи.[10]

Жалобы больных на сильное, продолжительное натуживание при дефекации, ощущение препятствия («блока») на выходе, неспособность начать дефекацию, ощущение неполного опорожнения, необходимость пальцевого пособия, как и обнаружение «обструкции выхода» при исследованиях транзита, диктует необходимость использования функциональных аноректальных методик.[100,109,140,291]

В настоящее время признано, что к функциональным аноректальным методикам, имеющим несомненное значение при диагностике запора, помимо дневников симптомов и исследований транзита, также относятся: анальная манометрия (для исключения болезни Гиршпрунга и для подтверждения данных других тестов ДТД) и поверхностная электромиография (для оценки функции сфинктера). Кроме того, используется эвакуационная проктография (дефекография и/или сцинтидефекография) и тест с изгнанием баллончика (симулированная дефекация) для подтверждения симптомов нарушенной эвакуации, исследование чувствительности прямой кишки (для различения функциональных и неврологических расстройств, вызывающих запоры). Обнаружение при пальцевом исследовании per rectum того, что пациент способен снижать давление анального сфинктера при натуживании полезно для исключения ДТД, но увеличение давления анального канала при натуживании во время осмотра - недостоверное свидетельство наличия ДТД. Особую диагностическую значимость для выявления пациентов с ДТД имеют измерения давления в анальном канале и ЭМГ-активности наружного сфинктера при дефекационном натуживании. [141,275]

В одном исследовании было установлена зависимости степени ослабления ректо-анального рефлекса от тяжести клинических проявлений хронического запора, что может отражать повреждение внутристеночных нервных сплетений у таких пациентов.[57]

Оценка дефекации через её симуляцию обычно заключается во введении в прямую кишку смазанного баллона, соединённого с тонким катетером и наполненного 50 мл воздуха или воды, после чего пациента просят произвести дефекацию. Многие исследователи используют баллонный тест как скрининговый, положительный результат которого ведёт к дальнейшему обследованию.[101,141]

Дефекография – рентгенологическая или радинуклидная методика, позволяющая оценить прямую кишку и тазовое дно при попытке дефекации. Эта методика даёт информацию относительно наличия структурных аномалий и функциональных параметров, как аноректальный угол в покое и при натуживании, диаметр анального канала, вдавленность пуборектальной петли и степень опорожнения прямой кишки. Дефекография принципиально важна для выявления структурных причин обструкции дефекации и для количественной оценки опорожнения прямой кишки.[14,24,153,183,184,188,248] Однако нормальные показатели опорожнения прямой кишки широко варьируют [108,141,179,215,259,290], и, в свою очередь, между исследователями нет полного согласия по интерпретации данных. [141]

Теоретически, дефекография и сцинтидефекография должны помогать в дифференцировке подтипов запора, однако различия по особенностям опорожнения между пациентами с запором и здоровыми лицами находятся не всегда, или имеется широкое перекрытие данных между группами.[236,289,290] У молодых пациентов с упорным запором было показано, что результаты дефекографии мало влияют на выбор лечения запора и прогноз, например, после колэктомии.[281] Дефекография в сочетании с контрастированием барием тонкой кишки per os (зондом) может быть полезна для выявления энтероцеле.[153]

Некоторые данные, получаемые при дефекографии, особенно ректоцеле, опущение тазового дна и внутреннее выпадение прямой кишки, наблюдаются у большого числа бессимптомных лиц [103,259,279,289], а наличие этих особенностей не коррелирует с нарушением опорожнения прямой кишки.[289] Опорожнение прямой кишки также не коррелирует с симптомами (нерегулярная дефекация vs. затруднённая дефекация), толстокишечным транзитом и данными манометрии заднего прохода.[289,290,291] Наконец, некоторые исследователи полагают, что дефекография может дать мало дополнительной информации к заключению манометрии [108,248] и не позволяет различить пациентов с нарушенной дефекацией от пациентов с анальной инконтиненцией или здоровых лиц, взятых для контроля.[179]

Дефекография может объективизировать большое ректоцеле у пациенток, которые жалуются на незавершённую эвакуацию, особенно у тех, которые прибегают к ректальному или вагинальному пальцевому пособию. Однако, ректоцеле менее 2 см в диаметре являются нормой у женщин.[259] Даже крупные ректоцеле не всегда связаны с симптоматикой, и корреляция между наличием этой особенности, симптомами и улучшением после хирургического вмешательства не всегда хорошая.[260]

Внутреннее выпадение прямой кишки расценивается как причина образования солитарной язвы прямой кишки. Однако его коррекция незначительно связана с симптоматическим улучшением, а выпадение слизистой и внутреннее выпадение прямой кишки определяется и у здоровых субъектов.[158,259]

Некоторыми авторами отмечается, что использование методов регистрации толстокишечной моторики позволяет разделить пациентов на группы по виду моторных нарушений. [76,106,262] Считается, что это позволяет подобрать медикаментозное или физиотерапевтическое лечение. Например, дистонический акинез характерен для хронического толстокишечного стаза, а гиперсегментарный гипокинез и гипертонический гипокинез – больше для CРК и ФЗ, что позволяет выбрать соответственно электростимуляцию толстой кишки или приём спазмолитических средств.[76,80]

Изучение особенностей рефлекторного ответа толстой кишки на механический и пищевой радражители, позволило заключить, что (а) отсутствие реакции и ослабление моторики на механическое раздражение любой интенсивности и/или (б) ослабление моторики при усилении стимула являются прогностически неблагоприятными признаками для консервативной терапии.[57]

При тщательном обследовании часть пациентов специализированных центров имеют черты как медленнотранзитного запора, так и обструкции выхода.[229,235,296] В самой широкой серии исследований, охватывающей 1000 пациентов с упорным ФЗ, обратившихся в территориальный колопроктологический центр (клиника Мейо, Рочестер, США) для обследования, у 59% было найдено нормальное (или слегка замедленное) время толстокишечного транзита, их были склонны отнести к случаям СРК. У 28% определялась ДТД (3% также с медленным транзитом), и 13% имели только замедление транзита.[229] Схожие показатели приводятся и другими исследователями.[169] Несколько ранее в другом репрезентативном исследовании было отмечено, что пациенты с жалобами на выраженные боли в животе обычно имели нормальный или слегка замедленный толстокишечный транзит, и авторы были склонны отнести их к СРК.[209]

В исследовательских целях для оценки внешней иннервации толстой кишки был применена лазерная допплерометрия.[154]

Несмотря на широкое применение различных физиологических методик при хронических запорах и обилие накопленных сведений, попрежнему остаётся не ясна их прогностическая ценность для терапии. Также ни одна из этих методик не проходила строгой оценки на специфичность и чувствительность.[141,149,212]

Необходимой частью обследования пациентов с ФЗ, по мнению ряда отечественных авторов, является исследование микрофлоры толстой кишки. Все исследователи данного вопроса описывают большой процент дисбиотических отклонений при хроническом запоре, отличительной чертой которого является подавление роста бифидо- и лактофлоры.[17,22,37,38,51,54,59] Однако эти исследования не дают полного представления об инфраструктурных изменениях микробного ценоза толстой кишки, так как применяемое с этой целью микробиологическое исследование фекалий позволяет определить количественное и качественное содержание лишь ограниченного числа из 400 видов микроорганизмов, обитающих в толстой кишке. Для определения преобладающей в толстой кишке анаэробной микрофлоры путём посева кала требуется дорогостоящее оборудование, поэтому подобные исследования практически не производились. Кроме того, микробиологический посев обладает низкой воспроизводимостью результатов и уступает по этому параметру другому методу выявления дисбиоза – газо-жидкостной хроматографии.[2,3,28,40,87] ГЖХ используется для определения биохимических метаболитов анаэробной сахаролитической микрофлоры, преобладающей в толстой кишке и ответственной за микробное пищеварение в ней. К таким метаболитам относятся короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), часто называемые «летучими». По результатам определения КЦЖК фекалий имеется возможность установить как сам факт дисбиоза, так и оценить инфраструктурные изменения микрофлоры. Предполагается, что подобный анализ, может выявить характерные нозологические особенности дисбиоза.[2,3,4,5,6,40,136]

Интересно, что по оценке американских специалистов, инструментальное обследование пациента с ФЗ (только колоноскопия и ирригоскопия, исследование времени кишечного транзита, дефекография, анальная манометрия и ЭМГ, биопсия прямой кишки – без стоимости лабораторных анализов, исследований верхних отделов желудочно-кишечного тракта и оплат врачебных консультаций) обходится в среднем в $ 2752, что весьма весомо даже для передовой системы здравоохранения США. Из этого следует, что разработка рациональных алгоритмов обследования при ФЗ также экономически целесообразна и актуальна.[212,243]

Лечебные подходы к функциональному запору

Дальнейшее лечение больных обычно предлагается проводить разными способами, в зависимости от выявленных отклонений. Те пациенты, кто не отмечает эффекта от лечения пищевыми волокнами, составляют «проблемную» группу гастроэнтерологической практики. Длительное использование таких универсальных средств, как очистительные клизмы и стимулирующие слабительные, как правило, ведёт к привыканию и дальнейшей неэффективности этих мер в прежних дозах и количествах. Казалось бы, широкий выбор методов терапии запоров во многих случаях оказывает лишь симптоматическое и нестойкое действие.(Таблица 2) Страдания пациентов ФЗ в крайних случаях заставляют их искать помощи у хирурга.[10,14,16,56,235,237] В настоящее время остаются неразрешёнными вопросы прогноза терапии устой-

Таблица 2. Методы консервативного лечения функционального запора [по 1,11,14,56,71,76,82,85,89,149]

1.	Поведенческая терапия: режим дня, выработка рефлекса на дефекацию и др., гимнастика, усиление физической активности
2.	Диетотерапия, в т.ч. отрубями и другими препаратами пищевых волокон (МКЦ, Plantago и др.)
3.	Употребление слабительных средств (внутрь и/или ректально)
4.	Применение очистительных или лечебных клизм, а также их комбинации; гидроколонотерапия
5.	Бактериальные препараты: про- и пребиотики; натуральные и синтетические метаболитные препараты *
6.	Прокинетики
7.	Спазмолитики
8.	ЛФК, массаж живота, рефлексотерапия, электростимуляция, магнитотерапия
9.	Биофидбэк (метод биологической обратной связи)
10.	Санаторно-курортное лечение (применение минеральных вод, бальнеологическое лечение, комплексные мероприятия)

чивого к пищевым волокнам запора: какъм препаратам и в какъх случаях следует отдать предпочтение, насколько выражен их лечебный эффект и его стойкость.

Пищевые волокна – понятие, объединяющее гетерогенную группу веществ, в основном растительных полисахаридов и лигнина, которые устойчивы к гидролизу пищеварительными ферментами человека. К ним относятся каркасные компоненты стенок клеток растений: в первую очередь целлюлоза, гемицеллюлоза, пектины, лигнин, в незначительном количестве слизеобразующие вещества и смолы.[22,25,80,114,122,151,245,291]

Увеличение массы каловых масс, производимое пищевыми волокнами, в основном приписывается водо-связывающим свойствам некрахмалистых полисахаридов в составе волокон. Однако, отмечается, что некоторые полисахариды, например, гуаровая смола и пектин, которые быстро расщепляются толстокишечными бактериями на меньшие молекулы без водо-связывающих свойств, являются плохими слабительными, несмотря на высокий водо-связывающий потенциал.[150] Наибольшим эффектом увеличения массы стула обладают источники пищевых волокон, противостоящие бактериальному ферментированию, такие как испагула и карбоксиметилцеллюлоза, а также пшеничные отруби, если только они не размельчены до мелкого порошка.[268] При этом отруби имеют сравнительно низкую водо-связывающую способность [150], возможно из-за отсутствия способности к набуханию, что позволяет предполагать, хотя бы в отношении отрубей, что имеются другие, более важные, чем удерживание воды, механизмы действия.[175]

Вторым механизмом увеличения массы и объёма фекалий признаётся стимуляция бактериального роста и размножения. Хотя это доказано только для капусты [268], скорее это общее явление. Ведётся широкая дискуссия о том, как кишечная микрофлора может влиять на толстокишечную моторику (о чём еще будет сказано далее). Наиболее вероятно, это происходит через продукцию газов при ферментации, которые растягивают слепую кишку и стимулируют масс-движения, и через продукцию короткоцепочечных жирных кислот при ферментации, так как эти кислоты влияют на моторику и абсорбцию воды.[151,245] Лучшими агентами, увеличивающими массу стула, являются наименее ферментируемые, т.е. полусинтетические целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ).[114]

Третий возможный механизм действия пищевых волокон на массу стула заключается в связывании и улавливании желчных кислот (естественных слабительных), защиты их от всасывания в подвздошной кишке и проведении в толстую кишку.[174] В пользу этой идеи свидетельствуют данные о том, что пшеничные отруби увеличивают степень деконъюгации желчных кислот.[175,238]

Четвёртый возможный механизм действия пищевых волокон касается механической стимуляции рецепторов стенки кишечника. Когда пластиковые частички размером 2 х 2 мм давались внутрь добровольцам, то было обнаружено, что они так же эффективны, как и пшеничные отруби, в сокращении времени транзита и увеличении массы стула.[276] Этот феномен был подтверждён Lewis SJ и др. с использованием пластиковых хлопьев, напоминающих отруби формой и размером.[210] Эти данные позволяют предполагать слабительные свойства у любого вещества, состоящего из частиц, резистентных к ферментному пищеварению. Было установлено, что эффективность лечения отрубями ФЗ тем выше, чем крупнее размеры частиц отрубей (650 мкм > 350 > 250).[22] В этой связи приобретает новое звучание давно известный термин «грубая клетчатка».

Общепринятым стандартом лечения в отношении ФЗ является первоочередное назначение диеты с пшеничными отрубями в дозе 20-30 г/сутки на фоне достаточного питьевого режима, а также поведенческая коррекция: выработка рефлекса на дефекацию и усиление физической активности.[11,17,37,38,69,78,212] Важной особенностью терапии ФЗ отрубями является то, что со временем эффективность лечения не снижается, а в ряде случаев даже наоборот повышается, что выгодно отличает отруби от слабительных средств.[35] Эффективность применения отрубей, по данным нашей клиники, составляет около 56% в случае монотерапии, 57% в комбинации с желчегонными и спазмолитическими средствами, 65% - при одновременной иглорефлексотерапии.[22,30] Из этого следует, что монотерапия отрубями существенно не уступает по эффективности комплексному лечению, с другой стороны, лишь половина пациентов отмечает улучшение от отрубей.

Итак, степень и характер влияния пищевых волокон на консистенцию стула и моторику толстой кишки зависят как от их состава, так и от размера частиц. В этой связи, помимо отрубей различных злаков, в качестве источников пищевых волокон в клинической практике применяются и другие препараты из растительного сырья. Например, в Европе популярен препарат мукофальк из семян индийского подорожника (Plantago ovata seeds), а в США - другие препараты Plantago, а также дериваты целлюлозы: метилцеллюлоза (цитруцел) и микрокристаллическая целлюлоза.[70,147,212,285] В литературе имеется мало работ по сравнению эффективности различных препаратов пищевых волокон, хотя им принадлежит существенная роль в терапии ФЗ.[170] Большинство испытаний свидетельствует о достоверном облегчении запоров на фоне достаточного потребления клетчатки (20-30 г/день).[122,147]

Традиционными для отечественной гастроэнтерологии средствами лечения ФЗ являются пробиотики, содержащие микрофлору кишечника: бификол, колибактерин, бифидумбактерин и др.[22,37,38,55,51,78,83,89] Однако их эффективность не доказана рандомизированными испытаниями. В Германии был исследован препарат мутафлор, который содержит E.coli штамм Nissle 1917, серотип О6:К5:Н1, выделенный ещё в начале века (входит также в отечественный колибактерин). Два контролируемых испытания мутафлора, одно с плацебо [222], другое с лактулозой [118], подтвердили его эффективность при хроническом запоре. Но всё же применение пробиотиков имеет фундаментальное ограничение, обусловленное тем, что вводимые микроорганизмы обладают низкой колонизационной устойчивостью и часто подвергаются быстрой элиминации.[2,87] Надо заметить, что предположение о первичности нарушения эубиоза толстой кишки и вторичности запоров пока не находит подтверждения.[31,87]

Кардинально противоположный использованию пробиотиков подход был применён для лечения идиопатического медленнотранзитного запора: назначение антибиотика ванкомицина дало хорошие результаты. Однако число наблюдений было небольшим, и только одно исследование проведено с контролем.[94,123]

Антраноидные слабительные - производные сенны (Cassia), ревеня (Rheum), крушины (Rhamnus) и Andira – самые широко применяемые слабительные препараты растительного происхождения. Природное происхождение часто определяет их выбор для самолечения (вплоть до 80% пациентов в Германии).[283] По своему химическому строению эти вещества доставляются неабсорбированными в толстую кишку, где происходит активный метаболизм агликонов. Агликоны осуществляют своё действие через повреждение эпителиальных клеток, что прямо и косвенно ведёт к нарушению абсорбции, секреции и моторики. Длительное использование препаратов сенны может приводить к атрофическим изменениям в интрамуральных нервных сплетениях толстой кишки и развитию рефрактерности запора.[8,58,78,164,240] Повреждённые эпителиоциты могут обнаруживаться в виде апоптозных телец в пигментированной слизистой толстой кишки, характерной для псевдомеланоза. Псевдомеланоз толстой кишки – состояние, связанное с хроническим (избыточным) использованием антраноидных слабительных, и с недавнего времени ассоциированное с повышенным риском колоректального рака.[227] Испытания in vitro и на животных показали потенциальную роль антраноидных слабительных как в инициализации, так и в потенцировании туморогенеза. Испытания на людях также позволяют предполагать у этих слабительных стимулирующую опухоли активность. В этой связи с некоторых странах (напр., в Германии) уже ограничено использование таких слабительных средств, особенно у беременных и детей.[80,81,92,139,283] Тем не менее, краткосрочное использование этих препаратов может быть признано безопасным [92,283,291], а недавно законченное проспективное исследование случай-контроль не подтвердило риска неоплазии для антраноидных слабительных.[228]

Помимо антраноидных слабительных, к группе стимулирующих слабительных относятся также производные дифенилметана – бисакодил, пикосульфат натрия (гутталакс, регулакс-капли), а также касторовое масло. Это эффективные средства, использование которых бывает вынужденной мерой при рефрактерных запорах, однако сопряжено с частыми побочными действиями, как то: боли в животе, диспептические явления, диарея, а при длительном применении – водно-солевые нарушения со вторичным гиперальдестеронизмом, нарушения усвоения витаминов, изредка псевдомеланоз толстой кишки.[44,81,92]

Смазывающие слабительные средства (любриканты) – вазелиновое масло и дукозат натрия, принимаемые обычно перорально, часто избегаются пациентами из-за неприятного вкуса. Они нежелательны для долгосрочной терапии в связи с нарушением усвоения жирорастворимых питательных веществ и витаминов, риском аспирации и развития пневмонии у лежачих больных. Использование суппозиториев или клизм с дукозатом натрия и глицерином нередко эффективно при запорах с изолированным нарушением опорожнения прямой кишки.[92,157]

Из слабительных осмотического действия (солевые слабительные и углеводороды) в настоящее время наиболее предпочтительной в настоящее время считается лактулоза (дюфалак, порталак, нормазе). Этот синтетический неабсорбируемый углеводород достигает подвздошной кишки, где начинается процесс его бактериального расщепления, продуктами которого являются короткоцепочечные жирные кислоты. Это приводит к повышению осмотического давления в просвете толстой кишки, снижению рН и стимуляции перистальтики. Со временем происходит увеличение биомассы сахаролитической кишечной микрофлоры (бифидо- и лактобактерии), также способствующее увеличению объёма содержимого кишечника и, соответственно, усилению перистальтики. К побочным эффектам лактулозы можно отнести газообразование и метеоризм, индивидуально – ощущения вздутия и распирания в животе различной степени, что, однако, иногда ведёт к отмене лечения.[18,92,182]

Полиэтиленгликоль (ПЭГ, макроголь) с молекулярной массой 3350 или 4000 является синтетическим неабсорбируемым веществом с выраженными осмотическими свойствами, практически лишённым побочного и токсического действия.[36,133] Помимо использования в составе электролитно-солевых смесей для предоперационной подготовки или очистки кишечника перед рентгено-эндоскопическими обследованием, ПЭГ был успешно применён и для лечения запоров. Так, впервые в 1991 году было проведено проспективное двойное-слепое, рандомизированное плацебоконтролированное cross-over испытание низкодозированного монопрепарата ПЭГ при хроническом запоре – в обеих группах ПЭГ достоверно превосходил плацебо.[99]

Представляется интересным двойное-слепое мультицентровое испытание форлакса и трансипега (Roche) при лечении ФЗ, проведённое Couturier.[133] Препарат трансипег представляет собой ПЭГ 3350 с добавлением электролитов, когда форлакс – это монопрепарат ПЭГ 4000. Через 4 недели был сделан вывод о достоверном превосходстве форлакса над трансипегом по частоте стула и общей оценке запора, данной пациентами. Эффект форлакса развивался быстрее, он положительно влиял на качество жизни, и его вкус больше нравился пациентам.

DiPalma и др. испытали препарат миралакс (США), состоящий из ПЭГ 3350, в слепом плацебоконтролированном рандомизированном испытании. Было показано, что препарат является безопасным и эффективным средством при 30-дневной терапии хронического запора с дозозависимым действием.[142] Двумя плацебоконтролированными испытаниями была доказана эффективность и безопасность долгосрочного применения ПЭГ 3350 и 4000 при хроническом запоре.[130,143]

Группа немецких учёных cross-over методом применила ПЭГ 4000 и плацебо у больных идиопатическим медленнотранзитным запором. Препарат значительно влиял на субъективные и объективные критерии кишечной функции: по данным визуальной аналоговой шкалы, улучшилось самочувствие, сократилась частота самоназначения пикосульфата натрия, возросла частота стула, сократилось время толстокишечного транзита. Сделан вывод о возможности использования ПЭГ в качестве дополнительного средства у больных запором, рефрактерным к обычной терапии.[195]

Важным аспектом применения низкодозированных препаратов ПЭГ зарубежом является их доступная стоимость, что особенно важно для геронтологической практики и применения в структурах социальной помощи. Подчеркивается в этой связи отсутствие побочных эффектов.[92,96,171]

Отдельной группой лекарственных препаратов, используемых при ФЗ, являются прокинетики. Наиболее изученным представителем этой группы медикаментов является, безусловно, цизаприд (перистил, координакс). Цизаприд - агонист 5-НТ₄ (и, возможно, 5-НТ₃) серотониновых рецепторов, способствующий выделению ацетилхолина в кишечномышечных нервных ганглиях.[257] Исследования у больных с хроническим запором показали, что препарат ускоряет транзит по толстой кишке, стимулирует толстокишечную моторику и уменьшает порог чувствительности прямой кишки к дефекации, а пациенты снижают дозы слабительных средств.[98,201,202,224,267] В некоторых работах, однако, были получены скромные результаты лечения цизапридом идиопатического медленнотранзитного запора; а использование доз ниже 20-30 г/сут признано неоправданным.[224,226] Основные терапевтические ожидания связаны с созданием высоко селективных препаратов, действующих на 5-НТ₄ рецепторы.[92] Уже существуют новые препараты: прукалоприд (R093877) и МКС-733 – прошедшие до- и клинические испытания. Они показали стимулирующие эффекты на толстокишечный транзит и облегчали симптомы запора.[154] Пока только прукалоприд стал коммерческим препаратом, показанным для лечения хронического запора.[115,116,131] Из побочных эффектов цизаприда необходимо указать возможное взаимодействие с другими лекарствами (напр. азольными дериватами), а также данные о влиянии цисаприда на сердечный ритм. Препарат не рекомендуют применять у пожилых пациентов с сердечными аритмиями и в раннем детском возрасте.[193,212]

Согласно последним сведениям, эритромицин (макролид, агонист мотилиновых рецепторов кишечника) не оправдывает ожиданий в отношении стимуляции толстокишечной моторики, при наличии, тем не менее, стимулирующего эффекта на верхние отделы желудочно-кишечного тракта.[107]

Применение мезопростола у больных с идиопатическим медленнотранзитным запором не даёт клинических преимуществ [249], хотя имеются данные и о хороших результатах.[264]

Имеется успешный опыт применения октреотида (сандостатина) при ФЗ, в частности, при замедленном транзите. Октреотид действует как ингибитор соматостатина, гормона роста и других биоактивных пептидов желудочно-кишечного тракта. Использование препарата ограничивает парентеральный путь введения и высокая стоимость.[7]

Положительный опыт использования опиоидных антагонистов (налоксон) при лечении хронического идиопатического запора в настоящее время не получил развития.[190,200] Появились данные об успешном применении колхицина при упорном хроническом запоре.[284] Использование последних двух препаратов иллюстрирует собой ситуацию, когда лекарственные средства используются по принципу неосновного фармакологического действия. Такой опыт вряд ли может быть использован широко, в силу выраженного основного эффекта препаратов, но он лишний раз показывает ограниченность терапевтических возможностей при рефрактерном ФЗ.

Исследовательский поиск привел к попыткам использовать нейропептиды при нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта.[273] Имеется сообщение об опыте применения рекомбинантного человеческого нейротропного фактора (r-metHuBDNF), полученного из головного мозга, и рекомбинантного нейротропного человеческого фактора 3 (r-metHuNT-3) у здоровых людей и пациентов с запором. Было установлено, что препараты оказывали стимулирующее влияние на моторику желудочно-кишечного тракта в обоих случаях. Препараты применялись подкожно.[132]

Оригинальным подходом к лечению моторных нарушений толстой кишки является создание препаратов, влияющих на метаболизм индигенной микрофлоры кишечника или замещающих определённые продукты бактериальной жизнедеятельности.[2,3,4,5,6,28,40] В основе его лежат данные о том, что продуцируемые микрофлорой ГАМК, серотонин и гистамин, монооксид азота оказывают прямое влияние на моторику толстой кишки, а КЦЖК - опосредованно через рН и другие механизмы. Например, предполагается, что именно снижение выработки микрофлорой ГАМК и поступления её в нервные ткани толстой кишки приводит к снижению порога болевой чувствительности при СРК.[2,3,45]

Создание методики, позволяющей определять содержание низкомолекулярных метаболитов индигенной анаэробной микрофлоры в фекалиях при помощи ГЖХ-анализа позволило описать биохимический «паспорт» кишечного эубиоза, т.е. определить нормы содержания в кале основных метаболитов индигенной микрофлоры.[2,3,28] В целом, вместо обычного «заместительного» использования пробиотиков, предлагается лечить заболевания и сопутствующие им дисбиотические сдвиги путём «субстратной поддержки» собственной индигенной микрофлоры, участвующей в интимных механизмах саморегуляции организма.[4,52] Исследователи пошли по пути конструирования препаратов метаболитного типа, ими уже создан из искусственных КЦЖК препарат для лечения диареи, прошедший испытания на животных.[6] Совершенствование методики упростило и удешевило ГЖХ-анализ, позволило расширить список определяемых КЦЖК (ранее только уксусная, пропионовая и масляная кислоты).[40] В дальнейшем, по мере углубления опыта, возможно широкое использование метода в экспресс-диагностике дисбиотических нарушений.[4,6,52,86]

В отношении релаксантов гладкой мускулатуры необходимо отметить, что в контролированных исследованиях они применялись лишь для лечения СРК, в частности с преобладанием запоров, когда первоочередной целью терапии было купирование болевого синдрома.[139,147,239] Установлено, что только 5 препаратов спазмолитического ряда превосходят по эффективности плацебо: циметропиум бромид (антимускариновый препарат); пимавериум бромид и октилониум или отилониум бромид (четвертичные аммониевые производные со свойствами антагонистов кальция; дицител, спазмомен); тримебутин (периферический опиатный агонист; дебридат) и мебеверин (миотропный спазмолитик; дюспаталин).[239]

Широкое распространение получили разнообразные физиотерпевтические методики для лечения запоров. Список использованных методов чрезвычайно широк, но наиболее широко применяется накожная электростимуляция, иглорефлексотерапия, лазеротерапия по биологически активным точкам, автономная электростимуляция ЖКТ (Кремлёвские таблетки), гидроколонотерапия.[24,54,71,75,76,81,89] Здесь же можно указать и ряд методов бальнеологического лечения: промывания минеральными водами, грязетерапия, субаквальные ванны.[16,43,63,85] По данным авторов, указанные методы дают хорошие результаты, однако исследования с рандомизацией не проводились.

Пациенты с аномально удлиненным толстокишечным транзитом и нормальными показателями исследований тазового дна, которые рефрактерны к попытке агрессивной медикаментозной терапии, являются кандидатами для хирургического вмешательства.[237] На Международном симпозиуме по хроническому запору было решено, что хирургия должна применяться в последнюю очередь и только у пациентов, у которых доказано достоверное замедление толстокишечного транзита, активное лечение которых волокна-содержащими препаратами, физическими упражнениями и слабительными не принесло облегчения жалоб, несмотря на то, что назначенное лечение предполагалось быть адекватным, затем нежелание которых терпеть симптомы запора было оценено при помощи психолога, а аномалии тонкокишечного транзита и моторики у которых были исключены.[204]

В отношении больных с замедлением транзита по ректо-сигмоидному отделу, т.е. так называемой «обструкции выхода» или «обструктивной дефекации», а также у больных с ДТД, то основным методом лечения на сегодняшний день признана биофидбэк терапия. Описаны два типа тренировок биофидбэк для ДТД: (1) биофидбэк-тренинг, при котором сенсорные датчики помещаются в анальный канал или прилежат к анусу, когда мониторируется активность поперечных мышц или давление в анальном канале и обеспечивается обратная связь пациенту [244]; и (2) симулированная дефекация, в которой пациент тренирует дефекацию с имитированным стулом.[112] Обе разновидности метода представляются эффективными. При использовании анальной ЭМГ для обратной связи эффективность составляет в среднем в 84% случаев. Показатели эффективности лечения с использованием анальной манометрии разнятся и требуют дальнейших испытаний.[141] Апробированная на пяти больных методика биофидбэк, базирующаяся только на релаксации, также показала улучшение симптоматики.[279] Считается, что процент успеха лечения по методу биофидбэк зависит от степени желания больного закончить курс терапии и от длительности терапевтических сессий.[160] Установлено, что этот вид лечения нормализует моторику сигмовидной кишки после приёма пищи у больных с нарушениями эвакуации, на основании чего сделано предположение о существовании ректо-ободочного ингибиторного рефлекса.[221] Отмечалось, что улучшение физиологических признаков ДТД при биофидбэк может происходить без существенных клинических сдвигов.[232] С другой стороны, в ряде случаев может наблюдаться облегчение симптомов запора, но показатели ДТД не претерпевают динамики.[191,279] Хотя биофидбэк и признан терапией выбора при ДТД, также успешно было применено постепенное растяжение анального прохода [217] и введение ботулинического токсина в наружный сфинктер и лоннопрямокишечную мышцу.[166] Имеются обнадёживающие данные из госпиталя Св.Марка об эффективности биофидбэк терапии при долгосрочном наблюдении у 59% больных идиопатическим медленнотранзитным запором, не поддающимся терапии обычными средствами.[127] Показано, что страдающие ФЗ пациенты практически всегда имеют личностные отклонения и эмоциональные расстройства, проявляющиеся в разной степени.[82,297] Именно психотерапевтическим аспектом лечебного воздействия исследователи склонны объяснять сравнительно высокую эффективность курсов биофидбэк у больных не только с нарушенной эвакуацией, но и замедленным толстокишечным транзитом.[299]

Прогноз функционального запора

Длительно существующие запоры связывают с возникновением вторичного проктосигмоидита, колита, проктологических заболеваний (геморрой, анальные трещины), каловых камней.[59,80] Кроме этого, в некоторых случаях хронический запор может осложниться острой кишечной непроходимостью (заворот, перекрут, спайки, копролиты и т.п.), хронической интоксикацией, выраженным болевым абдоминальным синдромом (из-за воспаления стенки кишки, периколита, мезаденита, образования спаек, т.д.), язвообразованием на слизистой толстой кишки вплоть до перфорации.[56,152]

В трёх испытаниях была предположена взаимосвязь между карциномой толстой кишки и запором.[111,178,302] В силу установленной взаимосвязи между потреблением низко-волоконной диеты и возникновением запоров, дивертикулёза толстой кишки и карциномы толстой кишки – лечение запоров диетой, обогащённой клетчаткой, полезно для профилактики двух последних заболеваний.[164]

Специально исследования по прогнозу ФЗ не проводились, однако рассматривались пациенты с диагнозом СРК или другими формулировками диагноза, к которым раньше относили и ФЗ. Так, в наблюдении за группой больных с «функциональным синдромом нижнего пищеварительного тракта» в течение 9-11 лет Cremerius J. (1968) не установил случаев перехода в органические заболевания [134], что в целом характерно для всех функциональных заболеваний.[80,146,275] Ряд авторов полагает, что прогноз функциональных кишечных заболеваний в отношении полного выздоровления неблагоприятный, хотя жизни эта патология не угрожает.[192,292] В работе Lux C. и др. (1979) сообщается, что через 5 лет у четверти больных состояние не изменилось, у половины отмечалось улучшение, у 6,8% наступило ухудшение, а у 18,5% жалобы отсутствовали.[214] В одном ретроспективном исследовании за 5-летний период было установлено, что частота диагностической ошибки составила 4,5% (5/110), у половины пациентов симптоматика либо оставалась неизменной, либо утяжелялась, вне зависимости от терапии. Единственным неблагоприятным прогностическим критерием были оперативные вмешательства на брюшной полости до постановки диагноза.[270] В проспективном исследовании Harvey R.F. и др. у пациентов с СРК было установлено, что краткосрочный прогноз был хорошим у 85% (были расценены, как «без жалоб»), а через 5 лет этот показатель составил 68%.[173] Отвечали на терапию лучше мужчины, чем женщины, пациенты с запором, чем с диареей, особенно при относительно коротком анамнезе.

Из отечественных публикаций можно отметить статью Эседова Э.М. (1985) о результатах наблюдения взрослых пациентов с хроническим колитом и дискинезией толстой кишки в течение 6-15 лет, где указано, что при дискинезии толстой кишки продолжительность ремиссий зависела не только от эффективности начальной и поддерживающей терапии, но и от нервно-психических расстройств и личностных особенностей больных. При гипомоторном варианте дискинезии часто отмечалась нормализация симптоматики в весенне-летне-осенний период, что связано с изменением питания.[88] Другие отечественные авторы описывали опыт наблюдения за больными с ФЗ длительностью до четырёх лет; ими сделаны выводы о благоприятном прогнозе исходного состояния при условии успеха курсового лечения отрубями, желчегонными средствами, ферментными препаратами и витаминами.[30,35,74]

Идиопатический медленнотранзитный запор является прогностически неблагоприятным вариантом ФЗ с высокой частотой использования хирургического лечения. Результаты хирургического лечения в некоторых сериях наблюдений пессимистичны, а успех лечения связывается с тщательным отбором пациентов для операции.[138,147,164,204,208,235,237,242]

Считается, что регулярное использование стимулирующих слабительных средств вызывает привыкание и дистрофические изменения в кишечном нервном сплетении, что приводит к формированию упорного запора.[8,58,78,164,240,291] Но всё же именно слабительные средства чаще всего используются в лечении ФЗ. В этой связи уместно привести данные, что затраты на слабительные средства в США ежегодно доходят до 725 миллионов долларов.[139] Выбор же слабительного препарата определяется пациентом, как правило, путём опытного подбора или врачом, согласно его личными предпочтениям.

Таким образом, на основании приведённого обзора литературы, можно сделать заключение, что функциональный запор остаётся нерешённой и актуальной проблемой современной медицины в связи с широкой распространённостью, патофизиологической неоднородностью и невысокой эффективностью терапии. На данном этапе нет обоснованных рекомендаций по выбору средств лечения функционального запора, сделанных на анализе эффективности терапии. Рациональное использование известных методов диагностики, а также новые направления в диагностике и терапии, например, определение метаболитов кишечной микрофлоры и конструирование препаратов метаболитного типа, открывают перспективы в решении этой проблемы.

* В порядке эксперимента использовались даже антибиотики [94,123]

- 2 -

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ЗАПОРА

НА ОСНОВЕ КРИТЕРИЕВ ПРОГНОЗА

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений………………………………………….. 3

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………….………………….. 4

ГЛАВА 1. Функциональный запор: вопросы диагностики и терапевтические подходы. (Обзор литературы)

1. Определение функционального запора…………………………….. 12

2. Классификации хронических запоров……………………………… 15

3. Диагностика патофизиологических нарушений при

функциональном запоре…………………………………………… 22

4. Лечебные подходы к функциональному запору…………………… 33

ГЛАВА 2. Общая характеристика пациентов и методы исследования

1. Общая характеристика пациентов…………………………….……. 48

2. Методы исследования………………………………………….……. 57

ГЛАВА 3. Особенности анамнеза и клиники пациентов

с функциональным запором…………………………………… 73

ГЛАВА 4. Эффективность терапии пациентов с функциональным запором

1. Результаты исследования эффективности микрокристаллической целлюлозы при функциональном запоре………………………… 81

2. Результаты исследования эффективности форлакса при функциональном запоре, устойчивом к МКЦ………………….… 98

3. Результаты исследования эффективности перистила при функциональном запоре, устойчивом к МКЦ……………………. 107

ГЛАВА 5. Оценка моторных нарушений толстой кишки как показатель терапевтического прогноза

1. Изучение времени толстокишечного транзита ……………………. 118

2. Результаты физиологических исследований при

функциональном запоре……………………………………...… 138

ГЛАВА 6. Результаты исследования КЦЖК фекалий при функциональном запоре и их прогностическая значимость для терапии…………... 148

ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………… 162

ВЫВОДЫ…………………………………………………………………..… 180

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………... 182

Приложения…………………………………………………………………… 184

Указатель литературы………………………………………………………... 191

- 3 -

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ВТТ - время толстокишечного транзита

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГЖХ - газо-жидкостная хроматография

ДИ - доверительные интервалы (95% - при α=0,05)

ДТД - дисфункция тазового дна

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты (син. летучие)

МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза

ОС - (стандартная) ошибка среднего (m)

СО - стандартное (среднее квадратичное) отклонение (σ)

СРК - синдром раздраженного кишечника

ПЭГ - полиэтиленгликоль (син. макроголь)

ФЗ - функциональный запор

ЭКСГ - энтероколосцинтиграфия

ЭМГ - электромиография

IBSQOL - опросник качества жизни, использованный в работе [168]

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР КОЛОПРОКТОЛОГИИ

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

Кольченко Иван Игоревич

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ЗАПОРА

НА ОСНОВЕ КРИТЕРИЕВ ПРОГНОЗА

14.00.05 – внутренние болезни

Диссертация

на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

старший научный сотрудник,

кандидат медицинских наук Т.Л.Михайлова

Научный консультант:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Г.И.Воробьев

Москва, 2002 г.

Похожие работы:

Функционирование щитовидной железы
Химико-фармакологическое исследование лопуха войлочного
Химия и Стоматология (Химия в моей будущей профессии)
Хирургическая инфекция
Хирургия
Хирургия
Ампутации и экзартикуляции
Хирургия (Гематогенный остеомиелит)
Хирургия (Геморрой)
Острый абсцесс и гангрена легких

Свои сданные студенческие работы

присылайте нам на e-mail

Client@Stud-Baza.ru