База знаний студента. Реферат, курсовая, контрольная, диплом на заказ

+ СМ. ИС- слизистые -- половая система

   ОСОБЕННОСТИ ис У ДЕТЕЙ - СМ. файл ИС-онтогенез

   + см. ИС -- периферические органы -- слизистых ── 76 0 МПС

   Иммуномодулирующее действие ХГ (УСБ.  - 1998.  - Вып.  1.  -

С.69-85)

.

 L[+]

 ш0.7

   Янв. 1999г.

                          ЛЕКЦИЯ N 5в.

                   " 2ИММУНОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИИ 0"

    4Пубертатный период - период полового созревания. /386/

    4Гестация - беременность.

    4Гестоз - токсикоз.

   Репродуктивная система как мужчин,  так и женщин, составляет

иммунологически динамическое окружение,  где развивается иммун-

ный ответ  (ИО).  Как лимфоидные клетки половой системы,  так и

медиаторы модулируют репродуктивную функцию.

    _ 3Половые гормоны . (ПГ)

    _ПГ  .── 76 _ 0 ИС

   ПГ контролируют синтез белков,  иммунорегуляцию  и  воспали-

тельные процессы. /2475к/

   О важной роли ПГ в ИС свидетельствуют следующие факты:

   1.  _Диморфизм . в иммунном ответе (ИО) мужчин и женщин, очевид-

но,  обусловлен половыми стероидными гормонами. /2476к/ ИО жен-

щин развивается более интенсивно, чем у мужчин. /2479к/

   2. ПГ и гонадэктомия вызывают выраженные  изменения  реакций

клеточного и  гуморального  _иммунитета .,  а также восстанавливают

некоторые нарушенные иммунные функции. /2479к/

   - ПГ подавляют проявление  _клеточных . иммунных реакций,  повы-

шают чувствительность  к  химической индукции опухолей,  в т.ч.

лейкозов в  экспериментальных моделях.  Гонадоэктомия и адрена-

лэктомия стимулируют созревание Т-лимфоцитов и появление в  сы-

воротке животных соответствующих стимулирующих факторов, замед-

ляют возрастную атрофию тимуса и даже вызывают его гипертрофию.

/2476к/

   - Эстрогены подавляют развитие клеточных реакций (отторжение

аллотрансплантатов, устойчивость к опухолям и паразитам и ответ

Т-клеток на  митогены).  /2476к/

    4-- Эстрадиол усиливает активность ЕКК, однако после 30-днев-

 4ного  введения активность ЕКК снижается,  что связано со значи-

 4тельной аплазией костного мозга.  /2477к/

    4-- Установлено наличие обратной корреляции между уровнем ак-

 4тивности ЕКК и концентрацией эстрадиола в плазме крови при  бе-

 4ременности по мере ее прогрессирования. /2480к/ - (повтор)

   - Влияние  гонадоэктомии и адреналэктомии на  _гуморальный . от-

вет не однозначно.  В ряде моделей они стимулируют,  в других -

подавляют его. /2476к/

   - ПГ ответственны за более высокий уровень   _ИО .  (синтез  АТ)

против E.coli,  вирусов кори, краснухи, гепатита В и бруцелл, а

также за ряд клеточных ответов in vitro (лизис  клеток-мишеней,

индуцированная митогеном пролиферация лимфоцитов). /2475к/

   3. В процессе  _беременности . существенно  изменяются  иммунные

реакции. (См. ниже)

   4. В органах и тканях,  ответственных за ИО, выявлены  _рецеп-

 _торы для ПГ .. /2479к/

   - В тимической ткани идентифицированы рецепторы для стероид-

ных гормонов (эстрогенов, андрогена, прогестерона). Кроме того,

тимус участвует в метаболизме ПГ. /2479к/

   - Рецепторы  для  некоторых  ПГ  выявлены  на  Т-лимфоцитах.

/2479к/ Рецепторы для прогестерона на ЕКК. /2481к/

   - Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют имму-

носупрессивный фактор (предотвращающий аборт). /2481к/

   - Рецепторы для ПГ обнаружены также на эпителиальных клетках

бурсы Фабрициуса, но не на В-лимфоцитах. /2479к/

    4- Даназол  (синтетический  "гормон")  повышает синтез С1-In,

 4факторов СК у больных гемофилией. /2475к/ 0

    _ИС  .── 76 _ 0 ПС

   С другой  стороны,  ИС также оказывает регулирующее воздейс-

твие на репродуктивную систему. У мышей и у крыс после удаления

тимуса наблюдаются изменения в яичниках. /2479к/

                           2Мужчины

   Семенники (забарьерный орган) имеют несовершенный лимфоидный

аппарат. /6914/91/

   Сперматогенные клетки в норме постоянно в течение жизни  на-

ходятся внутри мужского репродуктивного тракта,  не вызывая им-

мунного ответа, хотя на этих клетках находятся несколько высоко

иммуногенных аутоАГ.  /2438к/  В  сыворотке человека обнаружены

нативные Ig M,  которые реагируют со специфическими  молекулами

головки сперматозоидов человека.  (АТ, реагирующие со спермаль-

ными белками,  не выявляются в сыворотке больных СПИД или паци-

ентов с высоким риском СПИД.) /2492к/86/

    _Иммунорегулирующая роль семенников

   -  Клетки Лейдига и Сертолия оказывают влияние на ИКК

   -- Эти  клетки вырабатывают пептидные факторы,  включая про-

тектин, группу тестикулярных иммуносупрессивных факторов  высо-

кой М.  и тестикулярный фактор,  подобный ИЛ-1-альфа. Последний

вырабатывается клетками Сертолия и находится под контролем  ги-

пофиза. Его  синтез начинается одновременно с началом спермато-

генеза и играет роль фактора  роста  сперматогоний.  Протектин,

образование которого  также  находится  под контролем гипофиза,

может участвовать  в  механизмах  продолжительного  переживания

трансплантата в семенниках. /2504к/90/

   -- Сертоливые  клетки вырабатывают иммунорегуляторные факто-

ры, которые предохраняют сперматозоиды от атаки на них иммунной

системы. /2499к/88/

   --

    1Состав.

    _Семенная плазма .  - сложная,  многокомпонентная биологическая

жидкость, содержащая ферменты,  углеводы, Zn-содержащие вещест-

ва, иммунодепрессивные факторы.  /7994/84/ Основная биологичес-

кая роль семенной жидкости заключается в подавлении  ответа  на

антигены спермы. /2469к/90/

   - В семенной жидкости здоровых мужчин содержится большее ко-

личество  _лейкоцитов .,  чем у женщин в половом тракте. Среди лим-

фоцитов преобладают клетки с фенотипом  Т8+  (супрессорно-цито-

токсические клетки), что, вероятно, препятствует развитию ауто-

иммунных реакций к сперме. /2501к/ Семенная жидкость ингибирует

АТ-ЗКЦ и ЕКК. /2469к/90/

   - Семенная жидкость (семенная плазма) обладает  _иммуносупрес-

 _сивной активностью . (ингибирует активность ЕКК,  АТ-ЗКЦ,  БТЛ на

ФГА, первичный и вторичный ИО). /2439к/ Предварительная инкуба-

ция лимфоцитов с семенной жидкостью  сопровождается  выраженным

снижением антибактериальной  активности в отношении сальмонелл.

/2514к/

   - Семенная  жидкость  подавляет  пролиферативную  активность

Т-лимфоцитов, снижая экспрессию рецепторов для ИЛ-2, ингибирует

цитотоксический ответ Т-клеток к вирусам, митогенную активность

В-лимфоцитов, ИО. /2469к/90/

   - Влияние на фагоцитоз (либо ингибирующее,  либо не влияет).

/2469к/90/

   - Семенная жидкость стимулирует продукцию ИЛ-1. /2469к/90/

    1АГ.

   У мужчин имеется особый H-Y антиген (АГ поверхности  сомати-

ческих клеток, содержащих Y-хромосому). АГ выявляется в реакции

отторжения трансплантата или серологически.  (В онтогенезе этот

АГ появляется на стадии 8-клеточного эмбриона.) Этому АГ припи-

сывают свойства маскуляризующей субстанции,  обеспечивающей ре-

гуляторный контроль   дифференцировки  мужских  половых  желез.

Предполагается, что дефекты экспрессии Н-Y АГ  могут  сопровож-

даться нарушением  дифференцировки семенников и вторичных поло-

вых мужских признаков. /2478к/83/

   Плазматическая мембрана сперматозоида представляет собой мо-

заику антигенных доменов. /7988/90/

   Сперма не  экспрессирует HLA АГ,  антигенность ее достаточно

высокая. /7984/86/ В семенной плазма и на поверхности спермато-

зоидов показаны следующие АГ:  АВО, MNSs,Rh-Hr, P HLA. В сперме

человека  обнаружено  около 30 антигенов (некоторые из них уни-

кальны для сперматозоидов). /2924/83/

    1АТ.

   В норме  отсутствие АТ против сперматозоидов у мужчин и жен-

щин обусловлено  активными  механизмами  подавления  ИО  против

сперматозоидов и существованием барьера между циркулирующими АТ

крови и сперматозоидами в половых  органах  человека.  Активный

механизм подавления ИО имеется на всем пути продвижения сперма-

тозоидов в половых путях мужчины и,  по-видимому, связан с при-

сутствием большого количества Т-клеток,  среди которых преобла-

дают CD8+,  способные активно супрессировать пролиферацию  нор-

мальных лимфоцитов периферической крови человека.

   Активаторы Тs - альфа- и бета-ИФ и особенно Pg  E 42 0  присутс-

твуют в  большом  количестве  в секретах мужских половых путей.

(Pg E 42 0 in vitro подавляет пролиферацию лимфоцитов  периферичес-

кой крови.)  Сами сперматозоиды способны активировать Т-супрес-

соры и могут модулировать ИО, например, активируя С3, подавлять

продукцию АТ ПК-ми.

    1ИС.

   Семенная плазма  способна взаимодействовать со многими клет-

ками ИС,  включая Т- и В-лимфоциты, ЕКК, макрофаги. Плазма, как

правило, угнетает функции всех этих клеток, даже в очень низких

концентрациях. Семенная плазма подавляет синтез АТ к  БСА,  ЭБ,

усиливает рост трансплантированной опухоли.  /7994/84/

   Семенная жидкость  обладает  иммуносупрессорной  активностью

неспецифического характера (подавляет  пролиферативные  реакции

Т-лимфоцитов за счет снижения количества рецепторов к ИЛ-2, ин-

гибирует Т-киллеры,  снижает ответ  В-лимфоцитов  на  митогены,

снижает первичный и вторичный гуморальный ИО.

   Плазма семенной  жидкости  ингибирует  in vitro функции В- и

Т-клеток, причем иммунодепрессивный эффект не является спермос-

пецифическим и  обеспечивает  толерантность к другим АГ (бакте-

риям, альбумину).  /7973/84/

   Иммуносупрессивное действие в  _присутствии семенной жидкости .:

   - при распознавании АГ /7994/84/

   - антипролиферативное действие, /7994/84/

   - подавление синтеза АТ и комплемента /7994/84/

   - угнетается комплементарная активность. /9031/84/

   - подавление фагоцитарной активности макрофагов /7994/84/

   - снижение синтеза монокинов /7994/84/

   - подавление противовирусного и антибактериального  ответов.

Возможно, эти  явления связаны с развитием СПИДа у мужчин-гомо-

сексуалистов. /7994/84/

   --- ингибиция или отсутствие эффекта на фагоцитоз

   --- повышение продукции ИЛ-1 моноцитами

   --- снижение активности ЕКК (О-лимфоцитов)

   --- снижение активности АТ-ЗКЦ (К-лимфоцитов)

   --- снижение антибактериальной активности (в отношении саль-

монелл) лимфоцитов.

    1Иммуномодуляторы.

    _Природа факторов:

- Pg (Pg E 42 0,  присутствующий в большом  количестве  в  секретах

мужских половых путей, активирует Т-супрессоры);

- белок с FcR,/7994/84/

- полиамины,/7994/84/

- белок, сходный с белком А беременности /7994/84/,

- Zn-содержащие пептидные комплексы,

- трансглютаминаза, /7994/84/

- утероглобулин, /7994/84/

- опиаты и другие.

- Pg,/7994/84/

- лактоферрин,/7994/84/

- бета-2-микроглобулин /7994/84/,

- ИФ.

   Основная роль семенной жидкости заключается в подавлении им-

мунного ответа на антигены спермы.  Сертолиевые клетки семенни-

ков вырабатывают иммуно-регуляторные факторы, которые  _предохра-

 _няют сперматозоиды от атаки на них ИС: .

   - протектин,

   - тестикулярный фактор (=фактор роста сперматогоний), подоб-

ный ИЛ-1 7ф 0; фактор регулируется гипофизом;

   - группа высокомолекулярных иммуносупрессорных факторов тес-

тикул.

.

                             2Женщины

               (иммунные реакции с точки зрения

                 взаимоотношений "мать-плод")

                        ОПЛОДОТВОРЕНИЕ

   Аллоантигенный характер  оплодотворения  ── 76 0  плод  = аллот-

рансплантат. /2481к/

    _После преиммунизации матери аллоантигенами отца увеличивает-

 _ся вес плаценты  и  плода  (отсутствие  опасности  для  плода).

/2481к/89/

  (Ранний фактор беременности (РФБ) - иммуносупрессорноосвобож-

дающий гормон,  который по своим физиологическим, биохимическим

и иммунологическим характеристикам в значительной степени отли-

чается от других известных факторов, ассоциированных с беремен-

ностью. Его появление в любое время, за исключением беременнос-

ти, указывает на патологию и,  прежде всего, со стороны зароды-

шевых клеток.  РФБ обнаруживается в сыворотке уже в первые часы

оплодотворения, что может  быть  использовано  для  мониторинга

жизнеспособности яйцеклетки in vivo.  РФБ является своеобразным

мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией.  В последую-

щем РФБ  присоединяется к лимфоцитам,  что сопровождается осво-

бождением растворимых супрессорных субстанций,  которые, в свою

очередь, оказывают  модулирующий эффект на иммунную систему ма-

тери.  /7983/84/ - ПОВТОР)

                             МАТКА

   Матка -  особый орган,  где сохраняется "аллогенный" зародыш

на протяжении всего периода его развития,  не происходит иммун-

ной элиминации  сперматозоидов и наряду с этим слабо происходит

инфицирование органа патогенными микробами. /7991/86/

   Шейка матки выполняет 2 важные функции:

   1) борьба с микробным загрязнением и

   2) создание условий  для  успешной  репродуктивной  функции.

/7984/86/

   В обоих случаях иммунные механизмы играют не последнюю роль.

Материнско-трофобластический иммунологический баланс  регулиру-

ется на  уровне  аллогенных  взаимоотношений между материнскими

клетками и внеэмбриональными тканями.  /2498к/89/ Зоны контакта

материнских и эмбриональных тканей инфильтрированы Т-лимфоцита-

ми с фенотипом хелперов CD4+)  и  активированными  макрофагами.

/2498к/89/

   Установлено, что лейкоцитарный инфильтрат вокруг желез эндо-

метрия состоит,  в  основном,  из  макрофагов  и  Т-лимфоцитов.

HLA-DR+ клетки располагались в большом количестве вокруг желез,

причем большая их часть реагировала также с АГ тканевых  макро-

фагов Leu-M3.  (...) Т.о., на ранних этапах беременности железы

эндометрия подвергаются определенным изменениям, свидетельству-

ющим о  наличии  со стороны материнского организма активных им-

мунных процессов,  которые частично находятся под  гормональным

контролем. /9033/85/

   В спиральных артериях обнаружено присутствие  активированных

компонентов комплемента - С1q, С3d, С4 и С9. /2498к/89/

                           ПЛАЦЕНТА

   Фетоплацентарная интерфаза  является аллоантигенной для мате-

ринского организма. /2490к/

   ───────────────── - материнский отдел

   ххххххххххххххххх - миометрий 4             0  4│

   M M M M M M M M M - дренирующие вены 4      0  4│

    4ххххххххххххххххх 0 - децидуальная оболочка  4│ 0Промежуточные

                     - слой фибрина          │ткани

   VVVVVVVVVVVVVVVVV - трофобласт с фибрино- │

                       идным слоем (гиалуро- │

                       новой и сиаловой к-ми)│

                       ворсинки, артерии и   │

                       вены плода 4  0            4│

    4ооооооооооооооооо 0 - хорион 4                0  4│

   ШШШШШШШШШШШШШШШШШ - амнион 4                0  4│

   ───────────────── - отдел плода

    1Состав.

   Мононуклеарных клеток  в плаценте 10 56 0/1г ткани.  Клетки при-

надлежат плоду.  Ткани плаценты синтезируют из всех белков сыво-

ротки только трансферрин.  (Ig  G  в  плаценте  не  образуется.)

/2508к/

    _Клетки плаценты:

   трофобласты      │

   лимфоциты - 74%, │

   моноциты - 16%,  │клетки плода (Е-РОК-65%,25% Тх;ЕС-РОК-8%)

   гранулоциты - 8% │ /2496к/

   Среди клеток Е-РОК (Т-лимфоцитов) - 74%,

   Тх - 25%,

   клеток с FcR - 8%,

    _ЕКК - 4-20 .% (Leu-+, Leu-11+ /2496к/, CD3-).

   Инфильтрация зоны контакта большими гранулярными лифоцитами,

обладающими активностью  _нормальных киллеров .,  но не оказывающих

цитолитического действия на трофобласт. Согласно гипотезе"имму-

нотропизма" распознавание микроворсин трофобласта большими гра-

нулярными лимфоцитами приводит к высвобождению цитокинов,  вли-

яющих на рост и дифференцировку трофобласта. /7986/89/ Выделяют

2 субпопуляции ЕКК материнского происхождения, которые подавля-

ются  HLA  А,В,С-аллотипами  одного  или  другого  материнского

HLA-гаплотипа. /2538к/96/

   ЕКК подавляют пролиферацию хориокарциномной клеточной линии.

 _Клон  CD3-8- . продуцирует ИФ-гамма,  ГМ-КСФ,  ФНО-альфа,  ИЛ-10.

 _Клон CD3-8+ . более эффективны в продукции ИЛ-6. (ТФР-бета не вы-

явлен.  Децидуальные ЕКК продуцируют более высокий уровень всех

цитокинов, чем клоны ЕКК крови. Поскольку уровень данных медиа-

торов (и ТФР-бета)  _высок в 1 триместре . беременности,  предпола-

гается их роль в  _регуляции роста плаценты .. /2532к/92/

   На везикулах плаценты обнаружены ферритин,  трансферрин и Ig

G. Функции не ясны. /18Э152-82/

   В матке  идет  дифференцировка  клеток:  образуется наружный

слой клеток - трофобласт ("трофэ" - питаю) и внутренний -  кле-

точная масса,  из  которой  будет развиваться зародыш.  На этой

стадии трофобласт начинает выделять определенные ферменты,  за-

тем гормоны, белки (эмбриональные).

    1Физиология 0.

   Системы кровообращения организма  матери  и  плода  полностью

разделены и обмен происходит через трофобласт. /1572к/83/

   Плод через пупочные артерии и вену соединяется  с  плацентой.

Омывается  амниотической  жидкостью.  Плацента главным образом с

помощью трофобласта,  эпителиальной ткани плодного происхождения

образует сплошной единый барьер между тканями организма матери и

плода. Трофобласт примыкает к децидуальной ткани на значительной

площади - до 15 м 52 0 у 20-недельного плода человека. /1572к/83/

                          ТРОФОБЛАСТ

    2Трофобласт 0 резистентен к иммунологическому  отторжению  (при

пересадке не отторгается).

    Трофобласты широко  диссеминированы  в  материнских тканях.

Некоторые субпопуляции трофобластов мигрируют к спиральным  ар-

териям матки и внедряются в материнские эндотелиальные и мышеч-

ные клетки сосудистой  стенки.  (Трофобласты,  расположенные  в

анатомически различных  зонах,  различаются по фенотипическим и

функциональным признакам.) /2498к/89/

                  _Механизмы защиты трофобласта .

                (иммунные и неиммунные факторы)

    4С зоной контакта ворсин синцитиотрофобласта  с  материнскими

 4клетками связаны важные процессы, способствующие выживанию пло-

 4да, такие как

    3Тканевый и клеточный уровень

   - Синцитиотрофобласт - поразительно  _устойчивая ткань .

     -- Трофобласт действует как физический барьер /2489к/,

     -- не лизируется в гипотонических средах /1572к/,

     -- не распадается при умеренных температурных шоках, замо-

        раживании и оттаивании. /1572к/83/

     -- Трофобласт   _резистентен  к комплементарному лизису . /?/.

        Клетки трофобласта ингибируют  комплементарную  актива-

         _цию ..  /2528/96/  4В плаценте выявлены компоненты С1q, С4,

         4С5, С6, С9. На клетках трофобласта не выявлено рецепто-

         4ров для С3 и С4. /2320/80/ 0

     -- Трофобласт   _резистентен  к  иммунному  лизису .  (АГ-ЗКЦ,

        АТ-ЗКЦ). /9026/84/  4Анергия к эфферентному действию сен-

         4сибилизированных клеток. /1572к/83/

        --- Вероятно, клетки трофобласта могут регулировать ак-

            тивность ЕКК, К-лимфоцитов (осуществляющий АТ-ЗКЦ),

            и Тк, а также защищать себя от цитотоксических АТ с

            помощью антикомплементарных факторов,  выявленных в

            плацентарных супернатантах. /2490к/

        --- Клетки трофобласта несут на  себе   _высокий  отрица-

             _тельный заряд .,  поэтому контакт с лимфоцитами мало-

            вероятен;

        --- За счет сиаловых кислот. Отщепление сиаловых кислот

            нейраминидазой отменяет толерантность трофобласта к

            ИС.

        --- Трофобласт рекрутирует локальные супрессорные клет-

            ки. /2489к/

        --- АГ трофобласта не являются полиморфными и  не  под-

            вергаются атаке киллерных клеток. /2528к/96/

    3Субклеточный уровень

   - Трофобласт относительно  _слабо антигенен ..

     -- Отсутствие выраженности АГ гистосовместимости на  клет-

        ках  синцитио-  и цитотрофобласта.  /1573к/84/ Показано

         _отсутствие экспрессии . HLA нормальной тканью  трофоблас-

        та:  _HLA I (A,B,C), HLA II (D/DR) .. /7987/86/

         4Клетки синцитиотрофобласта  негативны  по  АГ   HLA   I

         4(А,В,С)  /- ?/ и содержат стабильно низкие уровни соот-

         4ветствующих мРНК.  Клетки ворсинчатого и хорионического

         4цитотрофобласта в 1 триместре беременности являются не-

         4гативными по HLA I и резистентны к воздействию интерфе-

         4рона. Однако в этих клетках обнаруживается в значитель-

         4ном количестве специфическая мРНК и в  культуре  клеток

         4in  vitro  экспрессируются HLA I.  АГ обнаруживаются на

         4мигрирующих клетках цитотрофобласта.  Хорионический ци-

         4тотрофобласт  не  экспрессирует материнских и отцовских

         4аллотипических детерминант HLA. /2513к/89/ 0

        Хорионический  цитотрофобласт  способен синтезировать и

        экспрессировать  _новые или измененные АГ HLA .,  что явля-

        ется  эффективным  иммунологическим  барьером между ма-

        терью и плодом.  /2513к/

        --- На поверхности клеток трофобласта при _сутствуют

             _HLA-C и HLA-G (представитель HLA I  класса .,  но  не

            полиморфный).  HLA-C молекулы с низким уровнем экс-

            прессии бета-2-  микроглобулина  и  присутствуют  в

            форме   тяжелых   цепей   на   поверхности  клетки.

            /2430к/96/

             _ 5HLA G . молекулы экспрессируются на экстраворсинчатом

             5трофобласте,  клетках фетального происхождения, ко-

             5торые инвазируют материнскую ткань плаценты. Счита-

             5ется, что молекулы 0 HLA G трофобласта могут защищать

            эмбрион,  ткани  которого экспрессируют HLA A,B и C

            молекулы отца,  от действия материнских ЕКК в деци-

            дуальной оболочке.  4Предполагается, что HLA G, как и

             4представители ГКГ I класса,  способны связывать це-

             4лый  спектр  эндогенных  пептидов,  но в отличие от

             4других молекул I класса обладают  меньшей  степенью

             4полиморфизма.  /2538к/96/ АГ HLA I класса в различ-

             4ной степени экспрессируются всеми клетками  трофоб-

             4ласта,  начиная  с предимплантационной бластоцисты.

             4/9086/ Экспрессия клетками трофобласта модулирован-

             4ных  антигенов  HLA-I класса с более низким молеку-

             4лярным весом и некоторыми изменениями структуры мо-

             4лекулы, /7986/89/ 0

        --- АГ  _HLA II . класса отсутствуют на клетках трофобласта

            на  всех стадиях беременности.  /9028/87/ Некоторые

            трофобласты (эндоваскулярные) экспрессируют  HLA 4II 0.

            /2498к/89/

     --  _АГ замаскированы мукопротеинами и сиаловыми  кислотами ..

        /1573к/84/

     -- Предполагается, что АГ  _могут маскировать фибриноид, АТ .,

        ИК.  /1573к/84/  Трофобласт окружен слоем фибриноидного

        материала, состоящего из гиалуроновой и сиаловой кисло-

        ты толщиной 0,1-2 мкм. Он состоит из мукополисахаридов.

        /1572к/ Сиаломуцин,  покрывающий трофобласт, может быть

        разрушен нейраминидазой. /285/

            _ 5Фибриноидный слой . (гиалуроновые и сиаловые  кислоты)

         5следует отличать от слоя фибрина (слоя Nitabuch), кото-

         5рый находится между трофобластом и децидуальной тканью.

         5Этот слой появляется лишь на 10 неделе, к тому же он не

         5сплошной,  и, вероятно, не играет большой роли в защите

         5плода   против  реакции  отторжения  аллотрансплантата.

         5/285/ 0

            4Вещества этого  рода были обнаружены также в межкле-

         4точном матриксе соединительной  ткани  защечного  мешка

         4хомяка;  возможно,  они ответственны за иммунологически

         4привилегированные условия для  трансплантатов,  переса-

         4женных в защечный мешок. /1572к/83/ 0

   - Регуляция экспрессии плацентарных аллоАГ (и, соответствен-

     но, регуляция антигенности и иммуногенности).

    4Некоторые из  трофобластных  АГ иммуногенны для матери.  Два

 4пути усиления ИО к трофобластным АГ:

    41. иммунологический. Наличие слабого антиплацентарного ИО не

 4является патологией.

    42. связан с мембранными процессами, приводящими к коагуляции

 4фибрина и последующему фибринолизу.  Процесс коагуляции регули-

 4рует и  рецептор  тромбомодулина  эндотелия,  чувствительный  к

 4ИЛ-1, ФНО, эндотоксину. /9034/89/

   - На  трофобласте имеются  _Fc-рецепторы .,  взаимодействующие с

блокирующими АТ и ИК.  В плаценте меньшее количество FcR, чем в

трофобласте.

    3Биохимический уровень

   -  _Трофобласты продуцируют

     -- альфа-фетопротеин,

     -- прогестерон,

     -- стероиды и

     -- простагландины,

     препятствующие пролиферации Т-лимфоцитов.

    По-видимому, для иммунного разрушения плода требуется нару-

шение более чем одного из компонентов трофобластической защиты.

Нарушение барьерной  функции  трофобласта по неиммунологическим

причинам в сочетании с отсутствием супрессии  открывает  доступ

эффекторных клеток  и  также  может  приводить  к гибели плода.

/2489к/

    Т.о., трофобласт  и  отсутствие сенсибилизации материнского

организма обеспечивают многоуровневый  механизм  защиты  плода.

/2489к/

.

                МАТЬ (В ПРОЦЕССЕ БЕРЕМЕННОСТИ)

                         /7987/86.../

                              2ПЛОД

   Явление иммунологического парадокса -  неотторжение  генети-

чески чужеродного плода.

    3АГ 2 плода

   Чужеродность плода для  материнского  организма  обусловлена

геномом отца.  Плод - это физиологический аллотрансплантат, ко-

торый подчиняется законам трансплантационного иммунитета.

   Материнский организм  непосредственно  контактирует  лишь  с

тканями трофобласта и плодными оболочками. В связи с этим боль-

шое значение  приобретает  экспрессия  АГ  отца на этих тканях и

природа материнского иммунного ответа против них. /2488к/

   Можно предположить,  что в кровоток матери  поступает  около

100.000 антигенных субстанций трофобластической  ткани,  являю-

щихся  потенциальными толерогенами ── 76 0 синтез т.н.  блокирующих

АТ,  которые защищают пограничную зону плаценты -  синцитио-  и

цитотрофобласт  от  разрушения эффекторными лимфоцитами матери.

/1573к/84/

   - Количество наследуемых материнских HLA-антигенов на лимфо-

цитах плода равно их количеству на лимфоцитах матери, количест-

во наследуемых отцовских HLA-антигенов на 30-90% меньше, чем на

лимфоцитах отца.   4Инкубация отцовских лимфоцитов  с  сывороткой

 4матери  или новорожденного (но не постороннего донора) приводит

 4к снижению экспрессии антигенов гистосовместимости. /1573к/84/ 0

   - В ткани плода экспрессируются  _HLA 4I 0 класса . -  "ассоциирован-

ные  с беременностью" антигены I класса.  /2465к/ Клетки трофоб-

ласта находятся в кровотоке матери,  давая информацию об HLA ── 76

АТ.  АТ выявляются у 20% 1-рожащих женщин и у 70-80% многорожав-

ших.

   - В разных тканях плода и различных опухолей  обнаруживается

 _раковоэмбриональный АГ . (РЭ-АГ). РЭ-АГ является гликопротеином с

М. 200 кД.  АГ обнаруживается в сыворотке крови у женщин с ран-

них  сроков беременности  4и больных раком ЖКТ,  молочной железы,

 4легких,  а также у больных с циррозом,  хроническим и  язвенным

 4колитом. /2502к/86/ 0

    _ 1HLA-АГ

   Известно, что  различие  по HLA АГ приводит к рождению более

жизнеспособного потомства. /2487к/

   АГ HLA-системы определяются на клетках и тканях  развивающе-

гося эмбриона,  начиная с 10-12 недели беременности,  их слабая

выраженность отмечается в преимплантационной бластоцисте.

   При  _сходстве . партнеров по АГ HLA появляются спонтанные абор-

ты.

    _ 1ИО.

   Плод не только может распознаваться материнскими ИКК-ми,  но

и индуцирует развитие материнского ИО. Клетки трофобласта нахо-

дятся не только в плаценте,  но и в кровотоке матери, давая ин-

формацию об АГ системы HLA. /2472к/88/ Материнская ИС активиру-

ется клетками трофобласта и плода, проходящими через плацентар-

ный барьер, который не является абсолютно непроницаемым.

   Обладая АВО, HLA, Rh, органов - и тканеспецифическими АГ от-

цовского  происхождения эмбрион является потенциальным индукто-

ром для развития выраженного ИО материнского организма в случае

проникновения их в кровеносное русло матери. /1573к/84/

    4Клетки трофобласта и плода,  проходящие  через  плацентарный

 4барьера, активируют ИС женщин. На аллоАГ трофобласта вырабатыва-

 4ются блокирующие антитела.

   Плод не только может распознаваться материнскими ИКК-ми,  но

и индуцировать развитие материнского ИО ── 76 0 механизмы ИО,  нап-

равленные на отторжение плода (1) и защиту плода (2).

   ИО во  время  беременности  нельзя полностью отождествлять с

классической реакцией отторжения трансплантата.  Аллореактивные

 _ЦТЛ . (цитотоксические Т-лимфоциты) встречаются редко и в неболь-

шом количестве. /2488к/

    _ 1Основными механизмами защиты плода считаются

   - супрессорные клетки эндометрия и

   - иммуносорбционные свойства плаценты. /2489к/

    Плод защищается от иммунной системы (ИС) матери путем  раз-

нообразных механизмов, которые развертываются на уровне плацен-

ты.

   1) Основную  роль в защите плода играют трофобласт и плацента,

индуцирующих АГ-специфические Т-супрессоры (Тs). В кровотоке ма-

тери увеличено количество Тs,  снижено  содержание  Тх,  функция

последних  подавлена,  /2472к/ Плацента  _рекрутирует супрессорные

 _клетки . в децидуальную оболочку. /9026/84/

     4Гипериммунизация до оплодотворения приводит к выраженному ИО

 4клеточного типа на аллоАГ отца.  Проходящие через плаценту цито-

 4токсические Т-лимфоциты  (ЦТЛ)  приобретают  решающее  значение.

 4/2490к/  Главную роль при беременности играет не материнский от-

 4вет на МНС АГ отца,  а механизмы локальной неспецифической  суп-

 4рессии  и возможная роль инвазивного трофобласта в генерации им-

 4муносупрессивного сигнала. 0

   В кровотоке матери снижено количество  ЕКК  особенно  в  III

триместре.  /2472к/ Выявлена отрицательная корреляция между ак-

тивностью ЕКК у матери и весом  плода  при  рождении. /2472к/

   Отмечена супрессия макрофагов. /2472к/

   2) В культуральной жидкости клеток плаценты и трофобласта че-

ловека накапливается  _супрессивные факторы .,  подавляющие иммунные

реакции (Тк и др.) и ЕКК.

   - Экстракт плаценты преимущественно  _ингибирует ИО . (фракция с

М. 40 кД); фракция с М. 80кД - стимулирует ИО. /2435к/

   - Плацента продуцирует  _факторы,  блокирующие  СКЛ .,  действие

которых  направлено  против  плода и АГ отца.  (Блокирующие СКЛ

факторы имеются в материнской сыворотке, но не в сыворотке пло-

да.  Клетки из ЛУ, дренирующих матку, плохо или совсем не отве-

чают в  СКЛ  независимо  от  источника  стимулирующих  клеток.)

/9026/84/

   - Трофобласт плаценты мыши  _угнетает формирование ЦТЛ . в усло-

виях in vivo и in vitro.  /7976/85/ В плаценте имеется  супрес-

сивный фактор, подавляющий

     -- пролиферацию и цитотоксическую  активность   _ЕКК  и  Тк .,

     --  _подавляющий экспрессию рецепторов . к ИЛ-2,  трансферрину

        и HLA-DR-АГ. /2467к/

        --- Клетки трофобласта продуцируют факторы, блокирующие

            ответ на ИЛ-2.  Плацентарные лимфоциты не  выделяют

            ИЛ-2 или вырабатывают лишь его незначительное коли-

            чество.

            Повышается количество фактора роста, в т.ч. ИЛ-1.

   - Ткани зародыша продуцируют  _альфа-ИФ . (противовирусная,  им-

муносупрессивная и антипролиферативная активность)

   - Лимфоциты беременных женщин, содержащие рецепторы для про-

гестерона в  присутствии гормона секретируют белок с М.  34кД -

 _прогестерон-зависимый блокирующий фактор . (ПЗБФ). /2534к/ Успеш-

ному исходу беременности способствует ПЗБФ и ИЛ-10.  У женщин с

риском преждевременных родов уровень ПЗБФ снижен и повышен уро-

вень ИЛ-12. /2534к/95/

    4- хемотаксические факторы  0── 76 4 лейкоциты продуцируют ИЛ, ксф,

 4ФР  0── 76 4 стимулируют рост и развитие трофэктодермы и плаценты.

   3)  _Облегчающие антитела . /АТ/. Антиидиотипические АТ.

    2АТ в плаценте 0 ("Плацента - губка для антител")

   Плацента является  иммуносорбентом  антифетальных  MHC   АТ.

Предполагается, что  материнское  иммунное  распознавание АГ-ых

детерминант плода в зоне разделения циркуляции матери  и  плода

приводит к  индукции  синтеза интерлейкинов или фактора роста с

последующим ускорением развития плодового слоя интерфазы. Это в

свою очередь улучшает общее функционирование плаценты и создает

условия для более благоприятного развития плода.  Почему  мате-

ринское  _аллораспознавание усиливает жизнеспособность плода ., ос-

тается открытым. /2487к/

    _Блокирующие АТ . присутствуют в сыворотке лишь части женщин  5и у

 5нескольких  линий мышей 0.  Кроме того,  эти АТ по своим качествам

отличаются от АТ, индуцируемых при экспериментальной аллоиммуни-

зации. /2488к/   4Часть иммуноглобулинов матери относятся к блоки-

 4рующим АТ. Они снимают возможность сенсибилизирующего влияния АГ

 4отцовского происхождения. /2375к/ 0

   - АТ к HLA.  Сорбционная способность плаценты, вероятно, ог-

раничена, в  связи  с чем иногда анти-HLA АТ обнаруживаются и в

крови. /9021/85/  _У лимфоцитов матери развивается выраженная  ре-

 _акция на лимфоциты неродственных новорожденных,  а ответ на сти-

 _муляцию лимфоцитами собственного плода снижен. /1573к/84/ .

   - Материнские АТ против АГ трофобласта не связаны ни с одним

из известных АГ комплекса HLA. /9026/84/ Наличие антиплацентар-

ного ИО слабой выраженности не является патологией.

    _АутоАТ к плацентарным АГ перекрестно регулируют с  кожей   .── 76

отложение С3 ── 76 0 пемфигоид ( _пузырчатка) беременности ..

   4) Гормоны и цитомедины.

    1- Гормоны

   -- Плацента  с раннего периода беременности начинает продуци-

ровать иммуномодулирующие факторы, в частности,  _прогестерон .. На-

именьшая концентрация этого гормона в сыворотке матери, в 10 раз

его уровень выше в пуповинной вене и максимальная в  ткани  пла-

центы. Прогестерон ингибирует ответ лимфоцитов на митогены и ал-

лоантигены,  а также способен продлевать время выживания  транс-

плантата. /1573к/84/

   -- Гонадотропин  человека обладает способностью индуцировать

образование Тs в культуре лимфоцитов человека, подавляющих син-

тез АТ  но  не  реакцию  лимфоцитов  на вирус-пораженные клетки

/ВПК/, т.е. клеточный иммунитет). /2511к/81/

   -- ИЛ-ны и белки,  образовавшиеся в  результате  процессинга

проопиомеланокортина, влияют на гаметогенез и продукцию стерои-

дов яичниками и яичками. /2505к/

    4- Все гормоны беременности влияют на иммунную систему матери

 4(эстрадиол и пр.).

    1- Цитокины

   Цитокины (в т.ч.  лимфокины), действуя на репродуктивные тка-

ни, играют центральную роль в поддержании беременности. Цитокины

способствуют развитию нормальной беременности и рождению  живого

потомства. /2505к/

    5-- В плаценте нарушается функция ИЛ-2. Плацентарные лимфоци-

 5ты  _не вырабатывают ИЛ-2 . или  вырабатывают  лишь  незначительные

 5количества ИЛ-2 в ответ на различные сигналы. /2466к/

   -- Хемотаксические  факторы,  происходящие  из зародышевых и

материнских тканей (матки и яичников), способствуют продвижению

лейкоцитов к строме эндометрия, где они продуцируют интерлейки-

ны  _(ИЛ), КСФ, фактор роста, которые стимулируют рост и развитие

 _трофэктодермы и плаценты .. /2505к/

   -- В плаценте отмечается продукция значительного  количества

 _фактора,  стимулирующего . колонии и ИЛ-1, способных активировать

рост различных клеток, включая и  _клетки плаценты ..

   -- Ткани зародыша продуцируют  _альфа-ИФ-ны . (интерфероны),  ко-

торые, обладая антилютеолитической, противовирусной, иммуносуп-

рессивной  и антипролиферативной активностью,  действуют как на

ткани матки, так и на ткани плода. /2505/89/

   -- Иммуносупрессивные факторы

   --- gp (гликопротеин) с М. 90 кД (gp 90)

   --- gp 200

    1Реакция плода на АГ матери

   Физиологическая иммуносупрессия  беременных  (ИД беременных)

определяет повышенную чувствительность женщин  к  инфекциям  (в

поздние сроки).

   В пупочном  канатике находятся лимфоциты плода,  разрушающие

лимфоциты матери. /2472к/88/

    1АТ

   Уровень Ig G у зрелого плода в 1,5 раза выше,  чем у матери и

этот запас  лишь постепенно тратится к 3-му месяцу постнатальной

жизни, когда у ребенка начинает синтезироваться  собственный  Ig

G. /2508r/86/

.

                             МАТЬ

                        1ИО матери на плод

    1АТ.

   Уровень Ig G и A у женщин во  второй  половине  беременности

резко снижен,  что  может быть обусловлено переносом Ig G через

плаценту плоду,  а также  изменением  регуляторных  механизмов.

/1586/

   Трофобластные АГ вызывают продукцию АТ (в т.ч.  к  HLA;  АГ,

перекрестные с лимфоцитами) у женщин ── 76 0 ИК.  Клетки синцитиот-

рофобласта негативны по АГ АВС,  DR ── 76 0 Т-клеточный ИО не  пой-

дет. HLA-I экспрессируются разными клетками трофобласта (их ко-

личество повышается под действием ИФ).  HLA-II  отсутствуют  на

всех стадиях беременности.

    4В 5  из  9  элюатов  плаценты реагировали с лимфоцитами отца

 4(нецитотоксические АТ против лимфоцитов). В кровь новорожденных

 4не поступают.

   АТ

   АТ, индуцированные к АГ отца составляют

   - 20% у первородящий,

   - 50%  - у многорожавших (по данным ELISA - у 70-80%), с ко-

торыми связывают формирование  частичной  толерантности.  Этому

служат  иммунные  комплексы /ИК/ из антител матери и АГ трофоб-

ласта. /2472к/

   В плаценте происходит адсорбция АТ к АГ плода. (2.53.456)

   АТ матери направлены против  АГ  детерминант  плазматической

мембраны внешнего слоя плаценты,  синцитиотрофобласта. Максимум

АТ определяется в 1 триместре первой беременности,  при 2 бере-

менности  уровень их снижается и при последующих становится ми-

нимальным. Уровень АТ в виде ИК остается постоянным на протяже-

нии всей беременности. Предполагается, что иммунное распознава-

ние происходит, в основном, при первой беременности, что приво-

дит к генерации определенных форм иммуносупрессии. При последу-

ющих беременностях включаются супрессорные  клетки-памяти.  ИК,

по мнению автора,  могут играть ведущую роль в защите развиваю-

щегося плода против ИО матери на АГ фетоплацентарного  комплек-

са. /7982/85/

   Распознавание матери аллоАГ трофобласта приводит к выработке

т.н. блокирующих антител. /7986/89/

    _Состояние ИС матери при беременности

   - Снижается клеточно-опосредованный  2ИО 0.  /7990/85/ Сыворотка

беременных женщин  подавляет  выработку  ИЛ-2,  угнетает   СКЛ.

/9032/84/

   - Клетки трофобласта и экстракт клеток обладал сильным имму-

носупрессивным действием. /2464к/

   - Лимфоциты матери отвечают сниженной реакцией на ФГА-стиму-

ляцию в присутствии аутоплазмы и плазмы ребенка;  плазма матери

ингибировала ответ  аутологичных  лимфоцитов  к  ряду антигенов

(кандида, стрептокиназа, стрептодорназа);

   - У беременных мышей наблюдается инволюция и атрофия  2тимус 0а,

сопровождающаяся снижением числа кортикальных (стероид-чувстви-

тельных) тимоцитов, в то время как количество медуллярных (сте-

роид-резистентных) тимоцитов не изменяется. /7990/85/

   - Содержание   2лейкоцитов 0  не  меняется,   _лимфоцитов - падало

(особенно в  3  триместре),  что способствует лучшему выживанию

плода. /7978/85/ В 3 триместре снижается общее число  2Т-лимфоци 0-

 2тов 0 /7972/87/   4При  беременности  наблюдается  снижение   числа

 4В-лимфоцитов /2463к/  У  многорожавших женщин в период беремен-

 4ности, родов и послеродовом периоде относительное количество Т-

 4и В-лимфоцитов достоверно ниже, чем у малоржавших. /2540к/88/

    4- в 3 триместре повышается количество циркулирующих  лейкоци-

 4тов и лимфоцитов /7972/87/ 0

   - На лимфоцитах матери снижается (вплоть до полного исчезно-

вения) экспрессия HLA-антигенов. /1573к/84/

   - повышается число   _Т-супрессоров .,  выделяются  супрессорные

факторы.  У  женщин в фолликулярной и других жидкостях полового

тракта преимущественно  обнаруживаются  лимфоциты  с  фенотипом

Т8+. В снижении иммунологической реактивности матери имеет зна-

чение не только высокий уровень Тs,  но  и  падение  активности

системы комплемента. /2375к/

   - не меняется число  _Т-хелперов .,  но снижается функциональная

активность хелперов;  при повышенном содержании Т-хелперов раз-

вивается бесплодие;

   -- сыворотка матери обладает свойством неспецифически подав-

лять функцию Т-лимфоцитов,  их реакцию на неспецифические мито-

гены, аллоАГ /2472к/;

   - отношение  Тх/Тs  повышается  до  4  (в  норме  2).   -???

/1574к/97/ В биоптате эндометрия в пролиферативную фазу соотно-

шение Т4+/Т8+ лимфоцитов составляет 1,6/5,0, т.е 0,3.

    4Соотношение Тх к Тs у беременных женщин во 2 триместре 2,5, к

 4концу  беременности,  особенно перед родами хелперная активность

 4резко возрастает (при гестозе - стимулируются Тs).  /2375к/ (Для

 4сравнения у небеременных женщин того же возраста - 2,3. /2375к/)

   - Для    клеток    плаценты    характерна    низкая   Л-ЗКЦ,

АТ-ЗКЦ,(АГ-ЗКЦ - в норме). /2496к/86/

   - не меняется число  2В-лимфоцитов 0 /7972/87/;

      4При беременности наблюдается снижение  числа  В-лимфоцитов

 4/2463к/

   - Содержание Ig A и  G  снижается,  а  Ig  M  -  повышается.

/1574к/97, 2463к/

   - синтезируются гормональные медиаторы, блокирующие АТ.

   - У женщин появляются аутоАТ к Т-клеткам (анти-HLA-DR плода).

    4-- В сыворотке матерей отсутствуют АТ против лимфоцитов пери-

 4ферической крови отца,  однако находятся  в  20-50%  исследуемых

 4проб в сыворотке новорожденных и элюатах плаценты. Предполагает-

 4ся, что отсутствие АТ в материнских сыворотках может быть связа-

 4но с их адсорбцией и накоплением в плаценте (плацента как "губка

 4для АТ"). /2500к/88/

   -  4Наличие ЦИК в течение беременности изменяется: повышение в

 4первом триместре и снижение к концу беременности.  /2375к/  0Уро-

вень  _ИК . повышен как у здоровых беременных,  так и беременных  с

гестозом. /2526к/93/

   - При   нормальной   беременности   _активность  ЕКК  снижена ..

/2482к/  4В угнетении активности участвуют моноциты.  /2482к/ 0 Уг-

нетение  активности  ЕКК прогрессирует по мере развития береме-

ности.  На 6-10 сутки после родов активность ЕКК восстанавлива-

ется. /2480к/ Плазма и сыворотка беременных женщин снижает  ак-

тивность  ЕКК  на  40%.  /7975/82/

   - Уровень ЕКК-активности лимфоцитов пуповинной крови  (ново-

рожденных) оказался существенно сниженным. /2480к/ Плазма пупо-

винной крови с ЕКК-активностью, близкой к нулю, стимулирует ЕКК

небеременных доноров. /2480к/ Установлено наличие обратной кор-

реляции между уровнем активности ЕКК и концентрацией эстрадиола

в  плазме  крови  при беременности по мере ее прогрессирования.

/2480к/

   -  4ЕКК в первой половине беременности снижены (на ранних сро-

 4ках не снижены, к 3 месяцу падают), во второй - повышены (др. -

 4снижены  особенно в 3 триместре /2468к/).  /7975/82/ Количество

 4О-лимфоцитов увеличивается в 2 раза. /1574к/97/ На фоне повыше-

 4ния количества ЕКК киллерная активность снижена. /1573к/84/ 0

    4- в  3  триместре  не  меняется  число  ЕКК  и  К-лимфоцитов

 4(АТ-ЗКЦ) /7972/87/;

   - Число 0-лимфоцитов у многорожавших женщин достоверно повы-

шается по  мере развития беременности и увеличивается в зависи-

мости от числа родов.

───────────────────────────────────────────────────────────────

              │    О-лимфоциты        │   Т-лимфоциты

───────────────────────────────────────────────────────────────

   5 роды              35%                     48%

   6 роды                                      42%

   7 роды              52%                     36%

───────────────────────────────────────────────────────────────

   - Отмечается супрессия 2 макрофагов 0;

   - снижение бактерицидной функции макрофагов. /7974/84-мыши/

   - не меняется уровень АТ-ЗКЦ /.../,

   - ингибируется комплемент-зависимая цитотоксичность;

   - уровень С3 повышается (при гестозах - снижается).

   - иммуносупрессорные свойства хориогонадотропина (ХГТ)  объ-

ясняется примесями, а не самим  2гормон 0ом. Но последние результа-

ты экспериментов указывают на то,  что высокоочищенные и реком-

бинантные препараты ХГТ обладают иммуносупрессорной активностью

в реакции ГЗТ. /7989/84/

   - Половые стероидные гормоны, эстрогены, андрогены и прогес-

терон оказывают регуляторное влияние на гуморальные и клеточные

иммунные ответы.  Уровень  этих гормонов в периферической крови

зависит от функций ИС. /7990/85/

   - умеренное повышение  7ф 0ИЛ-1 и  7ф 0ФНО. /1574к/97/

    1Регуляторные факторы. 0 ( 1Регуляция ИО 0)

   -  7ф 0-Фетопротеин угнетает экспрессию Ia антигенов  макрофага-

ми. /7993/84/

   - Из мочи беременных женщин выделен ГП gp85 с  иммунодепрес-

сивной активностью - уромодулин.

   - ИЛ-1-альфа  увеличивается более чем в 2-3 раза (при гесто-

зах снижается) /Белокриницкая Т.Е.,Витковский Ю.А.,1996/,

   - концентрация ФНО повышается в 6 раз /2375к/,

   - повышенный уровень ИЛ-4, МЛ-10 /2537к/,

   - снижена концентрация ИЛ-2 /2537к/.

   - концентрация ИЛ-8 резко снижается. /2375к/

   - С  увеличением  срока беременности генерация иммуносупрес-

сивных факторов (ИСФ) возрастает (не зависит от числа  беремен-

ностей). Начиная с 20 недели до момента родов оставалась посто-

янной. Активность торможение БТЛ на ФГО) опосредована 2  факто-

рами - с М.  200 и 150 кД.  ИСФ выявлялись в сыворотке мужчин и

небеременных не рожавших женщин, но  в неактивной форме. /2485к/

   - (Ранний фактор беременности (РФБ) - иммуносупрессорноосво-

бождающий гормон, который по своим физиологическим, биохимичес-

ким и иммунологическим характеристикам в  значительной  степени

отличается от других известных факторов,  ассоциированных с бе-

ременностью.  Его появление в любое время, за исключением бере-

менности,  указывает на патологию и,  прежде всего,  со стороны

зародышевых клеток. РФБ обнаруживается в сыворотке уже в первые

часы оплодотворения, что может быть использовано для мониторин-

га жизнеспособности яйцеклетки in vivo. РФБ является своеобраз-

ным мостиком между оплодотворением и иммуномодуляцией. В после-

дующем РФБ присоединяется к лимфоцитам,  что сопровождается ос-

вобождением  растворимых  супрессорных субстанций,  которые,  в

свою очередь, оказывают модулирующий эффект на иммунную систему

матери. /7983/84/ - ПОВТОР)

   - В сыворотке матери имеются  факторы,  подавляющие  функцию

Т-лимфоцитов, их реакцию на неспецифические митогены.

   - Стероидные  гормоны  угнетают   рециркуляцию   лимфоцитов.

/2474к/82/

   - Введение эстрадиола  мышам-реципиентам  лимфоидных  клеток

приводило примерно  к  2-кратному  увеличению формирования АОК.

17-бета-эстрадиол связывается с CD 8+ клетками цитоплазматичес-

ким высокоаффинным рецептором.  Через 1 час  комплекс  эстради-

ол-рецептор переносится в ядро.

   - Прогестерон не влиял на ИО. Оба гормона не оказывали влия-

ния на формирование специфических Тs. /2473к/

   Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов и кортикостеро-

идов /1573к/84/.

   Эстрогены (высокие  концентрации  при беременности) вызывают

инволюцию тимуса и периферических лимфоидных органов,  стимули-

руют фагоцитарную  активность  макрофагов,  повышает резистент-

ность к инфекции. /1573к/84/

                        1ИО матери на вакцины

   В медицинской  практике  при иммунизации беременных женщин до

сих пор не установлено достаточно четко,  когда можно вакциниро-

вать и  какими  вакцинами.  В случае применения инактивированных

вакцин и анатоксинов риск эмбриопатогенного действия  не  велик.

Степень риска  при  применении живых вирусных вакцин многократно

возрастает. Проблема осложняется еще и тем, что подчас на ранних

сроках беременности сама женщина незнает о беременности. В любом

случае, при проведении  вакцинации  необходимо  исключить  риск

повреждения будущего ребенка. Необходимо придерживаться правила

- вакцинировать беременных женщин как можно реже и лишь в  слу-

чае крайней необходимости. /2509к/

.

                       3Совместимость по АГ

   Известно, что чем больше эмбрион отличается от матери,  кото-

рая его носит,  тем больше у него шансов выжить  (условно).  АТ,

образующиеся на чужеродные АГ, связываются с "чужеродными" клет-

ками и предохраняют  их  от  клеточных  компонентов  иммунитета.

/289/

   Несовместимость по системе АВО, Rh, HLA. В 2/3 случаев гемо-

литическая  болезнь появляется вследствие резус-несовместимости

и только в 1/3 вследствие несовместимости по А или В-факторам.

    _Степень совместимости по Rh . (резус-конфликт) 2.

   Конфликт развивается  при  беременности  резус-положительным

плодом у резус-отрицательной женщины.  Резус-фактор (фактор  D)

находится в эритроцитах плода;  проникновение крови плода через

плаценту вызывает выработку у матери антител, направленных про-

тив резус-фактора эритроцитов плода. Достаточно очень небольшо-

го количества крови плода (около 1 мл), чтобы вызвать иммуниза-

цию матери. Полные АТ обладают способностью склеивать эритроци-

ты с Rh 5+ 0, относятся к Ig M, не проникают через плаценту, непол-

ные (часть Ig G) - проникают в организм плода и  вызывают  пов-

реждение  жизненно-важных органов (кроветворная ткань,  печень,

головной мозг). /284/

   При резус- несовместимости крови матери и плода только у од-

ного  из  200  новорожденных развивается гемолитическая болезнь

(гемолитическая анемия),  сущность которой заключается в основ-

ном в АТ-опосредованном разрушении эритроцитов плода.

   Гемолитическая болезнь возникает в случае рождения детей  от

второй или последующих беременностей, так как иммунизация мате-

ри с каждой беременностью нарастает.  При  первой  беременности

иммунизация не настолько велика, чтобы развилась гемолитическая

болезнь у ребенка.

   АТ у матери вырабатывается не так много, чтобы повредить ре-

бенку, но недостаточно,  чтобы связать вновь поступающие в кро-

воток матери эритроциты и предотвратить дальнейшую  иммунизацию

(негативный момент). Поэтому введение небольшого количества ан-

ти-Rh-антител к моменту рождения первого ребенка уменьшает риск

сенсибилизации.

    4Rh - резус фактор.

    4Есть 6 основных разновидностей АГ - С,D, У, с,d,е.

    4Наиболее важными являются факторы Rho(D),  rh'(c),  rh''(E).

 4Наибольшыми антигенными свойствами  обладают  антигены  Rho(D).

 4Rh+ эритроцитами считаются форменные элементы с АГ D. М. АГ D -

 429-32 кД.  Антигенные свойства АГ D  обусловлены  фосфолипидами

 4(АГ D  сходен  с протеолипидами - гидрофобными белками с низкой

 4М.). /2458к/Он не гомогенен,  а представляет собой мозаику ком-

 4понентов. При отсутствии части мозаики фенотип обозначается как

 4"частичный D" ("ч-D" или "ч-Du").  Люди с частичной "ч-Du"  при

 4иммунизации способны вырабатывать АТ к АГ D.

    4Резус-отрицательная кровь не должна содержать ни один  из  3

 4сильных АГ (D,C,E).  FU rh'(c) cодержатся в крови в 1% случаев,

 4rh''(E) - в 0,26%  случаев.  10% людей не способны вырабатывать

 4анти-Rh-АТ.

    _Степень совместимости по HLA . /7971/87/

   HLA-антигены присутствуют  на фетальных лимфоцитах и хорионе.

/2510к/

    4Целью работы  /7971/87/ было установление распределения сов-

 4местимости матери и плода при нормальной беременности у челове-

 4ка,  по сравнению со случайным распределением и определить сте-

 4пень влияния на основные характеристики беременности.  Установ-

 4лено преобладание несовместимости матери и плода в 90%  случаев

 4по 2 или 3 локусам и только в 10%  различия существовали по од-

 4ному локусу или отсутствовали вообще (2%). Распределение не за-

 4висело от количества беременностей. Делается вывод, что сама по

 4себе  совместимость  по HLA АГ не оказывает выраженного влияния

 4на исход беременности и не предрасполагает к  спонтанным  абор-

 4там.

   Осложнение беременности  чаще  развивается  при идентичности

супругов по АГ HLA. /2375к/ (У женщин с повторной гибелью плода

неясной этиологии /0,5-1%/ повышена частота общих АГ HLA мужа и

жены. /2512к/)

   Существуют механизмы значительного снижения антигенности  от-

цовских АГ HLA.

   Антигенные различия  матери  и плода,  детерминированные от-

цовским гаплотипом,  являются мощным стимулятором антителогене-

за.

   АТ к HLA отца появляются после беременностей:

   1 беременность  ── 76 0 у 1% женщин;

   5 беременность ── 76 0 у 25%  женщин.

   У Многорожавших женщин в 20-30%  случаев выявляются АТ к  АГ

HLA  отца,  не  оказывающие повреждающего действия на фетальные

ткани или состояние плода.  Плацента обладает способностью  аб-

сорбировать материнские лимфоцитотоксические АТ. /2510к/87/

   Иммунное распознавание  аллоАГ плода материнскими Т-клетками

сопровождается активацией ИКК и они начинают вырабатывать  лим-

фокины, способствующие клеточному росту плаценты. /2375к/

   Повышенная совместимость матери и отца по АГ HLA коррелирует

с высокой частотой привычных абортов,  одним из терапевтический

мероприятий при которых является трансфузия лейкоцитов. /2510к/

   Степень совместимости коррелирует с продукцией лимфоцитоток-

синов ── 76 0 повышение количества спонтанных абортов и

    4- не коррелирует

      4-- с полом ребенка

      4-- с массой ребенка

      4-- с массой плаценты

      4-- с уровнем АФП (альфа-фетопротеина). /7971/87/

    _Степень совместимости по АВО ..

   Несовместимость по системе АВО может быть вовлечена в  этио-

логию бесплодия у людей. /2507к/85/

   Более легкие формы гемолитической  болезни  наблюдаются  при

несовместимости матери и ребенка по группам крови системы АВО.

   Например, мать О группы крови (I),  плод - А, В, или АВ. Ог-

ромное количество противогрупповых АТ (альфа и бета),  по-види-

мому, связываются с поступающими в организма матери эритроцита-

ми,  разрушают  их,  но в плаценту в силу 2- или 10-валентности

(Ig G и Ig M) проникнуть не могут (плацента пропускает лишь не-

полные АТ).

.

                      ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ

   Ключевую роль в патогенезе  _осложнений гестации . играет  имму-

нореактивность материнского организма на фетоплацентарный комп-

лекс. /2584к/

Иммунный ответ

─────────────────────┐

здоровых небеременных│ИО здоровых   / невынашивание - > ИО

                     └────────────<

                      беременных    перенашивание - < ИО

Иммунология - связь с биологчическимвременем

   Гестоз - повышение флуктуаций- ?

.

         2Проблема невынашивания (абортивности) 0  2зародыша

   Невынашивание беременности - это уникальный, интегрированный

ответ женского организма на любое выраженное  неблагополучие  в

состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих

других факторов.  Частота невынашивания составляет  15-20%,  из

них более 70% прерываний беременности происходит в I триместре.

/2584к/

   Спонтанные аборты встречаются в 2 случаях на 400 пар.

    _Аутоиммунная абортивная болезнь . (АИАБ) - отдельная нозологи-

ческая форма аутоиммунных заболеваний.  Основной признак АИАБ -

ассоциация повторных выкидышей, часто на поздних сроках, и цир-

кулирующего волчаночного антикоагулянта (с присутствием или от-

сутствием других клинико-серологических маркеров  аутоиммуните-

та). /2484к/87/

    3Причины биохимического уровня

   Аборт происходит

   - При  неспособности беременной женщины продуцировать  _блоки-

 _рующие факторы ..  /1573к/84/ Низкий уровень блокирующих факторов

(уровень блокирующих факторов в сыворотке определяли по ее спо-

собности ингибировать пролиферативную реакцию  в  культуре  СКЛ

супружеских пар.  ) Лечение: иммунизация женщин лимфоцитами му-

жа. /9029/86/

   - Лимфоциты, активированные прогестероном, продуцируют имму-

носупрессивный фактор (предотвращающий аборт). /2481к/ - повтор

   - Невынашивание  беременности сопровождается высокой иммуно-

реактивностью материнского организма на фетоплацентарный  комп-

лекс,  при  этом  повышается  число CD4+,  натуральных киллеров

(CD16+), увеличение соотношения Тх/Тs, Ig M, Ig A,C-РБ и сниже-

ние альфа-2-макроглобулина.  Активация эффекторного звена имму-

нитета материнского организма приводит к  повреждению  фетопла-

центарного комплекса с последующим его отторжением. /2584к/

    3Причины субклеточного уровня (R, АГ)

   Аборт происходит

   - при антифосфолипидном синдроме (АФС)  1- см. ниже

   - при наличии хромосомных аномалий,

   - несовместимости по группам крови (АВО),

   - неадекватной экспрессии на плаценте АГ HLA 4I 0 класса. /2489к/

   - При  дефектах  локальной  защиты и,  если иммунная реакция

направлена против не МНС АГ, иммунизация может приводить к пре-

обладанию  механизмов  отторжения и досрочному прерыванию бере-

менности. /7981/85/

    5- несовместимости по главным или слабым антигенам  гистосов-

 5местимости, наследуемых зародышем от отца, /7985/90/

   - Гомозиготность супружеских пар по HLA увеличивает риск не-

вынашивания беременности. /2584к/

   - Аборт происходит при полной идентичности АГ гистосовмести-

мости  мужа  и жены (12.53.689-88) или недостаточной иммуноген-

ности HLA-гаплотипа отца. Спонтанные выкидыши чаще имеют место,

когда родители относительно совместимы по антигенам HLA локусов

А,В и особенно Д. ── 76 0 слабо стимулируется развитие трофобласта.

/2895/82,  7986/89/ Введение клеток с высоким содержанием анти-

генов гистосовместимости используется для лечения. /2895/

   - К невынашиванию беременности предрасположены женщины с HLA

A1, A3,  А9,  А29,  В5,  В7,  В12,  DR3, DR7; фенотипами А1,9,

А3,9,  А9,23,  В5,12,  В7,52,  DR1,7,   гаплотипом   А9,В5,DR2,

А3,В7,DR1. /2584к/

   - У  ряда  семейных  пар  с  привычными абортами наблюдается

врожденный дефект клеточного  распознавания,  характеризующийся

полным или частичным  _отсутствием аллогенного ответа на лимфоци-

 _ты мужа ..  Серологическое обследование женщин с привычными абор-

тами   не   всегда   выявляло    _увеличение  частоты  совпадения

 _HLA .-A,B,C,  и DR-АГ у мужа и жены. Реактивность в СКЛ не корре-

лировала с наличием общих HLA АГ, даже DR. Ответ лимфоцитов же-

ны на лимфоциты мужа во всех случаях невынашивания  был  в  2-3

раза ниже,  чем на лимфоциты донора, особенно при использовании

аутологичной сыворотки (в 6-9 раз ниже). /7980/84/

   - Беременность  прерывается  чаще  у  рр беременных женщин Р

плодом ( _система Рр антигенов .),  чем у женщин О группы, беремен-

ных А плодом (АВО). Возможно, это связано с тем, что рр являет-

ся антигеном эритроцитов,  содержащих нейраминовую кислоту, ко-

торая  предотвращает гемолиз.  РР-устойчивость к гемолизу АТ-ми

при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии. (11.53.501-85)

    3Причины клеточного уровня

   У женщин с привычным невынашиванием беременности снижено аб-

солютное число Т-лимфоцитов. /2535/96/

   Аборт происходит

   - при снижении количества Тs в крови;

   - при отсутствии Тs в децидуальной оболочке.  Лимфоциты-суп-

рессоры появляются в эндометрии после овуляции и их  наличие  в

дуцидуальной оболочке сопровождает нормальную беременность.  Тs

отсутствуют при спонтанных абортах. /9030/85/

    4- 0  _При появлении /?/ молекул ICAM-1 .  на  синцитиотрофобластах

плацентарных ворсинок.  ── 76 0  _Адгезия моноцитов .. /2527к/ ── 76 0 Син-

тез провоспалительных соединений /?/.   4Моноциты интенсивно свя-

 4зываются с культивируемыми синцитиотрофобластами ; процесс уси-

 4ливается после обработки клеток провоспалительными  цитокинами.

 4Адгезия опосредована экспрессией ICAM-1.  /2527к/97/ В процессе

 4воспаления на клетках синцитиотрофобласта повышается экспрессия

 4адгезивных молекул ICAM-1, способствующих адгезии моноцитов ма-

 4теринского происхождения. /2527к/ 0 Возможно, эти изменения могут

играть роль в развитии спонтанного аборта.  /2527к/  _АТ к ICAM-1

или к их лиганду LFA-1 подавляют адгезию моноцитов к синцитиот-

рофобласту на  >80%.  /2527к/ Лимфокины/монокины в эксперименте

нарушают развитие зародыша, начиная со стадии преимплантации.

   - Пролиферативная  активность лимфоцитов выше у женщин с уг-

розой самопроизвольного выкидыша. Добавление в культуру ИФ-аль-

фа-2 предупреждало  повышение активности лимфоцитов.  Полагают,

что в лечении беременных с угрозой  самопроизвольного  выкидыша

можно применять иммуносупрессивные агенты. /2531к/

    3Причины тканевого/органного 0  3уровня

   Аборт происходит

   - при дефектах органов.

    3Причины организменного уровня

   Аборт происходит

   - в  результате  применения  ряда  лекарственных препаратов,

/7985/90/

   - после гибели зародыша в матке (in utero); /7985/90/

   - при нарушение иммунотолерантности у матери.

    _ 3Диагностика

   Исход беременности (нормальные роды или выкидыш) можно прог-

нозировать по  изменению показателей общего количества Т-лимфо-

цитов, Тх и Тs. /2529к/95/ Благоприятными показателями являются

повышение общего числа Т-лимфоцитов /2529к/95/ и Тs.

    _ 3Лечение

   - Может быть основано  на  разработке  МАТ,  действующих  на

уровне децидуальных тканей. /2494к/86/

   - Иммунотерапия клетками супруга /2536к/95/ = иммунизация  -

подкожная подсадка  взвеси лимфоцитов мужа или постороннего до-

нора.

   - Тималин (5 мг/сут, в/мыш., 8-10 суток) ── 76 0 нормализация

уровня Тs. /2533к/97/

                 _ 2Антифосфолипидный синдром . 0 (АФС)

         (Синдром ПФА - противофосфолипидных антител)

   АФС характеризуется  продукцией  аутоантител  к  отрицатель-

но-заряженным фосфолипидам. /7255/95/

    1История 0.

   Продукция антифосфолипидного антикоагулянта ассоциируется со

своеобразным лабораторным симптомокомплексом, получившим назва-

ние "антифосфолипидный синдром",  впервые описанный при СКВ,  а

затем и некоторых других,  преимущественно аутоиммунных заболе-

ваниях. /7138/90/

    1Этиология 0.

   Антифосфолипидный синдром  (АФС)  возникает

   - первично с признаками органопатологии без системного пора-

жения соединительной ткани и

   - вторично  как осложнение системной красной волчанки (СКВ),

СКВ-подобных заболеваниях и некоторых других аутоиммунных забо-

леваниях. /7255/95/

   1) первичный антифосфолипидный синдром. /7998/89/

      - тромбозы,

      - кровоточивость с иммунной тромбоцитопенией

      - повторные спонтанные аборты /7999/.

   2) СКВ и болезни соединительной ткани.

      Волчаночный антикоагулянт выявлен у 30% больных с диффуз-

ными болезнями соединительной ткани. /9046/91/

   Патогенез 1.

                 Патогенез нарушений гемостаза

       при циркуляции антифосфолипидных антител /1717к/

───────────────────────────────────────────────────────────────

Компоненты│         Патогенное действие          │Лабораторные

гемостаза │      антифосфолипидных антител       │проявления

───────────────────────────────────────────────────────────────

Сосудисто-│Взаимодействие с мембраной тромбоцитов│Тромбоцито-

тромбоци- │── 76 0 повышение адгезии к ЭК ── 76 0 подав- │пения

тарный    │ление выработки  простациклина ── 76 0 АТ │

Коагуляци-│Торможение образования протромбинового│Повышение

онный     │комплекса (фактора V+X+Ca+ФЛ), блокада│протромбино-

гемостаз  │действия на протромбин                │вого времени

          │Повышение способности тромбина катали-│

          │зировать образование свертка крови    │

Противо-  │Снижение синтеза эндотелием тромбомо- │

свертываю-│дулина ── 76 0 снижение активности белка С│

щая систе-│Подавление активности АТ-III.         │Снижение АТ-

ма        │                                      │III

Фибриноли-│Ингибиция образования прекалликреина. │Замедление

тическая  │Нарушение клиренса фибрина (активная  │лизиса эугло-

система   │фаза фактора ХII + калликреин + ВМК). │булинов

          │Снижение выделения активатора плазми- │

          │ногена.                               │

───────────────────────────────────────────────────────────────

    2Виды АТ к ФЛ 0 и пр. 2:

   - Кардиолипин  (Под  воздействием  АТ против кардиолипину ЭК

секретируют ФАТ;  антиФЛ-АТ к ФЛ ЭК приводят к снижению синтеза

простациклина, к ФЛ тромбоцитов - к активации тромбоцитов, уве-

личению синтеза ТХ А2 и высвобождению АДФ ── 76 0 АТ /2296к/)

   - волчаночный антикоагулянт (ВА) /8005/87/ или как  рекомен-

дуется называть антикоагулянты типа волчаночного (поскольку они

описаны не только при СКВ,  но и при других патологических сос-

тояниях).   /8000/  Это  гетерогенные  АТ  (Ig  G  или  Ig  M).

/8000/87,8003/89// Волчаночные антикоагулянты представляют  со-

бой гетерогенную группу ингибиторов,  оказывающих различные эф-

фекты на результаты коагулологических тестов. /8001/89/

   - АТ к фосфатидилинозитолу, фосфатидилэтаноламину, фосфатид-

ной кислоте,  сфингомиелину (при тромбоцитопенической  пурпуре)

/8006/87/

    5В крови женщин с осложненной беременностью обнаружены  АТ  к

 5ФС, ФИ,  ФЭ, сфингомиелину, ФХ. Предполагают, что подъем уровня

 5АТ связан с повышением их анаболизма, депортацией микровосринок

 5синцитиотрофобласта и секрецией ФЛ-ых везикул плацентой. /2296к/

   - др.

   - Часто ВА ассоциируется с другими аутоантителами (антиядер-

ными, анти-ДНК,  антитромбоцитарными,  анти-резус-факторными  и

др. /7968-39,57/  В мембранах митохондрий,  эпс и их фрагментах

встречаются минорные липидные компоненты (лизокардиолипины, ли-

зофосфатидилсерины, лизофосфатидилэтаноламины,  лизофосфатидные

кислоты). /8008/82/

  [- АТ к ЛП обнаружены  у  90%  больных  ишемической  болезнью

сердца и у 50% здоровых лиц (аутоАТ к апо-В). ИК ЛП-АТ обладает

цитотоксичностью, повреждает эндотелиальный покров артерий, об-

ладает исключительно  высокой атерогенностью;  превращает после

Fc-зависимого фагоцитоза макрофаг в пенистую клетку. /8007/91/]

   Предполагают, что АФА, реагируя с фосфолипидными детерминан-

тами мембран тромбоцитов,  эндотелиальных клеток, мозговой тка-

ни, компонентов коагуляционного каскада,  участвует в возникаю-

щих нарушениях в свертывающей системе крови, поражениях нервной

системы и некоторых сосудистых расстройствах. /7138/90/

    5+ см. литературу по ФАТ

   В отличие от высокоспецифичных АТ к ФАТ  антиФХ-ые  антитела

не обладают высокой специфичностью и способны взаимодействовать

с другими ФЛ-ми /2296к/ (лизо-ФХ, сфингомиелином=ФЛ-?).

    1Роль комплемента 0.

   Кардиолипиновые липосомы могут независимо от антител активи-

ровать КПК (С1), так же как ДНК и митохондрии. /8004/87/

    1Факторы свертывания крови 0.

   Волчаночный антикоагулянт  ингибирует  факторы Х,  IX,  XI и

XII, тормозит полимеризацию фибрина. /3615/82/

   ВА ── 76 0 недостаток плазменного фактора, стимулирующего синтез

ПЦ. /3609-9/

     3Клинические признаки 1 /3609/ 3:

   - Склонность к тромбозам, тромбоэмболиям. /7998/89/, рециди-

вы тромбозов (венул,  артериол,  периферических,  церебральных,

висцеральных  сосудов).  /3609/86/ (Идиопатические тромбозы или

тромбоэмболии вен, тромбоэмболическая легочная гипертензия, за-

купорка крупных сосудов, включая инфаркты миокарда или тромбозы

периферических сосудов, сопровождающиеся гангреной. /8002/88/)

   - Тромбоцитопения.  (Парадокс: тромбоз встречается с большей

частотой,  чем геморрагии. /3615/82/) АТ к тромбоцитам угнетали

агрегацию тромбоцитов. /198/79=РЖБХ-79-1Ц975/

   - Повторяющиеся аборты = привычные спонтанные аборты  (анти-

тела к  фосфолипидам  плаценты  /3609/).  Внутриутробная смерть

плода. /8003/89/ У женщин,  имеющих антифосфолипидные антитела,

отмечались повторные выкидыши и отсутствие живых новорожденных.

   - Снижение фибринолитической активности /3609-20,52/  и  ак-

тивности тромбомодулина /3609/,

   - Легочная гипертензия

   - Поражение клапанного аппарата сердца (в большинстве случа-

ев митрального) по типу недостаточности.

   - Неврологические нарушения  (эпилепсия,  хорея,  /3609/86/,

migraine); /3609/

   - Поражения кожи (язвы, некрозы, ...)

   - дискутируется   роль   ингибитора   синтеза  простациклина

/3609/. У больных с Ig G-ВА освобождение ПЦ снижено.  /3614/81/

   - положительная проба Кумбса. ... /3609/

    3Лабораторная диагностика:

   - наличие  антител к фосфолипидам /3609/ ── 76 0 эффект антикоа-

гулянта (блокада образования протромбиназы). /3609/86/

   - АТ  типа  волчаночного увеличивают время рекальцификации в

присутствии различных видов фосфолипидов. /8000/87/

   - удлинение протромбинового времени /3615/82/,

   - удлинение  активированного  (каолином) частичного тромбоп-

ластинового времени. /8001/89/

   - снижение уровня белка S, снижение белка С /7999/

    4Фибринолитическая активность снижается. /3615/82/ Тормозится

 4Хагеман-зависимый фибринолиз (Табл.  1) /определение каолин-за-

 4висимого фибринолиза по Ogston /3615-11/. /3615/82/

                                             4Таблица 1.

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

            4Плазма                    │  Время лизиса (мин.)

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

 4Нормальный уровень                          7-14 минут

 4Врожденный дефицит прекалликреина           более 120 минут

 4Врожденный дефицит фактора ХII              более 120 минут

 4Больные СКВ                                 25,

                                             475,

                                             415 минут

 4───────────────────────────────────────────────────────────────

 4Снижается уровень активатора плазминогена  эндотелиальных  кле-

 4ток. /3615/82/

   Фактор XIII /2622к/99/

   - сшивает молекулы фибрина,

   - пришивает  к  ним  альфа-2-ингибитор  плазмина,  что делает

тромб устойчивым к лизису.

   - катализирует  образование  пептидных  связей между беолками

межклеточного матрикса - фибронектином,  коллагеном, тромбоспон-

дином.

   -играет ключевую роль в образовании соединительной ткани  при

формировании плаценты,

   - играет важную роль в заживлении ран,

   - принимает участие в формировании плаценты

   - 100% мужчины с дефицитом фактора XIIIf стерильны, а женщины

не спсообны вынашивать детей.

   Женская матка является органом с наивысшим содержанием факто-

ра XIIIа,  которе значительно (в 4-5 раз) увеличивается во время

беременности. /2622к/99/

   Одной из причин дефицита фактора является наличие у них ауто-

АТ к фактору. Высокий титр АТ сожет оказывать существенное нега-

тивное влияние на процесс плацентации, а следовательно, вызывать

самопроизвольный  выкидыш  или   перинатальную   гибель   плода.

/2622к/99/

   В сыворотке  крови  у  женщин с невынашиванием беременности и

перинатальной гибелью плода в анамнезе высокая частота встречае-

мости аутоАТ к фактору XIII В сыворотке 40% пациенток обнаружены

АТ класса Ig G, которые могут проходить через плацентарный барь-

ер и,  следовательно, оказывать негативное слияние на фактор XI-

IIа, не только материнский, но и плода. /2622к/99/

.

                     2Проблема перенашивания

   Частота перенашивания  составляет в среднем 8%.  В структуре

перинатальной заболеваемости и смертности  перенашивание  бере-

менности занимает одно из первых мест. /2584к/

   Предполагается, что нарушение равновесия в соотношении реак-

ции  трансплацентарного иммунитета и иммунологической толерант-

ности может привести к перенашиванию. /2463к/89/

   Перенашивание беременности  сопровождается нарушениями имму-

норегуляторных процессов в системе мать-плацента-плод, при этом

отмечается  _снижение . Т-"активных",  "нулевых"-,  теофиллинрезис-

тентных лимфоцитов,  нарастание  В-  и  теофиллинчувствительных

лимфоцитов, снижение соотношения Тх/Тs,  повышение уровня Ig M,

Ig G и острофазных белков - альфа-1-антитрипсина,  альфа-2-мак-

роглобулина, церулоплазмина,  следствием чего является продлен-

ная иммуносупрессия и иммунологическая толерантность, ведущие к

длительной задержке плода в утробе матери. /2584к/

   У женщин с перенашиванием беременности отмечается

   - увеличение содержания всех видов лимфоцитов,

   - снижение концентрации Ig A и повышение уровня Ig G и  рез-

кое возрастание уровня Ig M.

   - Отмечается снижение содержания БОФ (церулоплазмина, орозо-

мукоида, альфа-2-макроглобулина,   С3-компонента   комплемента,

альфа-1-антитрипсина), а также антиреактантов - преальбумина  и

трансферрина. /2463к/

   - К перенашиванию беременности предрасположены женщины с HLA

A2,  A11,  В8, В40, В52, DR6; фенотипами А2,10,  А2,11,  В8,13,

В40,52,  гаплотипом А11, В40,DR6.

.

                       2Проблема бесплодия

   Бесплодие и гибель плода могут иметь в основе иммунологичес-

кие причины.

   Иммунологическое изучение нормальной беременности, также как

повторных спонтанных абортов,  служит показателем того, что оп-

ределенный ИО связан с успешной репродуктивной функцией  или  с

ее нарушением. /7987/86/

   В США  среди  3  миллионов  бесплодных браков в 20%  случаев

бесплодие не связано с органическими нарушениями половой  сферы

супругов. Только у 2-5% бесплодных женщин выявляются АТ к спер-

ме, хотя предполагают,  что иммунологическое бесплодие встреча-

ется в 10-20%  (18%=1572) случаев./7988/90/ Титры АТ более 1:16

коррелируют с бесплодием. /1572к/83/

    _ 1У мужчин.

    (Семенники - забарьерный орган.)

    1- АТ к сперматозоидам 0.  Антиспермальные АТ могут вмешиваться

на уровне гамет,  зиготы,  имплантации,  бластоцисты и  раннего

постимплантационного развития. /2470к/

    5- Уровень ИЛ-11 повышается у лиц мужского  пола  с  урогени-

 5тальной инфекцией (ДНК-полимеразная диагностика).

   У 80%  мужчин при бесплодном браке выявляются аутоАТ к спер-

ме; повышается количество факторов,  тормозящих миграцию лейко-

цитов. /.../ В последнее  время  выявлено  свыше  30  антигенов

только в семенной жидкости,  способных вызывать образование ан-

тител. /1560к/

   Выработка аутоАТ запускается в ответ на повреждение  сперма-

тозоидов в результате инфекции, травмы или вазэктомии. Вазекто-

мия (иссечение всего семявыносящего протока) не всегда, а толь-

ко  в 50%  случаев обусловливает появление аутоАТ к сперме.  Их

выработка ассоциирована с фенотипом HLA A28, B-22. /7988/90/

   Во многих случаях АТ к АГ спермы вступали в перекрестную ре-

акцию с углеводными  группами  стенки  Salmonella  paratyphi  и

дрожжей. /1572к/83/

    1- Повышение хелперных факторов 0.  Увеличение пропорции Т-хел-

перов (Т4+) в семенной жидкости.

    1- Роль цитокинов 0.

    1- 0- 1 Отсутствие cупрессорных факторов 0.

   Бесплодие может быть связано с отсутствием супрессорных фак-

торов в семенной жидкости мужчин, которые в норме экспрессию АГ

на сперматозидах  и  тормозят ИО.  АТ женщины могут блокировать

подвижность частиц мембраны и нарушать  процессы  прилипания  и

слияния с яйцеклеткой. /7988/90/

   -- Местная секреция активированными клетками гамма-ИФ  и  ФНО

может приводить к снижению подвижности сперматозоидов и процес-

са их пенетрации. /2501к/89/

    _ 1У женщин 0.

    1- АТ к сперматозоидам.

   У женщин  механизмы иммунного бесплодия менее ясны.Оно может

быть обусловлено тем, что после полового акта большое количест-

во сперматозоидов,  оставаясь в половом тракте,  фагоцитируется

макрофагами, которые презентируют спермальные АГ  лимфоцитам  и

индуцируют ИО. Заболевания половой сферы способствуют выработке

антиспермальных антител. /7988/90/ АТ к сперматозоидам выявлены

у 40% женщин среди бесплодных пар. 20% - у мужчин.

   Появление у женщин АТ к сперматозоидам может быть связано  с

уменьшением количественного  состава или активности Т-супрессо-

ров в половых органах мужчин и женщин, наличием в семенной жид-

кости факторов, активирующих Тх женщин (бактерий, вирусов, АТ).

/2515к/88/

   23% образцов цервикальной слизи могут вмешиваться на  уровне

гамет, зиготы, имплантации, бластоцисты и раннего постимпланта-

ционного периода.

   Агглютинины исчезают  через  2-6  месяцев  после прекращения

контакта со спермой и  90%  женщин  данной  группы  беременеют.

/1572к/ Частота сперматореагирующих АТ встречается у 73%  прос-

титуток. /1572к/

   АТ сосредоточены в основном в экстракте слизи шейки матки (у

50% бесплодных женщин). /1572к/

    1- Повышение хелперных факторов.

   Увеличение пропорции Т-хелперов (Т4+) в биоптате  эндометрия

(в процессе беременности).  В норме Тх/Тs=1,6/5,0 ── 76 0 патологи-

ческое состояние эндометрия. /2501к/89/

   -  1Повышенный фагоцитоз сперматозоидов 0. /9024/83/

   Перитонеальные макрофаги  человека  способны  фагоцитировать

нормальную сперму.  Высказано предположение, что макрофаги, на-

ходящиеся в маточных (яйцеводных) трубах (овидуктальные  макро-

фаги)  способны препятствовать оплодотворению путем фагоцитиро-

вания спермы in vivo. /7977/83/

    1- Роль цитокинов 0.

   -- Моно/лимфокины в эксперименте нарушают развитие зародыша,

начиная со стадии преимплантации. /2501к/

     1-  _Соотношение АГ.

   В общем  можно считать нежелательным резкое отличие от опре-

деленной несовместимости супругов как в сторону повышения,  так

и снижения.  /1573к/84/  Некоторые виды патологической беремен-

ности могут быть связаны с недостаточной антигенной стимуляцией

матери трансплантационными антигенами плода. /2895/82/

   Нет ясных  доказательств о связи несовместимости супругов по

антигенам АВО и бесплодием. /1572к/

   На сперматозоидах есть АГ HLA и H-Y /1572к/ Повышение часто-

ты общих АГ HLA у мужа и жены (лечение  -  трансфузия  лейкоци-

тов).

    3Диагностика

    - Авторы  считают более разумным определять  _антиспермальные

 _АТ в шеечной слизи ., чем в сыворотке крови. Рестимуляция шейки с

повторной  презентацией  АГ  дает  более выраженный локальный и

системный ответ,  при этом иммунологическая память на системном

уровне значительно выше. Несмотря на то, что сперма не экспрес-

сирует HLA АГ, антигенность ее достаточно высокая. /7984/86/  4АТ

 4цервикальной  слизи  отражают активацию системного ИО на разные

 4АГ, при этом происходит трансудация сывороточных АТ (в основном

 4Ig G) и синтез их in situ.  Стимуляция шейки АГ приводит к раз-

 4витию локального секреторного Ig A ответа,  зачастую без однов-

 4ременного системного ответа. /7984/86/ 0

   - ...

    3Лечение 2.

   - У 40%  женщин беременность наступает после лечения стерои-

дами.

   - Иммунизация  отцовскими лимфоцитами ── 76 0 возможность индук-

ции беременности (корреляция не всегда).  /7979/85/

   - Делались попытки солюбилизировать спермальные АГ. /1572к/

    4Иммуносупрессивные препараты мало эффективны при лечении им-

 4мунного бесплодия, более обнадеживающие результаты дают различ-

 4ные способы освобождения спермы от аутоАТ к HLA A28 и B22  (от-

 4ветственны за выработку АТ к сперме). /7988/90/

   Иммунизация женщин  не  приводит  к существенному увеличению

титров АТ к сперме. /7992/86/

   - Для успешной имплантации эмбриона необходимо наличие имму-

носупрессивных факторов.  (Поскольку  не  все эмбрионы обладают

способностью их продуцировать,  происходит  гибель  эмбрионов.)

/2497к/86/

.

               2Проблема гестоза (ОПГ 0/EPH/ 2-гестоза)

       ("токсикозов", "нефропатия" - устаревшие  термины)

    _ 5ЕРН-гестоз . - одно из самых грозных осложнений гестации, час-

 5тота которого колеблется от 6 до 17%.  ЕРН-гестозы занимают 2-3

 5место с структуре материнской летальности; перинатальная смерт-

 5ность при них составляет от 10 до 30%. /2584к/

    1Теории гестоза

    _- иммунологическая

   - активация ПОЛ (повышенное ПОЛ, снижение антиоксидантов /по-

рочный круг/ ── 76 0 первичная плацентарная недостаточность)

   - нейро-обменно-эндокринная  теория  (эндокринные  нарушения,

стрессы),

   - др.

    4- При болезни Виллебранта очень тяжелая форма гестозов.  (40%

 4девочек с ювенильным кровотечением за счет болезни Виллебранта.)

    _Причина  гестозов . (иммунологическая этиология)

   - Иммунологическая толерантность

   - При ЕРН-гестозе происходит ослабление иммунного ответа ма-

теринского организма на аллоантигены плода, при этом отмечается

снижение числа Т- и В-лимфоцитов, увеличение О-лимфоцитов, сни-

жение соотношения  Тх/Тs  за  счет повышения числа супрессорных

клеток. Повышение Ig M, нарастание БОФ (С-РБ, альфа-2-макрогло-

булина, альфа-1-антитрипсина)  свидетельствуют о наличии воспа-

лительных деструктивных изменениях в жизненно важных органах  с

развитием полиорганной недостаточности. /2584к/

     -- ...

   - ИД,

   - Происхождение гестоза - не в усилении, а в ослаблении рас-

познавания матери  аллоантигенов плода.  Гестоз - ареактивность

матери. /2375к/

   - Недостаточная  супрессия  ИО матери на АГ плода ── 76 0 хрони-

ческая реакция  отторжения  ── 76 0  ишемия   маточно-плацентарного

комплекса. /2375к/

   - Антифосфолипидный синдром /АФС/ ответственен за невынашива-

ние в 70-90%  случаев. Синдром задержки развития плода при повы-

шении уровня АТ к ФЛ (фосфолипидам). При тяжелых гестозах всегда

отмечается АФС. ── 76 0 Тромбозы.

   - К ЕРН-гестозу предрасположены женщины с HLA A3,  A10,  В5,

В7, В27, DR2, DR3; фенотипами А1,10, А3,10, В5,15, В5,17, В7,8,

DR2,3, гаплотипами А3,В5,DR2, А10,В7,DR1. /2584к/

     -- У беременных с поздним токсикозом большая встречаемость

совместимости по HLA D антигенам (II класса). /2539к/

    _Патогенез гестоза

    2ОПГ 0 - классическая триада (эдема,  протеинурия, гипертензия),

характерная для позднего гестоза.  В последнее время преобладает

либо моно-, либо биссимптомное течение.

   5 ведущих патогенетических звеньев:

   - формирование хронической (фето)плацентарной недостаточности

/ХФПН/

   - развитие  генерализованного  ангиоспазма (нарушение проста-

циклин-тромбоксанового равновесия,   дисфункция   эндотелиальных

клеток /ЭК/ и пр.)

   - отсутствие должного (на 30-35%) прироста объема циркулирую-

щей крови /ОЦК/

   - нарушение микроциркуляции (сладж-синдром и пр.)

   - развитие ТГС.

    _Механизмы

   - При гестозе материнский  организм  утрачивает  способность

распознавать чужеродные  АГ  плода  и продуцировать блокирующие

АТ. В результате этого антигенные структуры плаценты отцовского

происхождения  остаются открытыми для иммунологического распоз-

навания и  инициации  реакций  трансплантационного  иммунитета.

/2375к/

   - Нарушение функции плацентарного барьера, увеличение транс-

порта лимфоцитов может вызвать повреждение плода,  а у матери -

стимуляцию продукции антилимфоцитарных (антилейкоцитарных)  ан-

тител и АТ-ЗКЦ. /2375к/

   - Нарушение маточно-плацентарного кровообращения обусловлено

повреждающим действием на плаценту ИК-ов (клеточных и гумораль-

ных цитотоксических реакций),  способствующих нарушению функции

плаценты как иммунного барьера. /2375к/

    3Состояние ИС.

   При гестозах между матерью и плодом возникает иммунологичес-

кий конфликт,  связанный с гиперреакцией беременных на фетопла-

центарный комплекс.

    _Доказательства . /2375к/:

   - увеличение числа сенсибилизированных лимфоцитов,

   - повышение количества Тх,

   - снижение Тs

   - активация ЕКК

   - снижение блокирующего и  появление  усиливающего  действия

аутосыворотки

   - снижение ответа лимфоцитов матери на аллоантигенные клетки

в СКЛ,

   - слабая продукция АТ,  HLA,  лимфокинов (ИО значительно ос-

лаблен)

   - дефицит блокирующих субстанций Ig G,

   - дефицит трофобластического бета-2-гликопротеида.

   При гестозах плод должен быть отторгнут,  однако в большинс-

тве случаев этого не происходит.

   ИС

   - Повышается концентрация Ig A и М и снижается - Ig G по ме-

ре прогрессирования заболевания. /1574к/97/

   - либо  гиперреактивность   ИО,   либо   иммунотолерантность

/2375к/;

   - увеличение Т- и В-лимфоцитов,  другие авторы - колебания в

зависимости от степени гестоза (при легкой  степени  гестоза  -

повышение, при тяжелой - снижение) /2375к/;

    5- Тх доминируют над Тs; если параллельная лимфопения, то это

 5неблагоприятный признак  для беременности;  Тs могут быть резко

 5сниженными.  /2375к/ 0  5Тх снижаются, Тs увеличиваются (Данные Ме-

 5сяцевой). 0 При  гестозах  соотношение  Тх  к  Тs  снижается до 1

(вместо 4 при нормальной беременности):  количество Тх снижает-

ся, Тs - увеличивается. /1574к/97/

   - Количество О-лимфоцитов увеличивается не в 2 раза  (как  в

норме), а в 3 раза; растет число Та-лимфоцитов. /1574к/97/

   - Снижается уровень ИЛ-2. /2375к/

   - Увеличение  концентрации  Ig  M при легкой степени гестоза

(усиленное поступление АГ в  организм  беременной,  активизация

аутоиммунных процессов). /2375к/

   Резкое нарастание Ig M,  особенно при тяжелой степени гесто-

за, может  быть связано с выработкой антиорганных "цитолитичес-

ких" АТ и деструктивными процессами в органах и тканях. /2375к/

Прогрессивное  увеличение Ig M является неблагоприятным призна-

ком течения гестоза. /2375к/

   - ЦИК при гестозе легкой степени увеличиваются,  при тяжелой

- снижаются, что свидетельствует о напряженности процессов изо-

сенсибилизации матери.  Снижение их обусловлено повышенным осе-

данием ЦИК на ЭК сосудистой стенки в тканях и плаценте. /2375к/

   - Образование  повышенных  концентраций ЦИК и отложение их в

сосудах плаценты,  почек ведет к альтерации тканевых элементов,

активации кининов,  повышении ТХ А2 (агрегант тромбоцитов), ги-

перкоагуляции,  отложению фибрина, что вызывает ишемию плаценты

и других органов. Ишемия плаценты способствует повышению прони-

цаемости плацентарного барьера и возрастающему  воздействию  на

плод иммунных факторов,  что приводит к фетоплацентарной недос-

таточности и гипотрофии плода.  /2375к/ Наличие у плода антиор-

ганных  АТ предполагает их участие в генезе повреждающего дейс-

твия. /2375к/

   - Образующиеся АТ вследствие имеющегося АГ-ого сходства меж-

ду тканью мембранной плаценты и основной мембраны печени, почек

и других органов и тканей могут действовать из-за перекрестного

реагирования (аутоАТ). /2375к/

   - У всех женщин нарастают АТ к сосудистой стенке (нарастание

титра АТ предшествует клиническим проявлениям гестоза). /2375к/

   - Уровень ИЛ-1-альфа увеличивается в 3,5  раза  (у  здоровых

беременых - в 2 раза), ИЛ-1-бета - в 20 раз. /2375к-Месяцева/

   - Значительно усилена продукция ИЛ-2 и гамма-ИФ. /2537к/96/

   - Снижен синтез ИЛ-10. /2537к/

   - Концентрация ИЛ-8 повышается в 2,5 раза. Резкое увеличение

ИЛ-8 приводит  к  истощению фагоцитарной активности (Витковский

Ю.А.). /2375к/

    5- При инфицировании плода в  околоплодных  водах  повышается

 5уровень ИЛ-6 (маркер уреаплазменной инфекции). ИЛ-6 на стафило-

 5кокк и стрептококк не реагирует.

   - Концентрация  ФНО-альфа  увеличивается на 1/3 по сравнению

со здоровыми беременными (у здоровых беременных  -  в  6  раз).

/2375к/

    1Соотношение АГ 0.

   - Поздние токсикозы сочетаются с повышенной совместимостью по

HLA-А, В-сублокусов и D-локусу. Имеются серьезные основания счи-

тать близкую совместимость  по  HLA-D-локусу  нежелательной  при

развитии физиологической беременности. /1573к/84/

    _Признаки гестоза

   - липидемия

   - в сыворотке крови увеличивается концентрация бета-глобули-

на (пропорционально степени поражения)

   - диспротеинемия (нарастание альфа-2-МГ, альфа-1-антитрипси-

на, белков зоны беременности,  СРБ).   5Часть данных белков может

 5попадать в организм плода (альфа-1-антитрипсин). 0

   - нарушение функции печени,

   - истощение тромбоцитов,

   - падение  антитромбина-III  (прямо  пропорционально тяжести

гестоза),

   - активация свертывания (с последующей коагулопатией потреб-

ления -  ?)  и  угнетение фибринолиза (хронический ДВС-синдром:

повышается концентрация фибриногена, количество тромбоцитов па-

дает, резко  возрастает содержание ПДФ=продукты деградации фиб-

рина),

   - угнетается  синтез  и повышается расход гепарина (снижение

его количества в крови).

   - Белки С и S (антикоагулянты) - биологические маркеры хоро-

шего течения беременности. Лечение (курантил, гепарин, свежеза-

мороженная  плазма).  контроль - уровень эффективных антикоагу-

лянтов. Предлагается лечение тимогеном.

   Повышается концентрация

   - альфа-2-макроглобулина,│

   - орозомукоида,          │иммуносупрессивных белков-? /1574к/97/

   - альфа-1-антитрипсина   │

   - церулоплазмина

   - увеличивается  концентрация  7ф 0ИЛ-1 и  7b 0ИЛ-1 (в 100 раз;  при

тяжелом гестозе уровень  7b 0ИЛ-1 падает), ИЛ-8,  7ф 0ФНО.

   Снижается содержание

   - преальбумина на 25%,

   - уровень  С3  падает  пропорционально  тяжести  заболевания

/1574к/97/

    1Лечение

   - Иммуномодуляторы.  Случаи гестоза при беременностях от того

же супруга снижаются при лечении иммунодепрессантами. /2375к/

   - Антиоксиданты

   - Малые  дозы  аспирина  (торможение  синтеза  тромбоксана А2

тромбоцитами)

   - Прерывание беременности (основной путь)

.

         2Иммунологические методы регуляции фертильности

                    (иммунная контрацепция)

   - Контрацептивные  1вакцины

   -- Иммунизация против одного или нескольких  _половых гормонов

(рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона,  сам ЛГ, ФСГ, гонад-

ные стероиды).  Успешная регуляция фертильности  сопровождается

явлениями  недостатка половых гормонов.  Нейтрализация гормонов

обусловливает гиперактивацию  стимулирующего  гормона  и  может

привести к гипертрофии железы. /1572к/

   -- синтетический  пептид,  представляющий  С-концевой регион

бета-СЕ гормона  _хориогонадотропин .а человека. /2493к/86/ Иммуни-

зация ХГЧ дает хороший эффект. Основная проблема - индивидуаль-

ная вариабельность иммунного ответа. /1572к/

   -- Иммунизация лактатдегидрогеназой (ЛДГ-х) спермы, отличаю-

щейся от ЛДГ других частей тела человека; этот белок кодируется

Y-хромосомой (у женщин этого белка не должно быть).  Данные  АТ

были  обнаружены в сыворотке некоторых больных бесплодием.  Не-

достаток - создаются низкие титры АТ,  недостаточные для полной

стерилизации. /1572к/

   - Иммунизация  _АГ-ми яйцеклетки . или антигенами блестящей обо-

лочки, окружающей яйцеклетку. АТ к ним предупреждают прикрепле-

ние сперматозоида. /1572к/

   --  _Иммунизация цельной плацентой . вызывает повреждение почек.

/1572к/

   -- Иммунизация   _АГ-ми  сперматозоидов . (успешные эксперименты

на животных).

   -- Инъекции животным экстрактов семенников или очищенных ан-

тигенов вызывает аутоиммунный асперматогенный орхит. Инъекция в

семенники БЦЖ также может привести к асперматогенезу. /1572к/

    1- Антитела

   --  _МАТ . (моноклональные АТ),  специфически обратимо реагирую-

щие с  _антигенами спермы и трофобласта .. /2494к/86/

   --  _АТ  к  zona  pellucida . (ZP) могут быть использованы в ка-

честве контрацептивного  средства.  У  женщин  с  необъясненным

бесплодием в высоком проценте случаев наблюдается синтез аутоАТ

к данным АГ.  Более того, проникновение сперматозоидов через ZP

резко  ингибируется в присутствии сыворотки с такими аутоАТ-ми.

МАТ к АГ ZP также блокируют проникновение сперматозоидов в  яй-

цеклетку. /2495к/85/

.

ДОБАВИТЬ

                        2ПЛАЦЕНТА 0 (Л 4 М.А.)

   Плацента интересовала людей  с  того  момента,  как  человек

осознал себя. Загадочность эого органа настолько возбуждала во-

ображение, что в Древнем Египте плаценту  обожествляли  и  даже

рисовали на своих знаменах.

   - Первые  научные  исследования  этого органа были проведены

Аристотелем (360 г.  до н.э.),  который предложил термин "хори-

он",  означающий  "покрытый ворсом".

   - Гиппократ обозначил связь между плодом и материанским  ор-

ганизмом  как  "котиледон" - "присасывающая подушка".

   - В 1559г. Реальдус Колумбус назвал весь плодово-материнский

орган "плацентой" или дословно "плоский пирог с начинкой".

   - В настоящее время возникла  _плацентология . - самостоятельная

область знаний,  которая объединяет акушеров, морфологов, имму-

нологов,  генетиков, физиологов; а с 1980г. создано международ-

ное  научное  общество  плацентологов,  выпускающих свой науный

журнал "Плацента".

                       2Морфология плаценты

   Плацента как орган при доношенной беременности  имеет  форму

диска, диаметром от 12 до 20 см, в среднем 18 см, толщиной до 4

см массой 400-600г и содержит до 150-200 мл материнской  крови.

Морфологически в  плаценте  выделяют  две составные  _структурные

 _части .:

   1. фетальная или плодовая часть, которая формируется из вет-

вистого хориона и

   2. материнская,  которую  образует базальная пластинка эндо-

метрия,  содержащая спиральные артерии.  Эти артерии и  создают

циркуляцию материнской крови вокруг ворсинок хориона.

                        2Развитие плаценты

    _В развитии плаценты условно выделяют 3 основных периода .:

   - имплантацию,

   - плацентацию,

   - фетализацию.

   Первые два периода протекают  в  течение  первого  триместра

гестации - 12 недель.

    _Первый период -  2имплантация . 0 зародыша на  стадии  бластоцисты

происходит на 6-7 сутки после оплодотворения. Эндометрий, в ко-

торый внедряется зародышевый пузырек,  находится в  секреторной

фазе менструального цикла.  Наружный клеточный слой бластоцисты

усиленно пролиферирует (митоз), разрастается и формирует эпите-

лиальные трофобластические  клетки,  способные лизировать ткань

эндометрия. Вся масса клеток трофобласта разделяется  морфолог-

чиески на два листка.

   - Слой Ланхганса - внутренний, состоящий из крупных, цилинд-

рических мононуклеарных клеток, которому дали название  _цитотро-

 _фобласта .;

   - Наружный листок, имеющий надклеточное строение и представ-

ляющий симпласт.  Этот  листок так и назвали -  _симпластотрофоб-

 _ласт . или эндомитоз с нарастанием количества ядер и  неделящейся

цитоплазмы.

   В наружном листке не происходит типичного митоза, а происхо-

дит эндомитоз с нарастанием количества ядер и  неделящейся  ци-

топлазмы.

   Масса цитоплазмы нарастает,  в ней происходит сложная диффе-

ренцировка, накапливаются  ферменты для различных синтетических

процессов. Общее количество химических реакций,  которые совер-

шаются в синцитии трофобласта,  можно сравнить лишь с гепатоци-

том взрослого организма. В дальнейшем обновление и рост трофоб-

ласта будет происходить только за счет цитотрофобласта.

   ВИЛЛОГЕНЕЗ. К  10 суткам разрастающийся наружный листок тро-

фобласта начинает формировать выросты,  которым  дали  название

первичных ворсин. С этого момента начинается процесс виллогене-

за (villi-ворс) - образование и разрастание ворсин.  Т.о.  пер-

вичные  ворсины  состоят  только из эпителия трофобласта.  К 14

суткам в состав первичных ворсин  врастает  экстраэмбриональная

мезодерма и такая ворсинка называется уже вторичной.  Мезодерма

формирует первичную соединительную ткань внутри ворсины.  На 21

сутки начинается васкуляризация ворсин:  внутри кажлдой ворсины

появляются кровеносные сосуды и с этого момента ворсины называ-

ются третичными.

   Единой точки  зрения  на  ангиогенез в ворсинах хориона нет.

Наиболее вероятны две точки зрения. 1. Врастание сосудов из пу-

почного канатика - это взгляд разделяют большинство отечествен-

ных исследователей. 2. Собственный ангиогенез из тканей хориона

(1986г., Брусиловский с соавт., зарубежные исследователи).

   Таким образом,  за 7-21 сутки произошло  образование  ворсин

хориона.

   Наряду с виллогенезом в эти же сроки начинаются изменения  в

материнской части - в базальной пластинке эндометрия. Эта плас-

тинка вокруг каждой третичной ворсины  создает  пространство  -

лакуну, в  которой  выделяют  стенки  - боковые перегородки или

септы и дно - лакуны. В полость лакуны изливается кровь из раз-

рушенных спиральных артерий эндометрия.  Лакуна получает назва-

ние - гемохориальное пространство.  С момента их вскрытия  спи-

ральные артерии приобретают второе название - утероплацентарных

артерий (УПА).  Участок устья вскрывшихся артерий изменяет свое

строение. К этому моменту усиленно разрастающийся наружный лис-

ток трофобласта с поверхности ворсин начинает переходить на по-

верхность дна лакун и перегородок - септ.  Поэтому пласт синци-

тиотрофобласт  мигрирует в среднюю и наружную оболочку этих ар-

терий,  т.е.  вся стенка артерии в области  устья  представлена

синцитиотрофобластом. После такой перестройки стенки сосуда ар-

терии уже никогда не спадаются и зияют.

   С этого времени появляется постоянный кровоток вокруг ворсин

в гемохориальном пространстве лакуны и именно с  этого  момента

происходит   _ 2плацентация . 0,  так как собственно термин плацентация

обозначает установление непрерывного кровообращения в гемохори-

альных пространствах плаценты.  Скорость циркуляции в гемохори-

альных пространствах очень высока - вся кровь в них обновляется

от  1  до 3-4 раз за 1 минуту.  Следовательно,  второй период в

развитии плаценты - плацентация - приводит к установлению  пло-

дово-плацентарного  и маточно-плацентарного кровообращения.  Он

заканчивается к концу 1 триместра - к 12 неделе.

   Таким образом,  по современному  представлению,  материнская

кровь изливается  в пространство,  со всех сторон отграниченное

синцитиотрофобластом, который наползает на септы,  дно лакун  и

замещает все ткани стенок спиральных артерий и вен,  проходящих

в толще базальной пластинки.  Ни артерия,  ни вена  никогда  не

спадаются. Слою  синцитиотрофобласта,  покрывающему материнскую

часть, дали название - периферический трофобласт.

    _Третий этап развития плаценты -  2фетализация . 0.  Во втором три-

местре гестации происходит 3 основных процесса:

   1) завершается разрастание ворсин,

   2) устанавливается дефинитивный кровоток  фето-утеро-плацен-

тарной циркуляции, и

   3) происходит дифференцировка  и  пролиферация  децидуальных

клеток в базальной пластинке эндометрия.

   Но основной  из  трех  процессов  - это активное разрастание

ворсин, накопление их массы, а потому увеличение фетальной час-

ти плаценты.  Поэтому весь период называется - фетализация пла-

центы.

   Каждая ворсинка на этом этапе неоднократно дихотомически де-

лится, что способствует прогрессивному увеличению массы ворсин.

Это процесс  длительный  и продолжается с 12-ой по 28-ю неделю.

Новообразование ворсин прекращается только в начале 30  недели,

когда образуются  утратившие способность к делению запрограмми-

рованные конечные или терминальные ворсины.  Если взять за ана-

логию ворсинчатого  хориона  огромное  дерево,  то терминальные

ворсины на ней - листья,  которые уже никогда не будут ветвить-

ся.

   Выделяют 3 типа ворсин:

   1. стволовые,

   2. промежуточные,

   3. терминальные.  Терминальные  ворсины составляют 70%  всех

ворсин и являются основным звеном для диффузии  веществ,  очень

часто  их  называют резорбирующими ворсинками.

   К этому времени общая функционирующая всасывательная поверх-

ность  всех ворсинок составляет до 6 м 52 0 и 15 м 52 0.  Основная наг-

рузка при резорбции падает на пласт синцитиотрофобласта, поэто-

му  он максимально дифференцируется для осуществляния активного

транспорта веществ из гемохориального пространства. На апикаль-

ной  поверхности  мембрана  синцитиотрофобласта формирует очень

длинные (до 1 мкм) и в огромном количестве микроворсинки, кото-

рые  создают щеточную каемку над всем пластом.  Длина микровор-

синки в синцитиотрофобласте даже больше, чем в кишечнике. Кроме

того, микроворсинки покрыты слоем гликопротеидов.

   В это же время окончательно формируются дольки плаценты.Есть

2 точки дрения на структуру дольки.

   1. Классическая. Долька - это котиледон, ограниченный септа-

ми базальной пластинки, которые срастаются с основанием стволо-

вой ворсинки. Ткаих котиледонов до 200 штук. Это старое класси-

ческое представление о дольке плаценты.

   2. Современное. Долька - это плацентон или плацентарная цир-

кулярная единица (ЦПЕ),  трофика которой  происходит  из  одной

спиральной  утероплацентарной артерии.  Таких долек-плацентонов

до 60 штук (по количеству артерий).

   К третьему триместру завершается формирование всех  структур

плаценты и она начинает функционировать как зрелый орган. В это

время  основное  значение  имеет  сложившихся   _гемоплацентарный

 _барьер ..  В систему барьера входят следующие структуры: 1 - тро-

фобласт, 2- соединительная ткань ворсин, 3 - стенка кровеносно-

го капилляра ворсин.

   Первая часть барьера - трофобласт, подразделен на:

   - наружный слой синцитиотрофобласт,

   - внутренний слой - цитотрофобласт, клетки которого выполня-

ют камбиальную роль для всего трофобласта.  Это слой цитотрофо-

бласта называется  слоем Ланхганса и лежит на хорошо выраженной

базальной мембране.

   Вторая часть - соединительная ткань стромы ворсинки.  Содер-

жит огромное количество ГАГ (глюкозоаминогликанов),  регулирую-

щих диффузию веществ по этой ткани.  Особенность этой прослойки

соединительной ткани  заключается  в  том,  что в ней находятся

клетки Кащенко-Гофбауэра.  Это свободные макрофаги, имеющие ог-

ромное значение для неспецифического иммунитета, и фагоцитирую-

щие белки матери.

   Третий компонент  -  эндотелий  капилляров ворсин отличается

низкой дифференцировкой. Эндотелий лежит местами на прерывистой

базальной мембране.

                        2Функции плаценты

   Функции плаценты многообразны,  среди них выделяют основные:

трофическую, дыхательную, выделительную, защитную, эндокринную.

   1. В развитии  _ 2трофической функции . 0 плаценты человека выделяют

2 стадии:

   - гистотрофную или диффузную,  когда питание зародыша проис-

ходит  из  окружающих  тканей (она длится с 1 до 4 недель,  или

1-28 день);

   - гемотрофную  - из плазмы крови.  Обе стадии отражают этапы

эволюции плаценты в животном мире и человека.

   В связи с характером трофики выделяют 4 типа плаценты:

   а)  _Эпителио-хориальный . (развивается  у  лошадей,  верблюдов,

свиней, дельфинов  и  китов)  - это гистиотрофный тип плаценты,

когда диффузия веществ идет через эпителий  слизистой  матки  в

ворсинку хориона.

   б)  _Десмохориальный . (коровы,  овцы) -  _гистиотрофный тип .  пла-

центы, когда  питательные  вещества поступают через разрушенный

эпителий из соединительной ткани эндометрия в ворсины хориона.

   Характерной особенностью  1  и  2 типа плаценты является то,

что через хорион проходят питательные вещества в форме  мономе-

ров - аминокислоты,  гексозы, пентозы, нейтральные жиры, глице-

рин. Синтез из  этих  мономеров-нутриентов  эмбриоспецифических

органических сложных веществ (белков,  углеводов,  жиров,  т.е.

полимеров) происходит только в печени эмбриона и не зависит  от

хориона, в  связи  с чем после рождения такие животные способны

сразу же питаться самостоятельно разнообразной пищей помимо мо-

лока матери.

   в)  _Эндотелиохориальный тип . плаценты  (это  псовые,  кошачьи,

тюлени,  моржи). Диффузия питательных веществ идет через клетки

эндотелия кровеносных сосудов эндометрия при разрушении  эпите-

лия и соединительной ткани эндометрия.

   г)  _Гемохориальный . (приматы,  человек,  а также грызуны,  еж,

крот, выхухоль).

   В плацентах 3 и 4 типа в хорионе расщепляются  до  мономеров

органические вещества, затем синтезируются эмбриоспецифические:

белки, жиры, углеводы, т.е. эмбрион получает готовые белки, жи-

ры, углеводы из хориона, которые быстро использует для построе-

ния своего организма. Особое значение при этом выполняет эпите-

лий ворсин хориона, и главное звено в трофике - синцитиотрофоб-

ласт, в котором находятся ферменты для 60 биохимических реакций

синтеза.

   Эмбриологи и акушеры часто говорят,  что плацента - это "пе-

чень" эмбриона.  Собственно пищеварительная функция печени эмб-

риона развивается очень медленно. В основном, она состоит в об-

разовании белков плазмы крови. К моменту рождения в печени пло-

да накапливается в 2-3 раза больше,  чем у взрослого, гликогена

и 90%  всего накопленного гликогена расходуется на энергетичес-

кое обеспечение в первые 2-3 часа после рождения ребенка, когда

прекращается плацентарное снабжение глюкозой плода.  Недоношен-

ные дети имеют недостаточные запасы  глюкозы,  что  снижает  их

жизнестойкость в первые сутки.

   2.  _ 2Дыхательная функция . 0  плаценты.

   Аэрогематический барьер  плаценты  в  5-10 раз толще,  чем в

легком, поэтому газообмен происходит  медленнее.  Но  в  III-ем

триместре общая  толщина  слоев  трофобласта резко уменьшается,

истончается, а на отдельных участках трофобласт даже совсем ис-

чезает и  замещается  тончайшей  оксифильной неклеточной массой

фибриноида. Фибриноид по своей  локализации  полуает  несколько

названий:

   - на поверхности ворсин - ЛАНХГАНСА;

   - на хориальной пластинке - НИТТАБУХА;

   - на базальной пластике - РОРА.

   Плод не испытывает затруднений в оксигенации быстро растущих

органов, несмотря  на то,  что аэрогематический барьер плаценты

толще, чем в легком в связи с увеличением способности эритроци-

та полностью отдавать кислрод гемоглобином.  Это связано с тем,

что проницаемость мембраны эритроцита при  контакте  с  отрица-

тельно заряженным слоем гликопротеидов синцития в 7-10 тыс. раз

увеличивается в кислород беспрепятственно проходит в синцитиот-

рофобласт.

   3.  _ 2Эндокринная функция . 0 плаценты.

   Плацента -  это  миниатюрная  копия  гипоталамо-гипофизарной

продукции гормонов, так как способна продуцировать комплекс би-

ологически активных веществ всех 3 типов:  рилизинги, тропины и

эффекторы. Кроме  того,  в  последние  годы открыты полипептиды

плаценты, регулирующие межклеточные коммуникации внутри плацен-

ты между  материнской  и  плодной ее частями.  Этой группе дали

название - цитокины.

   Биологически активные вещества,  которые секретируют плацен-

та, оказывает влияние как на развивающийся плод, так и на мате-

ринский организм. В настоящее время считают, что во время бере-

менности складывается сложный эндокринный комплекс,  регулирую-

щий гестацию.

   После имплантации со слизистой матки в организме матери соз-

дается мощный  поток афферентной вегетативной испульсации в ги-

поталамус. Гипоталамус,  как нейротрансмиттер, переключает про-

дукцию гонадотропинов гипофизом с циклического двухфазного рит-

ма на тонический тип с выработкой только  одного  лютеотропного

гормона. Лютропин  стимулирует секрецию прогестерона желтым те-

лом яичника до 20 недели беременности,  а  во  второй  половине

прогестерон начинает выделять плацента.

   Наиболее важными гормонами плаценты  являются  хорионический

гонадотропин и плацентарный лактоген, а с 20-й недели - прогес-

терон.

   - Хорионический  гонадотропин  (ХГТ) начинает выделяться с 8

недели гестации,  а наивысший пик происходит к 20 неделе, затем

это количество выделяемого гормона сохраняется до родов.

   ХГТ запускает продукцию гормонов собственно в организме пло-

да и  регулирует оптимальное функционирование эндокринных орга-

нов в материнском организме.  По механизму действия ХГТ  близок

лютеотропину гипофиза.

   - Плацентарный лактоген (ПЛ) появляется в крови плода уже на

6 неделе.  Он синтезируется во все возрастающих  количествах  -

общее его количество за сутки возрастает до 0,5г до 5 грамов!

   Гормон из  плаценты  поступает  как  в кровь плода,  так и в

кровь матери. По механизму действия ПЛ соответствует соматотро-

пину и  маммотропину  гипофиза.  Поэтому в организме плода этот

гормон стимулирует метаболические процессы, вызывая общий рост.

При его  недостаточности развивается гипотрофия плода и перина-

тальная смертность.

   Плацентарный лактоген имеет маммотропное влияние на молочную

железу как матери,  так и развивающегося плода,  и мальчиков, и

девочек. Избыток  этого  гормона  приводит к выделению грудного

молока новорожденным - т.н. молоко "ведьмы".

   К моменту  рождения  концентрация  всех  гормонов плаценты и

плода резко увеличивается,  подготавливая организм плода к кри-

тическому периоду  перехода  из внутриутробного существования к

жизни во внешнем мире.  После рождения происходит снижение про-

дукции гормонов у ребенка,  но в норме этот дефицит компенсиру-

ется женским грудным молоком, содержащим все необходимые гормо-

ны.

   Особенно велика  роль в женском молоке пролактина.  В случае

искусственного вскармливания у ребенка возникают отдаленные эн-

докринные  последствия  в  виде гипогонадизма (недоразвития го-

над). По данным ВОЗ более 50%  женщин, страдающих бесплодием, в

раннем детстве получали искусственное вскармливание.  Кроме то-

го,  пролактин способствует развитию дофаминергической  системы

головного мозга ребенка.

   4.  _ 2Защитная функция . 0 плаценты.

   Организмы матери и плода представляют две различные  генети-

ческие системы,  но  в  норме иммунологического конфликта между

ними не происходит, так как в ходе эволюции складывается мощный

защитный механизм  плаценты.

   Выделяют 2 типа защитных реакций плаценты:

   - неспецифический иммунитет,

   - специфическая иммунологическая защита.

    _Неспецифическая защита . реализуется двумя способами:

   1. нейтрализация токсических веществ ферментами трофобласта;

при этом  протеолитические  ферменты способны расщеплять белки,

но никогда не разрушают иммуноглобулины матери.

   2. В  строме  ворсин  хориона находятся особые клетки КАЩЕН-

КО-ГОФБАУЭРА. Это макрофаги,  осуществляющие активный фагоцитоз

чужеродных белков,  прошедших через эпителий трофобласта. Очень

часто клетки Кащенко называют "второй эшелон защиты" плаценты.

    _Специфический иммунитет . создается тремя способами:

   1. Иммуномаскирующий эффект плаценты заключается в том,  что

на всех поверхностях,  ограничивающих гемохориальное пространс-

тво (это поверхности всех ворсин хориона, а также дно и боковые

стенки лакун  базальной  пластинки)  покрыты тончайшим слоем до

4-8 нм гликопротеидов.  Слой гликопротеидов имеет отрицательный

заряд, отрицательно  заряжены  также  и лимфоциты крови матери.

Поэтому слой гликопротеидов отталкивает лимфоциты от поверхнос-

ти ворсин, мешая их миграции внутрь плодной части.

   2. Ингибирование активности лимфоцитов матери гормонами пла-

центы, так  как  и  хорионический гонадотропин,  и плацентарный

лактоген, и прогестерон обладают супрессорным действием на лим-

фоциты.

   3. Синтез специфических цитокинов как эпителием  трофобаста,

так и децидуальными клетками. К настоящему времени установлено,

что трофобласт продуцирует ФНО (фактор некроза  опухолей),  ин-

терлейкины (ИЛ-16 ИЛ-2,  ИЛ-6).  Особое значение вреди этих ве-

ществ имеет ИЛ-1, который координирует взаимосвязь между иммун-

ной и нейроэндокринной системой плода и матери.

   4. Ранний фактор беременности  -  РФБ  -  иммуносупрессорный

гормон, не имеющий аналогов по биохимическому строению с други-

ми гормонами человеческого организма и появляющийся только  при

беременности - в первые же сутки после оплодотворения.

   Кроме того, регуляторные факторы:

   - фетопротеин  (угнетает  экспрессию  Iа-подобных  антигенов

макрофагами /Ia-белки мышей/),

   - гликопротеид - уромодулин (имеет иммунодепрессивное дейс-

твие),

   Децидуальные клетки также способны продуцировать цитокины:

   - ИЛ-8,

   - лимфоцит-трансформирующий фактор,

   - колониестимулирующий фактор (КСФ),

   - ингибитор бласттрансформации лимфоцитов.

   В настоящее  время  децидуальные  клетки рассматриваются как

неоднородная группа клеток.  В ней выделяют несколько различных

видов клеток.

   - Макрофаги - активно продуцирующие индукторы  и  ингибиторы

пролиферации и дифференцировки лимфоцитов.

   - Секреторные клетки, вырабатывающие гормоны плаценты.

   И, наконец, очень важный механизм защиты плода от атакующего

воздействия лимфоцитов матери заключается в отсутствии  на  по-

верхности синцитиотрофобласта  антигенов  системы HLA,  поэтому

связывания Т-лимфоцитов трофобластом не происходит и не  разви-

вается цитотоксический иммунный ответ.  Кроме того,  трофобласт

не содержит эритроцитарных антигенов систем АВО и Rh.

   Таким образом, иммунологический барьер плаценты, сложившийся

в ходе эволюции,  способен защитить плод от всего чужеродного и

инфильтрации лимфоцитами. Но через гемоплацентарный барьер про-

ходят без нейтрализации такие токсические вещества,  как  алко-

горь, никотин,  морфий, многие лекарства (например, сульфанила-

миды), вирусы гриппа и СПИДа,  токсоплазмодии.  Поэтому до  30%

эмбрионов погибают из-за несовершенства защитного барьера.

   Ткани плаценты из всех сывороточных белков могут  синтезиро-

вать только один - трансферрин (Ig G в плаценте не синтезирует-

ся). Уровень Ig G у зрелого плода в 1,5 раза выше,  чем у мате-

ри, и этот запас лишь постепенно тратится к 3-му месяцу постна-

тальной жизни,  когда у ребенка начинает синтезироваться  собс-

твенный Ig G. /2798к/86/

+ СМ. ИС- слизистые -- половая система    ОСОБЕННОСТИ ис У ДЕТЕЙ - СМ. файл ИС-онтогенез    + см. ИС -- периферические органы -- слизистых &#9472;&#9472; 76 0 МПС    Иммуномодулирующее действие ХГ (УСБ.  - 1998.  - Вып.  1.  - С.69-85) .

 

• 14:21 05 Июля 2016
  Российско-китайский медуниверситет откроет магистерскую программу по TCM
• 01:21 05 Июля 2016
  На форуме МГУ Россия и Китай обсудят научно-образовательное сотрудничество
• 11:00 04 Июля 2016
  Реморенко: "ЕГЭ-туризм" в России сходит на нет
• 10:52 04 Июля 2016
  Летняя российско-австрийская школа откроется в Москве
• 15:31 01 Июля 2016
  В СПбГУ могут воссоздать географический факультет

Заказать уникальную работу