База знаний студента. Реферат, курсовая, контрольная, диплом на заказ

АКАДЕМIЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "IНСТИТУТ НЕЙРОХIРУРГIЇ

ІМЕНІ АКАДЕМІКА А.П. РОМОДАНОВА"

КУЛИК ОЛЕКСАНДР ВАСИЛЬОВИЧ

УДК: 616.831-006.484-089:615849+615.37+615.28

КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ГЛІОМ

ЛОБОВО-КАЛЬОЗНОЇ ЛОКАЛІЗАЦІЇ

14.01.05 - нейрохiрургiя

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України»

Науковий керівник – доктор медичних наук, Главацький Олександр Якович, старший науковий співробітник ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України»

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Смоланка Володимир Іванович, Ужгородський національний університет, завідувач кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії

доктор медичних наук, професор Вербова Людмила Миколаївна, старший науковий співробітник ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України»

Захист відбудеться « 01 » липня 2008 року о 12 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 26.557.01 в ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,32)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ «Інститут нейрохiрургiї імені академіка А.П. Ромоданова АМН України» (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,32).

Автореферат розісланий «29» травня 2008 року.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради,

к.мед.н., с.н.с.                                           С.Г. Дунаєвська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на постійне збільшення знань в різних сферах нейроонкології, науково-технічний прорив у методах нейровізуалізації, постійне вдосконалення хірургічної техніки та анестезіологічного забезпечення, перед практикуючим лікарем донині гостро постають питання диференційованого підходу до вибору тих чи інших методів комбінованого лікування гліальних пухлин головного мозку залежно від їх локалізації та гістобіологічних властивостей. Особливо це стосується пухлин з глибинним поширенням, які становлять понад 60 % від усіх супратенторіальних гліом (Зозуля Ю.П., 1977, Главацький О.Я., 2001, Корытова Л.И и соавт., 2003). Серед них найчисельнішу групу становлять гліальні пухлини лобово-кальозної локалізації (ГЛКЛ) (за даними Главацького О.Я., 2001 рік - 21,5% від усіх гліом супратенторіальної локалізації). Важкодоступне розташування пухлин цієї локалізації в поєднанні з гістобіологічними особливостями та інфільтративним характером росту в більшості випадків несприятливо впливає на результати хірургічного лікування. Недостатнє знання особливостей топографії лобово-кальозних гліом призводить в одних випадках до необґрунтованого радикалізму з ушкодженням підкіркових утворень та магістральних судин басейну передньо-мозкової артерії, що викликає незворотні порушення життєво важливих функцій організму і, навпаки, в інших випадках таке незнання топографії обмежує можливості хірургічного етапу лікування, зводячи його, у кращому разі, до парціального видалення пухлини.

Це суттєво впливає на ефективність лікування, в цілому погіршуючи найближчі та віддалені результати, якість та тривалість життя (Duffau H., 2004).

Окремо взяті хірургічні методи видалення ГЛКЛ, включаючи навіть операції візуально-повного, субтотального видалення, не можуть забезпечити успішних результатів лікування в зв’язку з тим, що саме при такій локалізації радикальність завжди умовна, що проявляється продовженим ростом пухлини в короткі строки після операції. Тому лікування глибинно-розміщених пухлин, базуючись на міждисциплінарному підході, включає різні види протипухлинної антибластичної та променевої терапії (Крумия Г.А., 1978, Соснов Ю.Д., 1981, Brandes A.A. 1996, Hildenbrant J., 1984).Однак загальноприйняті схеми такого лікування потребують подальшого вдосконалення з використанням нових методичних пiдходiв.

Окрім проблемних та дискутабельних питань, що формують актуальність даної роботи, необхідно зазначити і той факт, що в порівнянні з минулими роботами (Мякшин В.А., 1984; Качков И.Я., 1987) можливості сучасної доопераційної діагностики (Розуменко В.Д, 1998), хірургічної техніки, анестезіологічного забезпечення, що створює оптимальні умови для збільшення радикальності видалення ГЛКЛ цілком відмінні.

В зв’язку з цим ми досліджуємо ГЛКЛ, які раніше вважались іноперабельними, як групу гліом, яка може піддаватися більш повному видаленню зі збереженням високих показників післяопераційної якості життя і характеризуватися низькими показниками післяопераційного неврологічного дефіциту і післяопераційної летальності.

Ці нові досягнення хірургічного етапу лікування були використані нами з метою оптимізації комбінованого лікування пацієнтів з ГЛКЛ.

Зв’язок роботи з науковими темами та програмами.

Робота пов’язана з комплексною НДР ДУ«Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України» № держреєстрації 0107U001193 – «Розробити диференційовані методи лікування гліом півкуль великого мозку з медіанним поширенням» (2007-2009).

Мета дослідження. Поліпшити результати комбінованого лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації шляхом застосування сучасних методів діагностики та диференційованого використання хірургічних та нехірургічних методів лікування на основі даних клініко-статистичного прогнозування.

Завданнями дослідження є наступні:

1. Визначити пріоритетність та послідовність застосування сучасних методів діагностики ГЛКЛ та діагностичну цінність кожного з них.

2. Вивчити хірургічну анатомію гліом лобово-кальозної ділянки головного мозку та встановити їх основні топографо-анатомічні варіанти (ТАВ).

3. Вивчити зміни імунологічних показників у хворих з ГЛКЛ при різних ТАВ.

4. Проаналізувати результати хірургічного лікування залежно від обсягу втручання та застосування мікрохірургічних технологій.

5. Проаналізувати результати комбінованого лікування залежно від методів та засобів антибластичної терапії.

6. На основі застосування високоінформативних методів статистичного аналізу встановити основні прогностичні фактори, які визначають найближчі та віддалені результати лікування хворих з ГЛКЛ.

Об’єкт дослідження – гліоми лобово-кальозної локалізації.

Предмет дослідження – методи комбінованого лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації, їх диференційоване використання, аналіз ефективності, клініко-статистичне прогнозування.

Методи дослідження.

1. Клінічні – загально клінічний огляд, обстеження, неврологічне дослідження;

2. Нейровізуалізаційні – комп’ютерна томографія (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ), однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ) головного мозку та каротидна ангіографія (КАГ).

3. Лабораторно-імунологічні - кількісне вивчення основних популяцій Т- і В- лімфоцитів, дослідження їх функціонального стану на основі реакцій бласттрансформації з різноманітними антигенами, оцінка факторів доімунної резистентності, таких як цитотоксичності мононуклеарів, фагоцитарної та адгезивної активності нейтрофілів, визначення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), імуноглобулінів класів M, G, A, цитокінів: INF-a, INF-y, TNF-a, IL-1Я, IL-8, IL-10.

4. Патоморфологічні;

5. Топографо-анатомічні;

6. Клініко-статистичні – проведена статистична обробка матеріалу з використанням моментного методу Каплан – Мейера.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на достатній кількості клінічного матеріалу на основі методів математично-просторового моделювання побудовано тримірні моделі розташування гліом лобово-кальозної ділянки та вивчено їх топографо-анатомічні особливості.

Вперше проведено клініко-топографічне співставлення варіантів розміщення лобово-кальозних гліом на МР- томограмах з їх топографо-анатомічними варіантами.

Визначено тактику хірургічного втручання на всіх етапах видалення лобово-кальозних гліом залежно від їх варіантів розміщення.

На основі аналізу результатів імунологічних досліджень встановлено достовірну залежність Т-клітинних порушень від топографо-анатомічного варіанту лобово-кальозних гліом.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених клініко-інструментальних досліджень та лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації, здобувачем визначено діагностичний алгоритм з урахуванням прогностичних факторів, що дозволить оптимізувати діагностику ГЛКЛ, та уникати дублювання вивчення одних і тих же параметрів у хворих, які готуються до оперативного втручання. Систематизовано покази та протипокази до лікування гліом лобово-кальозної локалізації.

Тактика хірургічного втручання на всіх етапах видалення лобово-кальозних гліом залежно від їх топографо-анатомічних варіантів висвітлює основні критичні моменти, які мають бути враховані хірургом для запобігання ускладнень.

Обґрунтовано необхідність проведення імуномодулюючої терапії в післяопераційному періоді у хворих при всіх варіантах лобово-кальозних гліом.

Встановлено, що аналіз показників виживання хворих з лобово-кальозними гліомами є надійним та достовірним методом оцінки ефективності лікування та прогнозування його наслідків і може бути ефективно використаним в таких дослідженнях.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Особисто проведено патентно-інформаційний пошук та аналіз наукової літератури. Спільно з керівником д.мед.н. О.Я. Главацьким сформульовано мета та завдання дослідження, обговорено результати та висновки, на основі їх розроблено диференційований підхід до методів діагностики та лікування.

Самостійно проведено клініко-статистичну обробку матеріалів дослідження. Побудовано просторові моделі топографо-анатомічних варіантів лобово-кальозної ділянки та на їх основі, під керівництвом проф. Шамаєва М.І. (зав. відділом патоморфології ДУ«Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України»), визначено топографо-анатомічні варіанти лобово-кальозних гліом.

Дисертант особисто виконав оформлення ілюстративного матеріалу.

Автор брав участь в оперативних втручаннях, проведених д.мед.н. Главацьким О.Я., к.мед.н. Хмельницьким Г.В. та в лікуванні хворих з ГЛКЛ.

Результати лабораторних імунологічних досліджень проаналізовані автором у відділі нейроімунології Інституту нейрохірургії під керівництвом проф. Лісяного М.І. (зав. відділом нейроімунології ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України»). Результати КТ, МРТ, КАГ – обстежень хворих з ГЛКЛ вивчені та проаналізовані автором під керівництвом завідувача відділу нейрорентгенології ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України» Робака О.П.. Результати ОФЕКТ- досліджень вивчені та проаналізовані автором під керівництвом завідувача відділу радіоізотопних досліджень ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України» к.мед.н. Макєєва С.С.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на ІІІ-му з’їзді нейрохірургів Росії (Москва, 2006 р.), на VII-й міжнародній конференції молодих онкологів (Київ – 2006 р.).

Апробація дисертації проведена на сумісному засіданні Вченої ради Державної установи «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України», кафедр нейрохірургії Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика та Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Української асоціації нейрохірургів від «01» лютого 2008 року (протокол № 6).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 друкованих праць, з них 1 монографічна робота, 3 статті та 8 тез доповідей на з’їздах та конференціях.

Обсяг та структура дисертації.

Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 7-и розділів власних досліджень, підсумку, висновків, списку використаних джерел, додатків. Повний обсяг дисертації - 190 сторінок машинопису. Дисертація ілюстрована 47 рисунками і містить 20 таблиць. Список використаних джерел містить 259 найменування, з них 187 кирилицею, 72 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали та методи дослідження. Дана дисертаційна робота виконана на базі Інституту нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова. В основу роботи покладено результати аналізу історій хвороб пацієнтів з гліомами лобово-кальозної локалізації, які знаходилися на лікуванні в Інституті нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова (ІНХ) з 1986 року по 2006 рік включно.

Відбір хворих для даного дослідження проводився за наступними критеріями:

1.          Наявність у хворого гліоми лобово-кальозної локалізації.

2.          Для кожного випадку відомий початок спостереження.

3.          Для кожного випадку відомий кінець спостереження, а також – помер хворий чи вибув (хворі, які померли від чинників, не пов’язаних із захворюванням, що вивчається, а також хворі, які з якихось причин вибули з дослідження – вважались такими, що вибули).

4.          Відсутність у хворих гострої соматичної патології, яка потребувала невідкладного хірургічного лікування чи консервативної (інтенсивної) терапії, що обмежувало вибір методу лікування захворювання на ГЛКЛ.

5.          Хворий був виписаний із стаціонару ІНХ з результатом лікування: «поліпшення», «без змін», «помер», а не переведений в інший лікувально-профілактичний заклад для проведення хірургічного лікування чи консервативної терапії ускладнень, не пов’язаних із захворюванням на ГЛКЛ, що обмежувало вибір методу лікування захворювання на ГЛКЛ.

6.         Вибір хворих для дослідження проводився випадково.

До ГЛКЛ відносили гліальні пухлини, що уражали мозолясте тіло (гачок, коліно, передні, середні відділи стовбуру) та суміжні відділи лобових часток і могли поширюватися на прилеглі підкіркові утворення (головка хвостатого ядра), передні роги бокових шлуночків, прозору перетинку (Ромоданов А.П., 1970, Зозуля Ю.П., 1969, Мякшин В.А., 1983, Виноградова И.Н., 1972).

Вивчено 527 випадків пухлин лобово-кальозної ділянки.

З них, керуючись вищенаведеними критеріями, було відібрано для дослідження та проаналізовано 401 випадок захворювання на ГЛКЛ. З метою забезпечення необхідних умов для достовірного статистичного опрацювання даних і уникнення упередженого підходу до формулювання висновків та результатів роботи 126 хворих були виключені із дослідження у зв’язку з тим, що не відповідали хоча б одному із вищеописаних критеріїв.

Серед 401 хворого з ГЛКЛ осіб чоловічої статі було 218 (54%), жіночої – 183 (46%). Вік хворих становив від 9 до 78 років (вибіркове середнє – 42,24; стандартне відхилення 12,14; стандартна помилка – 0,6; мода – 48).

Співвідношення чоловіків до жінок становить 1,2:1. Достеменної різниці у віковій захворюваності чоловіків та жінок на ГЛКЛ в період з 1986 по 2006 роки включно не виявлено.

Найбільша кількість хворих на ГЛКЛ в період з 1986 по 2006 роки включно припадала на вікову групу 21-44 та 45-59 років, що відповідає молодому та середньому вікові.

Серед всіх ГЛКЛ, гістологічна верифікація проводилася у 83% випадків пухлин. Гістологічно неверифіковані ГЛКЛ становили 17% випадків.

Гістологічно верифіковані ГЛКЛ залежно від ступеня диференціації пухлин було розділено на дві групи:

1.   Низькодиференційовані гліоми (High-grade) - гліоми III-IV ступеня злоякісності-74% (n=245) ;

2.   Високодиференційовані гліоми (Low-grade) - II ступеня злоякісності-26% (n=87).

Співвідношення часток високодиференційованих ГЛКЛ до часток низькодиференційованих ГЛКЛ в даній вибірці становить приблизно 1:3.

З метою діагностики ГЛКЛ проводилися клініко-діагностичні, інструментальні, лабораторні обстеження.

Анамнестичні дані вивчалися згідно історії хвороби стаціонарного хворого та амбулаторного хворого уніфікованих Інститутом нейрохірургії понад 35 років тому, розширених та доповнених у наступні роки.

Клініко-діагностичні обстеження включали огляд нейрохірурга, офтальмолога, отоневролога, психоневролога. Серед інструментальних методів - використовували комп’ютерну томографію – 93,02% випадків, магнітно-резонансну томографію – 19,21%, каротидну ангіографію – 40,4%, однофотонну емісійну комп’ютерну томографію – 45,14% випадків

За даними КТ та МРТ об’єм основної маси пухлини визначали розрахунковим шляхом згідно формули , де V – об’єм основної маси (вогнища) пухлини; -3,14; А,В,С – найбільші діаметри на трьох КТ, МРТ - сканах (Педаченко Е.Г., Федірко В.О., 1997).

Проводився клініко-патогенетичний аналіз 401 випадку захворювання (вивчались механізми формування внутрішньочерепної гіпертензії, вогнищевих та загальних психоневрологічних симптомів) на ГЛКЛ, застосовуючи методи математичного моделювання (Бейли Н. 1970., Погорелов О.В., 1998., Болтянський В.Г. 1977., Гайдман Б.П., 2001) залежно від топографо-анатомічних особливостей лобово-кальозної ділянки та суміжних ФВЗ великого мозку (Стельмасяк М. 1956, Синельников Р.Д. 1963, Лужа Д. 1973, Seeger W. 1978, Роен Й.В. 2003.), патогенетичного значення розміщення основної маси гліоми і поширення її на прилеглі медіанні та парамедіанні відділи великого мозку, виділили чотири основні клініко-патогенетичних топографо-анатомічних варіанти (ТАВ) лобово-кальозних гліом:

•           Кальозно-латеральний ТАВ – 50,62% випадків (n=203);

•           Кальозно-передньо-базальний ТАВ – 25,94% випадків (n=104);

•           Кальозно-медіальний ТАВ – 8,23% випадків (n=33);

•           Кальозно-прецентральний ТАВ – 15,21% (n=61);

Групою контролю достовірності виділення топографо-анатомічних варіантів методом побудови топографічних трикутників стала група хворих кількістю 100 спостережень з непухлинними захворюваннями центральної нервової системи та станами клінічної норми, при яких лобово-кальозна ділянка та суміжні з нею структури великого мозку відповідали варіантам топографо-анатомічної норми.

Експертна оцінка якості життя хворих з гліомами лобово-кальозної ділянки проводилася згідно прийнятих стандартів ВООЗ. В основу даної оцінки покладено поняття якості життя, визначене ВООЗ як «сприйняття індивідуумом свого становища в житті в контексті культури і системи моральних цінностей, в яких індивід живе, в зв’язку з цілями, очікуваннями, стандартами та інтересами даного індивідуума» (Bouffet E., Mornexx F., Jouvet A., 1997, American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation and Association of Academic Physiatrists, 1985). В структурі якості життя хворого ми розглядали його самопочуття, почуття задоволення, соціальне та фізичне функціонування.

Оцінку якості життя хворих, які знаходились на лікуванні в ІНХ з 1986 по 2004 рік, ми вивчали при ретроспективному аналізі історій хвороб, де на основі анамнезу хвороби, анамнезу життя, скарг пацієнта та клініко-інструментального дослідження встановлювали інтегральний показник якості життя (Begner M.,1989). Хворі, які зверталися в ІНХ з 2004 рік по 2006 рік включно, оцінювалися нами безпосередньо під час консультації та первинного огляду.

Імунологічні дослідження хворих проводили з використанням наступних імунологічних методів: проточної цитофлюориметрії, морфологічного способу виявлення бластних форм в реакціях бласттрансформації з фетогемаглютиніном, основним білком мієліну, декстараном, реакцій спонтанної та антитіло-залежної цитотоксичності з еритроцитами півня, методу Манчіні (реакції преципітації в гелі чи агарі), імуноферментних методів зі стандартними наборами моноклональних антитіл до тих чи інших цитокінів виробництва Вектор «Бест» (Новосибірськ).

Патогістологічні дослідження зразків тканини гліоми, отриманих в результаті оперативного втручання, проводилися у відділенні патоморфології згідно із загальноприйнятою методологією. Морфологічні дослідження включали макроскопічні, макромікроскопічні та мікроскопічні методи.

Патоморфологічні та аутоптичні дослідження (враховувався топографо-анатомічний варіант лобово-кальозних гліом та їх гістоструктура) включали аналіз ушкодження структур мозку (поширеність пухлини), наявності церебральних геморагічних, ішемічно-набрякових, дислокаційних ускладнень, основну причину смерті та інші параметри.

Враховуючи існуючі положення про те, що основним методом лікування ГЛКЛ, як і інших гліальних пухлин супратенторіальної локалізації є хірургічний, нами було розділено досліджувану вибірку залежно від його використання на наступні групи:

1.   Група хворих - I - «Протипокази до оперативного втручання» - 11% випадків;

2.   Група хворих - II - «Паліативні операції» - 4% випадків;

3.   Група хворих - III - «Операції різного ступеня радикальності» - 85% випадків.

Ступінь радикальності виконаних операцій оцінювався на основі модифікаційної шкали радикальності операцій, запропонованій Healy у 1991 році, та згідно існуючих критеріїв: А. - Візуально повне видалення; В. - Субтотальне видалення; С. - Часткове (парціальне) видалення; D. – Біопсія:

За ступенем об’єму видалення ГЛКЛ всі оперативні вручання було розділено на:

1. Операції візуально повного та субтотального видалення (умовно радикальні операції);

2. Операції часткового видалення та біопсія (нерадикальні операції).

Статистичний аналіз досліджень проводили відповідно методологічних вимог до статистичних методів і підходів, прийнятих в 1998 році на Міжнародному конгресі по гармонізації статистики клінічних досліджень. Статистична обробка матеріалів дисертації проводилася на персональному комп’ютері, за допомогою ліцензійного програмного забезпечення Excel 2003 і Biostat 3.03, в середовищі Windows XP Professional. Описова статистика (вибіркове середнє арифметичне, мода і медіана, стандартне відхилення, стандартна похибка тощо) визначались за загальноприйнятими методиками (Glantz S., Slinker B.,1990.)

Для описання статистичної значимості отриманих результатів також використовували критерії значимості (критерій - F) (дисперсійний аналіз).

З метою визначення достовірності впливу одних даних на інші використали точний критерій Фішера (односторонній) з поправкою на непереривистість Йєйтса. Нульова гіпотеза при ньому полягала в тому, що між лікуванням та його наслідком немає ніякого зв’язку.

Для статистичного аналізу віддалених результатів лікування використовували поняття показника виживання і представлення даних в вигляді таблиць і кривих відносного виживання (С. Гланц, 1999; В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, 2000).

При побудові таблиць виживання, для урахування вибуття пацієнтів з дослідження, ми використовували моментний метод Каплана-Мейера. Для кожної точки на кривій за формулою Грінвуда (D. Collet, 1994), визначали стандартну похибку показника виживання.

Для порівняння кривих відносного виживання, побудованих моментальним методом, використовували лонгранговий критерій. Для перевірки лонгрангового критерію для кожного моменту часу в таблиці виживання розраховували очікуване число померлих по обох таблицях сумісно. При цьому визначали можливий відсоток смертності по двох групах разом при умові вірності нульової гіпотези. Критерій перевіряли за ступенем близькості реальних значень в таблиці виживання до очікуваних, оцінених, при умові дотримання нульової гіпотези.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При всіх ТАВ лобово-кальозних гліомах середня тривалість захворювання більшості пацієнтів на момент первинного звернення (госпіталізації) становила від одного до шести місяців.

Гліоми кальозно-латерального, кальозно-передньо-базального, кальозно-прецентрального ТАВ переважно були низькодиференційованими. Високодиференційовані гліоми переважали лише при кальозно-медіальному ТАВ.

Серед гліом всіх чотирьох ТАВ переважали астроцитоми та гліобластоми.

Щодо типів клінічного перебігу захворювання у хворих з ГЛКЛ нами виявлені наступні: 1. Гіпертензивний (54,61%, n=219);2. Епілептиформний (25,43%, n=102);3. Судинний (7,48%, n=30);4. Змішаний (епілептиформний + гіпертензивний) (12,47%, n=50).

Серед найтиповіших синдромів, які супроводжували гліоми лобово-кальозної локалізації, були наступні: 1.Психоорганічний синдром (51,37% випадків); 2. Гіпертензійний синдром (93% випадків); 3. Синдром рухових порушень (24,19% випадків); 4. Дислокаційний синдром (18,2% випадків).

Дані синдроми мали різний характер прояву у конкретних хворих, відображаючи стадії пухлинної хвороби і стан компенсаторних систем (можливостей) мозку. Яскравий клінічний прояв усіх чотирьох синдромів на момент первинного огляду пацієнтів був негативним прогностичним критерієм відносно ефективності лікування та тривалості життя пацієнта.

ЗМІНИ ІМУНОЛОГІЧНИХ ПОКАЗНИКІВ У ХВОРИХ З ЛОБОВО-КАЛЬОЗНИМИ ГЛІОМАМИ

Показники основних популяцій лімфоцитів (ОПЛ) при кальозно-латеральних гліомах характеризувались активацією клітинного імунітету через підвищення кількості ефекторних клітин. Причому, при гліомах ІІ ст.ан. кількість ефекторних клітин достовірно вища ніж при гліомах ІІІ-ІV ст.ан., що найбільш наближено до фізіологічної імунної відповіді на антигени трансформованих клітин, яка реалізується через антигенпрезентуючі клітини, та антигени головного комплексу гістосумісності (ГКГС) І типу. При гліомах ІІІ-ІV ст.ан встановлено достовірне підвищення кількості цитотоксичних NK та збільшення кількості В-лімфоцитів, що свідчить про дисбаланс в системі клітинного імунітету.

Показники ОПЛ при кальозно-медіальних гліомах як і при першому ТАВ, також характеризувались підвищенням кількості ефекторних клітин. Проте показники цитотоксичної активності Т-клітин як при гліомах ІІ ст.ан., так і при гліомах ІІІ-ІV ст.ан. достовірно між собою не відрізнялися (при б=0,05 F > F критичне). Лише при гліомах ІІІ-ІV ст.ан. встановлене достовірне підвищення кількості цитотоксичних природних кіллерів (NK) та аналогічне збільшення кількості В- лімфоцитів.

Показники ОПЛ при кальозно-передньо-базальних гліомах характеризуються активацією клітинного імунітету через підвищення кількості ефекторних клітин. Кількість ефекторних клітин при гліомах ІІ ст.ан. достовірно вища. Однак при цьому ТАВ у хворих з гліомами ІІ ст.ан достовірно вищі показники і кількості цитотоксичних NK та В-лімфоцитів. При гліомах ІІІ-ІV ст.ан в даному випадку вже чітко відмічаються всі ознаки недостатності клітинної ланки імунітету.

Якщо при перших двох ТАВ лобово-кальозних гліом ІІІ-ІV ст.ан, помітні прояви компенсації змін ефекторних функцій Т-клітин через активацію інших субпопуляцій лімфоцитів, то з на наближенням зони ураження до діенцефальних структур стають особливо помітні риси імунодефіциту.

На нашу думку це зумовлено тим, що при гліомах ІІІ-ІV ст.ан, які топографічно розміщуються поблизу діенцефальних структур (у випадку кальозно-передньо-базальних гліом), при всіх рівних умовах з іншими топографічними варіантами гліом, дизадаптуючий та дезорганізуючий вплив на гіпоталамо-гіпофізарний комплекс значно переважає.

Показники ОПЛ при кальозно-прецентральних гліомах свідчили про збільшення кількості ефекторних клітин, зростання кількості цитотоксичних NK та В- лімфоцитів.

Аналіз факторів доімунної резистентності (дослідження макрофагів, нейтрофілів), продемонстрував, що при гліомах ІІІ-ІV ст.ан будь-якого ТАВ на фоні Т-клітинного імунодефіциту, кількість нейтрофілів, макрофагів у порівнянні як з групою контролю, так із гліомами ІІ ст.ан достовірно зростає.

Для кальозно-латеральних, кальозно-медіальних, кальозно-прецентральних гліом у порівнянні з групою контролю встановлено достовірне зниження проліферативної активності на В-клітинні та Т-клітинні мітогени. Причому проліферативна активність достовірно нижча в групах з гліомами ІІІ-ІV ст.ан., що свідчить не лише про кількісні, але й функціональні зміни в лімфоцитах.

При кальозно-передньо-базальних гліомах виявлено, що показники проліферативної активності лімфоцитів найнижчі. Проте в групі з гліомами ІІІ-ІV ст.ан. у порівнянні з гліомами ІІ ст.ан. виявлено компенсаторні механізми за рахунок високої проліферативної активності В-лімфоцитів та простагландин-залежної проліферації.

Рівень та виразність цих порушень, перш за все, визначається впливом гліоми на діенцефальні структури мозку, а потім і гістобіологічними властивостями пухлини.

Рівень імуноглобулінів класів M, G, A у хворих з лобово-кальозними гліомами різного ступеня анаплазії при різних ТАВ достовірно не відрізнявся від групи контролю та характеризувався варіантами клінічної норми.

Достовірної різниці в секреції досліджуваних цитокінів залежно від топографо-анатомічних варіантів лобово-кальозних гліом ІІ ст.ан ми не виявили.

Найбільших змін рівня цитокінів ми виявили саме при лобово-кальозних гліомах ІІІ-ІV ст.ан. (рівень INF-г перевищує значення в групі контролю та нормативні показники в 5-10 разів, що в певній мірі корелює із показниками клітинного імунітету).

Вищеописані зміни клітинного та гуморального імунітету при лобово-кальозних гліомах різних ТАВ свідчать про те, що локалізаційні особливості даної групи гліом поряд з їх гістобіологічними особливостями передбачають доцільність проведення імунологічних досліджень у хворих до операції та необхідність подальшої імунокорекції в післяопераційному періоді.

ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З ГЛІОМАМИ ЛОБОВО-КАЛЬОЗНОЇ ЛОКАЛІЗАЦІЇ

За період з 1986 року по 2006 рік включно, більшість оперативних втручань з приводу ГЛКЛ становлять операції візуально-повного та субтотального видалення. Кількість таких операцій в останньому десятиріччі порівняно з попереднім аналогічним періодом зросла в 1,5 рази.

Серед досліджуваних хворих оперативні втручання різного ступеня радикальності проведено в 339 пацієнтів. Паліативні операції виконано у 16 хворих. 46 хворим виставлені протипокази до оперативного втручання.

Формування показів та протипоказів до оперативного втручання, вибір хірургічної тактики до хворих, які були госпіталізовані в нейроонкологічну клініку з 2004 по 2006 роки включно (період планування теми, мети, протоколу дослідження та його виконання), ми проводили, керуючись наступними тактичними завданнями:

1. Максимальне видалення гліоми з урахуванням її ТАВ, поширеності й гістобіологічних властивостей, передбачених на основі інтраскопічних методів діагностики.

2. Ліквідація внутрішньочерепної гіпертензії й порушень ліквородинаміки.

3. Збереження функціонально-важливих зон мозку та магістральних артерій, вен.

4.Оптимізація умов для наступної променевої та хіміотерапії, включаючи забезпечення швидкого загоєння операційної рани та профілактику гнійно-запальних та геморрагічних ускладнень.

5. Підвищення якості життя хворого.

6. Визначення гістобіологічних властивостей гліоми та вибір адьювантних методів лікування.

У всіх оперованих хворих на ГЛКЛ, виконувалася кістково-пластична трепанація черепа. У 69% випадків формувався вільний кістковий клапоть.

Технічна оснащеність передбачала наявність мікрохірургічного інструментарю, світло-волоконної бінокулярної оптики.

Питання доступу до пухлини вирішували з урахуванням їх ТАВ.

В ідентифікації функціонально збережених, неуражених пухлиною структур мозку, опиралися на візуальний (бінокулярні лінзи) контроль при поетапних мікрохірургічних діях.

У випадку невпевненості, що вдалося дійти до незміненої речовини мозку по всіх стінках операційної рани, об’єм видалення гліоми кваліфікували як «субтотальний», але саме оперативне втручання відносили до категорії умовно радикальних. У інших випадках – йшла мова про часткове видалення, біопсію при яких операції класифікували як нерадикальні.

При кальозно-латеральних гліомах у більшості виконані умовно радикальні операції.

При решті ТАВ лобово-кальозних гліом – кількість проведених умовно радикальних та нерадикальних операцій майже однакова, достеменної різниці при їх статистичній обробці не отримано.

Достеменно встановлено, що однакові гістологічні особливості гліом, ступінь їх анаплазії, вибраний доопераційний діагностичний алгоритм рівноцінно зустрічались при умовно радикальних та нерадикальних операціях.

При всіх однакових умовах (доопераційний діагностичний алгоритм, ТАВ, гістологічні особливості, ступінь анаплазії, використання хірургічної техніки) умовно радикальні операції проводилися переважно у випадках, де оцінка якості життя хворого на момент госпіталізації становила не менше 60 балів за шкалою Карновського.

Основним методом видалення ГЛКЛ усіх чотирьох ТАВ був мікрохірургічний метод.

У 8,25% (n=28) випадків мікрохірургічний метод операцій при лобово-кальозних гліомах доповнювався сучасними хірургічними технологіями такими, як ультразвукова аспірація (УЗА) та кріогенними технологіями (КРТ).

ХІРУРГІЧНА ТАКТИКА ВИДАЛЕННЯ ЛОБОВО-КАЛЬОЗНИХ ГЛІОМ ЗАЛЕЖНО ВІД ТАВ ЇХ РОЗМІЩЕННЯ

Нами вироблена наступна тактика хірургічного лікування ГЛКЛ в залежності від їх ТАВ, яка включає спільні аспекти хірургічних маніпуляцій та їх особливості при конкретному варіанті розташування лобово-кальозної гліоми.

1. Спільні стратегічні аспекти:

1.1. Провести розмітку зони запланованих доступів на поверхню шкіри голови, із зображенням основних мозкових орієнтирів згідно схеми Кронлейна.

1.2. При шкірно-апоневротичних доступах намагатися зберегти основні судинно-нервові пучки лобової та лобово-скроневої ділянок.

1.3. Виконання тільки кістково-пластичної трепанації черепа з формуванням вільного кісткового клаптя.

1.4. П- подібний розтин ТМО та фіксація ТМО до країв трепанаційного вікна.

1.5. Резекція кори. Площа резекції повинна забезпечити відсутність карнізоподібного нависання верхніх шарів рани в напрямку до її дна, постійний візуальний контроль усіх стінок операційної рани, відповідність «коркових» воріт рани, глибини та ширини раньового каналу, площі дна рани об’ємам видалених фрагментів та пухлинного вогнища в цілому.

1.6. Мікрохірургічний метод операції з поєднанням сучасних хірургічних технологій (УЗА, КРТ).

1.7. Постійний контроль траєкторій хірургічних маніпуляцій в глибині рани.

1.8. Поетапна орієнтація в топографо-анатомічному розміщенні оперативного доступу (мозкової рани та її співвідношенні з оточуючими серединними структурами, магістральними судинами) на фоні прогредієнтного зменшення внутрішньочерепної гіпертензії та наростання зони внутрішньої декомпресії (зони різко зниженого тиску).

1.9. Створення поренцефалії потребує, при можливості, її усунення шляхом пластики дефекту стінки бокового шлуночка.

1.10. Ефективний поетапний та кінцевий гемостаз.

1.11. Використання сучасних місцевих гемостатиків у критичних зонах мозку.

1.12. Герметичне ушивання ТМО, фіксація кісткового клаптя до країв трепанаційного вікна, чітка репозиція та дозоване ушивання м’яких тканин.

2. Особливі стратегічні аспекти при різних ТАВ:

2.1. Кальозно-латеральний ТАВ

2.1.1. Резекція кори в ділянці передньо-середніх, середніх відділів, середньої лобової та середніх відділів нижньої лобової закруток. Заглиблення операційного поля по ходу волокон променистості мозолястого тіла а також верхнього повздовжнього жмутка.

2.1.2. Основна маса пухлини розміщується в межах лобової частки. В напрямку коліна мозолястого тіла її об’єм поступово зменшується, хоч геометрія росту гліоми неправильна. Можливе проростання на протилежний бік.

Видалення гліоми в напрямку до коліна мозолястого тіла повинно враховувати два критичних моменти: а) збереження закруток острівця;б) збереження початкових відділів середньо-мозкової артерії та лентикуло-стріарних артерій.

Розтин стінки переднього рога є контрольним етапом видалення пухлин, та можливим показником радикальності і топографічним орієнтиром.

При наявності залишків гліоми в коліні мозолястого тіла (протилежної гемісфери) та ознаках ураження прозорої перетинки чи головки хвостатого ядра (зі свого боку) на даному етапі операції видалення пухлини рекомендуємо припинити і класифікувати його як субтотальне.

Критичним моментом даного етапу є:

а) збереження перикальозної артерії та її великих гілок;

б) неприпустимість альтерації головки хвостатого ядра при хірургічних маніпуляціях на передньо-латеральному відділі коліна мозолястого тіла.

При візуальній відсутності залишків пухлини на даному етапі операції, пошук пухлини припинити та класифікувати видалення як візуально-повне.

2.2. Кальозно-медіальний ТАВ

2.2.1. Оптимальним доступом - є підхід через передню половину верхнього краю середньої лобової закрутки (через верхню лобову борозну з розшаруванням волокон передніх відділів променистості мозолястого тіла (forceps anterior) з виходом на латеральні відділи стовбуру та гачка мозолястого тіла.

При масивному розповсюдженні пухлини на протилежний бік (варіант «метелика») оперативне втручання починається з місця основної частини пухлини з наступним видаленням меншої частини через додаткові розрізи або другим етапом.

2.2.2. Основна маса пухлини розміщується в межах передніх відділів поясної закрутки, коліна мозолястого тіла та передній 1/3 стовбуру мозолястого тіла..

Враховувати два критичних моменти: а) збереження перикальозної та мозолясто-краєвої артерій та їх гілок; б) неприпустимість альтерації головки хвостатого ядра при хірургічних маніпуляціях на коліні мозолястого тіла (зі свого боку).

Розтин стінки переднього рога при даному ТАВ є контрольною точкою видалення і топографічним орієнтиром етапу оперативного втручання. Радикальність видалення визначається співвідношенням об’єму видаленої частини пухлини до об’єму тієї, яка залишилася (беруться дані інтраскопічного дослідження і порівнюються з результатами хірургії). При наявності залишків гліоми в коліні мозолястого тіла (протилежної гемісфери) та ознаках ураження прозорої перетинки чи головки хвостатого ядра (зі свого боку) на даному етапі операції видалення пухлини рекомендуємо припинити та класифікувати його як субтотальне, чи часткове.

2.3. Кальозно-передньо-базальний ТАВ.

2.3.1. Загроза трепанації фронтальних пазух - потребує додаткових заходів з профілактики інфекційно-запальних ускладнень.

2.3.2. Оптимальним доступом є підхід з базальної поверхні лобової ділянки (субфронтальний доступ з розітненням базальної кори лобової частки до зовні від нюхової борозни з метою збереження прямої закрутки. Допоміжний доступ - латеральний підхід, особливо в недомінантній півкулі, розрізом передніх 2/3 нижньої лобової закрутки з подальшим розповсюдженням в глибинні відділи лобової частки. Маніпуляції направляти, розшаровуючи волокна передніх відділів променистості мозолястого тіла, а також гачкоподібного та нижнього повздовжнього жмутків.

Розтин стінки переднього рогу при даному ТАВ є контрольною точкою видалення пухлини і топографічним орієнтиром етапу оперативного втручання.

При наявності залишків гліоми в коліні мозолястого тіла (протилежної гемісфери) та ознаках ураження прозорої перетинки чи головки хвостатого ядра (зі свого боку), ураження передніх відділів гіпоталамуса на даному етапі операції видалення пухлини рекомендуємо припинити та класифікувати його як субтотальне чи часткове.

Критичними моментами даного етапу оперативного втручання є: а) збереження перикальозної артерії та її гілок;б) неприпустимість інтервенції в гіпоталамічній ділянці.

2.4. Кальозно-прецентральний ТАВ.

2.4.1. Оптимальним доступом є підхід через задні відділи верхньої лобової закрутки та борозни з максимальним збереженням кори центральних закруток з направленням маніпуляцій по ходу волокон променистості мозолястого тіла і верхнього повздовжнього жмутка . Коркові задні лобові вени необхідно зберігати.

2.4.2. Основна маса пухлини розміщується в межах середніх та середньо-задніх відділів поясної закрутки, середньої та задньої 1/3 стовбуру мозолястого тіла. Критичними моментами даного етапу операції є: б) неприпустимість альтерації таламуса (своєї гемісфери);в) зміщення траєкторії хірургічних маніпуляції в глибині рани в ділянку проекції соматомоторної кори (біла речовина мозку).

Розтин стінки бокового шлуночка при даному ТАВ, є контрольною точкою видалення пухлини і топографічним орієнтиром етапу оперативного втручання. Радикальність визначається співвідношення об’єму видаленої частини пухлини до об’єму тієї, яка залишилась (беруться дані інтраскопічного дослідження і порівнюються з результатами хірургії). При наявності залишків гліоми в стовбурі мозолястого тіла (протилежної гемісфери) та ознаках ураження прозорої перетинки, хвоста хвостатого ядра, таламуса (зі свого боку), підлеглої білої речовини соматомоторної кори на даному етапі операції видалення пухлини рекомендуємо припинити та класифікувати його як субтотальне чи часткове.

При візуальній відсутності залишків пухлини на даному етапі операції, пошук пухлини припинити та класифікувати видалення як візуально-повне.

Паліативні операції.

ГЛКЛ часто поширюючись на бокові шлуночки, прозору перетинку та підкіркові утворення ГМ, викликають погіршення відтоку ліквору, що призводить до розвитку прогресуючої оклюзійної гідроцефалії на фоні вже існуючої ВЧГ.

Паліативні операції включали вентрикулоперитонеостомію (ВПС) та кістоперитонеостомію (КПС).

ВПС проведена у 15 хворих. КПС – у 1 хворого. Передня ВПС виконана у 7, задня – у 8 хворих. ВПС та КПС виконувалися за допомогою підшкірного імплантування клапанної лікворо-шунтуючої системи ЛШС -1 ЛШС -2, яка розроблена та виготовляється Дитячим нейрохірургічним центром ІНХ.

Методика імплантування ЛШС-1 для проведення ВПС чи КПС істотно не відрізнялася.

АНАЛІЗ ПІСЛЯОПЕРАЦІЙНИХ УСКЛАДНЕНЬ ТА ПІСЛЯОПЕРАЦІЙНОЇ ЛЕТАЛЬНОСТІ

З метою з’ясування наслідків тактики хірургічного лікування та підходів у плануванні об’єму оперативного втручання ми вивчили прооперованих пацієнтів на 10 добу* та оцінили наявність післяопераційних ускладнень. (* термін «10 доба» був вибраний як контрольний проміжок оцінки якості життя оперованих хворих, оскільки саме на 8-10 добу хворим знімали шви з операційної рани, що свідчило про завершення раннього післяопераційного періоду.

Нами встановлено, що 7,01% хворих померли в ранньому післяопераційному періоді, 1,91% хворих знаходились на 10 добу після операції в термінальному періоді перебігу захворювання (всі хворі померли протягом 20 днів після операції), у 10,19% хворих розвинулись післяопераційні ускладнення, які різко погіршили їх якість життя і такі хворі на 10 добу ще отримували інтенсивну терапію.

На 10 добу після операції 50% хворих з ІК=0-10 балів мали хворі з кальозно-прецентральними гліомами, 42,86% - кальозно-медіальними і лише 7,14% - кальозно-передньо-базальними.

У хворих на 10 добу після операції з ІК 20-30 балів в 64,29% випадків зустрічалися геморагічні ускладнення, а у 35,71% - ішемічні.

Геморагічні ускладнення найчастіше були характерні для кальозно-медіальних та кальозно-прецентральних гліом, ішемічні – для кальозно-передньо-базальних.

В післяопераційному періоді у хворих з ІК-40-50 балів, у 62,5% випадків виявлено ішемічно-набрякові дислокаційні ускладнення і в 37,5% - геморрагічні: крововиливи в ложе видаленої пухлини. У 31,25 % випадків на фоні вищеописаних ускладнень до них приєдналися інфекційно-запальні ускладнення. 6 хворих померли протягом 11-32 доби після операції. Решта хворих була виписана ІНХ з покращенням.

У групі хворих з ІК 60-70 балів в післяопераційному періоді у 83,4% випадків виявлено ішемічно-набрякові дислокаційні ускладнення, у 16,4% – геморрагічні: крововилив в ложе видаленої пухлини. У 2 хворих на фоні вищеописаних ускладнень розвинулися і гнійно-інфекційні ускладнення. 4 хворих померло в проміжок від 13 до 38 доби після операції. Інші – були виписані зі стаціонару ІНХ з поліпшенням.

Післяопераційна летальність: при кальозно-латеральних гліомах становить 4,95%; при кальозно-передньо-базальних – становить 7,01%; при кальозно-медіальних – 6,98%; при кальозно-прецентральних гліомах - 6,2%.

КОМБІНОВАНЕ АНТИБЛАСТИЧНЕ ЛІКУВАННЯ ГЛІОМ ЛОБОВО-КАЛЬОЗНОЇ ЛОКАЛІЗАЦІЇ

У хворих з ГЛКЛ, препаратами вибору в режимі монохіміотерапії були алкілуючі агенти (ломустін, темозоломід).

В режимі поліхіміотерапії, використовували цілий ряд інших препаратів: похідні платини (цис-платин, карбоплатин, нуклеоплат), антиметаболіти (метотрексат, фторафур), антибіотики (адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин), препарати рослинного походження (вінбластин, вінкристин), синтетичні препарати (прокарбазін).

У більшості хворих поліхіміотерапія проводилась за такими загальновживаними протоколами як PCV, PBV, VDL.

Всі засоби призначалися згідно існуючих режимних терапевтичних доз.

В групі хворих, яким виставлені протипокази до оперативного втручання ( група І) монохіміотерапія проведена в 26% випадків, поліхіміотерапія – у 19,57% випадків.

В групі хворих, яким проведені паліативні операції (група ІІ) у 31,25% випадків проведена монохіміотерапія, у 25% випадків - поліхіміотерапія, у 43,75% хіміотерапія не призначалася взагалі.

В групі хворих, яким проведені різні за об’ємом видалення операції (група ІІІ) у 28,61% випадків в п/о періоді проведена монохіміотерапія, у 23% випадків - поліхіміотерапія, у 48,39% хіміотерапія не призначалася взагалі.

Нами прослідковано тенденцію зростання частоти вибору режиму адьювантної монохіміотерапії в сторону проведених нерадикальних оперативних втручань і зростання частоти вибору режиму адьювантної поліхіміотерапії в сторону проведених умовно радикальних оперативних втручань.

Інтерстиціальна хіміотерапія з використанням РО проведена у 13 хворих з гліоми ІІІ-ІV ст.ан.. РO імплантувався в ложе видаленої пухлини інтраопераційно Антибластичне лікування проводилося цис-платиною, метотрексатом, 5-фторурацилом та нуклеоплатом.

Препарати вводилися в режимі як моно -, так і поліхіміотерапії.

Використовувалися наступні схеми місцевої хіміотерапії: Цис-платин, нуклеоплат - 10-30 мг/курс; метотрексат - 60-120 мг/курс; композит: нуклеоплат 20-30 мг/курс. + 5-фторурацил (45-55) мг/курс.

Проведення місцевої хіміотерапії суттєво не погіршувало якість життя пацієнтів, за винятком тих спостережень, при яких використовувалися препарати платини. В цих випадках у третини хворих відмічені помірні прояви нейроінтоксикації зі зниженням якості життя на 5-10 балів за шкалою Карновського.

Інтерстиціальне застосування нуклеоплату та його комплексу з 5-фторурацилом дозволяло суттєво знизити (до 3-4%) токсичну дію платини на головний мозок.

Ускладнення, пов’язані з використанням РО, зводилися, в основному до інфекційно-запальних, частота яких не перевищувала 2 -2,5 %.

Серед пацієнтів групи –І, променева терапія призначалася у 10,87% хворих.

У пацієнтів групи –ІІ, - у 43,75% випадків.

Хворим групи –ІІІ променева терапія проводилася у 56,93% випадків.

Проведення променевої терапії, як правило, починали через 2-3 тижні після оперативного втручання. В основному використовували режим традиційного фракціонування з разовою дозою 2 Гр. та середньою сумарною вогнищевою дозою 50-60 Гр.

У 18,64% хворих, в основному тих, які знаходилися на лікуванні в ІНХ з 2004 по 2006 рік включно, проводилося нетрадиційне фракціонування

Залежно від того, наскільки хворі гарно переносили променеву терапію, її проводили в один або в два етапи.

Раціональний підбір дегідратаційної та симптоматичної терапії дозволив в більшості хворих провести променеву терапію в повному обсязі (деяким хворим припиняли (до 8%) проведення опромінення внаслідок виразності церебральних реакцій, які не купувались консервативними засобами.

Місцеві реакції були невиразними та не потребували спеціальної терапії.

При операціях візуально повного видалення гліоми променева терапія призначалася у 3,41% випадків. Субтотальне видалення лобово-кальозної гліоми у хворих в 61% випадків доповнювалося променевою терапією. При частковому видаленні – у 35,59% випадків.

Зі зменшенням ступеня радикальності оперативних втручань, зростає обсяг консервативної антибластичної терапії з тенденцією поєднаного застосування променевої та монохіміотерапії.

З підвищенням ступеня радикальності оперативних втручань використання консервативних антибластичних методів змістилося в сторону їх окремого застосування з явною перевагою поліхіміотерапії

Імунотерапія застосовувалася разом з хіміотерапією у 18,58% випадків.

У 2,35%, вона поєднувалася з монохіміотерапевтичним режимом, у - 16,23% із поліхіміотерапевтичним режимом, проте у всіх випадках представляла собою імуномодулюючу терапію, завданням якої було посилити ефекторну функцію клітинного імунітету, сприяючи таким чином усуненню клітинного імунодефіциту та врівноваженню ланок протипухлинного імунітету.

Основним препаратом, який використовувався з цією метою, був левамізол. Призначався він, як правило, протягом трьох днів по 150 мг на ніч.

У декількох хворих (n=5) з імуномодулюючою функцією використовувався лаферон.

Нами встановлено, що в схемах хіміотерапії, де призначалась імуномодулююча терапія, частота інтоксикаційних ефектів, пов’язаних з мієлосупресією, була нижчою.

ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ КОМБІНОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З ГЛКЛ: АНАЛІЗ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ

Медіана виживання хворих з ГЛКЛ за досліджуваний період, 1986 – 2006 рр., без оцінки гістобіологічних особливостей пухлини, ТАВ, застосованих методів лікування, тощо становить 16-17 місяців. Це означає, що 50% хворих з ГЛКЛ померло в період до 16-17 місяців від початку захворювання (встановлення діагнозу).

Врахувавши тільки ступінь диференціації ГЛКЛ, встановили, що медіана виживання для хворих з високодиференційованими ГЛКЛ за досліджуваний період (1986 – 2006 рр.) становила 21-22 місяці, а медіана виживання для хворих з низькодиференційованими ГЛКЛ - 15-16 місяців.

Медіана виживання хворих, яким було встановлено протипокази до оперативного втручання незалежно від ступеня диференціації гліом (визначали по даним КТ, МРТ та ОФЕКТ), становила від 6 до 8 місяців. У випадках, де таким хворим призначалась антибластична терапія, медіана виживання сягала до 8-11 місяців.

Аналізуючи групу хворих, яким проведено паліативні операції, встановили, що медіана виживання для них склала 24-25 місяців. Такий високий показник був зумовлений наступними факторами:

-      у таких випадках перебіг захворювання супроводжувався поступовим розвитком внутрішньої гідроцефалії (нестрімким наростанням внутрішньочерепної гіпертензії)

-      серед таких випадків значно переважали більш доброякісні форми ГЛКЛ.

-      дані випадки в основному представлені кальозно-медіальними гліомами, при яких тривалість життя хворих була найбільшою.

Аналізуючи показники виживання хворих, яким проводилися різні за об’ємом видалення операції, встановили, що незалежно від ступеня анаплазії ГЛКЛ, ТАВ, медіана виживання для хворих, яким після оперативного втручання проводилася тільки променева терапія становить 15-16 місяців - тільки антибластична хіміотерапія - становить 17-18 місяців, а медіана виживання для хворих, яким після оперативного втручання проводилося поєднання методів антибластичної терапії - 19-20 місяців (під поєднанням методів антибластичної терапії розуміли використання в післяопераційному алгоритмі лікування променевої терапії з хіміотерапією та/чи імунотерапією, гіперглікемією).

Далі вивчаючи таких хворих, врахувавши ступінь диференціації пухлин ми з’ясували наступне. Порівнюючи криві виживаності хворих з високодиференційованими ГЛКЛ, яким після оперативних втручань проводилося чи не проводилося антибластичне лікування, встановили, що при медіані виживаності 50% найдовше живуть хворі, де алгоритм післяопераційного лікування включав променеву терапію, хіміотерапію та/чи імунотерапію. Найкоротша тривалість життя була виявлена у випадках, де алгоритм післяопераційного лікування включав лише променеву терапію чи симптоматичне лікування.

Порівнюючи криві виживання хворих з низькодиференційованими ГЛКЛ, яким після оперативних втручань проводилось чи не проводилось антибластичне лікування, встановили, що при медіані виживаності 50% найдовше живуть хворі, де алгоритм післяопераційного лікування включав променеву терапію, хіміотерапію та/чи імунотерапію, гіперглікемію. Найкоротша тривалість життя була виявлена у випадках, де алгоритм післяопераційного лікування включав лише симптоматичне лікування.

Підсумовуючи вищеописані дані щодо показників виживання хворих з ГЛКЛ залежно від ступеня радикальності оперативних втручань, гістоструктури та використання методів антибластичної терапії в післяопераційному періоді достовірно встановлено, що ступінь радикальності оперативних втручань та поєднання методів антибластичної терапії в післяопераційному періоді були визначаючими і найбільш впливовими факторами у досліджуваної групи хворих, які знаходилися на лікуванні в ІНХ з 1986 по 2006 рік включно.

ВИСНОВКИ

1. В роботі представлено нове, теоретично обґрунтоване вирішення проблеми підвищення ефективності комбінованого лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації, яке полягає в розробці оптимального діагностичного алгоритму та диференційованого підходу до обрання методів їх лікування.

2. В останні десятиріччя (1986-2006 роки) достеменно статистично не виявлено тенденції до зростання захворюваності на гліоми лобово-кальозної локалізації. Переважна кількість хворих припадала на найбільш працездатний: молодий (29%) та зрілий вік (48%). Гліоми лобово-кальозної локалізації в рівній мірі виявлялися як у як осіб чоловічої, так і жіночої статі (1,2:1).

3. Серед гліом лобово-кальозної локалізації значно переважають пухлини високого ступеня злоякісності: низькодиференційовані гліоми становили 74% всіх спостережень, високодиференційовані – 26%. Серед злоякісних гліом у 39% хворих спостерігалися анапластичні астроцитоми; у 23% - гліобластоми та гліосаркоми; в 12% - анапластичні олігодендрогліоми та олігодендроастроцитоми.

4. Виділено основні топографо-анатомічні варіанти розташування гліом лобово-кальозної локалізації, які відрізняються між собою як клінічним перебігом так і тактикою хірургічного лікування: кальозно-латеральні гліоми (50,62%), кальозно-передньо-базальні гліоми (25,94%), кальозно-прецентральні (15,21%), кальозно-медіальні (8,23%). В 71,32% випадків пухлини проростали через мозолясте тіло в протилежну гемісферу головного мозку.

5. Клінічна картина захворювання найчастіше проявлялась гіпертензійним синдромом (93%). Виникнення застійних явищ (44,2%) на очному дні при гліомах лобово-кальозної локалізації було обумовлено не тільки варіантом розташування пухлини, а і ступенем її анаплазії.

6. Магнітно-резонансна та комп’ютерна томографія є найбільш інформативними діагностичними методами об’єктивізації пухлинного ураження. Магнітно-резонансна томографія, завдяки своїй поліпозиційності надає можливість деталізувати взаємовідношення пухлини з оточуючими парамедіанними та медіанними мозковими структурами, церебральними судинами, шлуночками мозку, оцінити інтенсивність перифокального набряку. Комп’ютерна томографія дозволяє не тільки встановити локалізацію, розміри, ступінь виразності гідроцефалії та перифокального набряку, дислокації серединних структур, а і передбачити у більшості випадків гістоструктурні властивості лобово-кальозних гліом.

7. Головним завданням хірургічного лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації незалежно від варіанту розташування пухлини є максимальна її резекція та виконання внутрішньої декомпресії з метою підготовки хворого до проведення адьювантних методів лікування.

8. Використання сучасних мікрохірургічних технологій сприяє підвищенню радикальності видалення гліом лобово-кальозної локалізації, мінімізації інтраопераційних та ранніх післяопераційних ускладнень, що дозволило знизити летальність за останні 20 років в середньому до 6,3% і практично нівелювати її в 2004-2006 роках.

9. Для досягнення високої ефективності комбінованого лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації, при операціях візуально повного, субтотального їх видалення показано застосування адьювантної поліхіміотерапії, в той час як при операціях часткового видалення, біопсії - променевої терапії чи її поєднанням з монохіміотерапією.

10. Зміни імунологічних показників крові у хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації проявляються порушеннями в Т-клітинній ланці імунітету, на рівень яких впливає топографо-анатомічний варіант розташування пухлини. Найбільш виразні порушення функціонування Т-лімфоцитів було виявлено при кальозно-передньо-базальному топографо-анатомічному варіанті.

11. Прогностично значимими факторами, які статистично визначали виживаність хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації були: радикальність оперативних втручань, використання мікрохірургічних технологій і диференційоване застосування методів антибластичної терапії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для поліпшення результатів комбінованого лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації слід застосовувати сучасні методи діагностики та диференційовано використовувати хірургічні та нехірургічні методи лікування.

2. З метою уникнення дублювання вивчення одних і тих же параметрів при діагностиці хворих, які готуються до оперативного втручання з приводу ГЛКЛ слід використовувати встановлений діагностичний алгоритм, який враховує пріоритетність застосування методів діагностики та їх інформативність.

3. При визначенні тактики лікування хворого з ГЛКЛ необхідно використовувати систему показів та протипоказів до хірургічного лікування, а також планувати тактику хірургічного втручання на всіх етапах видалення пухлини залежно від топографо-анатомічних варіантів її розміщення, беручи до уваги основні критичні моменти, які можуть застерегти хірурга від інтраопераційних помилок.

4. Необхідно проводити імунологічні дослідження в доопераційному та післяопераційному періоді у всіх хворих на ГЛКЛ (особливо з кальозно-передньо-базальними гліомами). У випадках наявності ознак порушення Т-клітинної ланки імунітету здійснювати імунокорекцію.

5. Для оцінки ефективності лікування та прогнозування його наслідків потрібно опиратися на встановлені прогностичні показники: радикальність оперативних втручань, використання мікрохірургічних технологій, диференційоване застосування методів антибластичної терапії, які достеменно впливають на медіану виживаності хворих з ГЛКЛ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.         Кулик О.В., Лісяний М.І., Главацький О.Я.,. Зміни імунологічних показників у хворих з лобово-кальозними гліомами//Імунологія та алергологія. – 2007. - №4. – С. 62-69.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз досліджень, вивчено його результати, зроблено висновки.)

2.         Клініко-топографічна характеристика, діагностика гліом лобово-кальозної локалізації та їх хірургічне лікування/ О.Я. Главацький, О.В. Кулик, М.І. Шамаєв.- Львів: ЗУКЦ, 2008.-114 с.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз основного матеріалу дослідження, побудовано топографо-анатомічні моделі лобово-кальозних гліом, подано ілюстративні схеми, вивчено результати досліджень, зроблено висновки, сформульовано практичні рекомендації).

3.         Главацкий А.Я., Гужовская Н.В., Лысенко С.Н., Кулик А.В. Методы статистического анализа в дифференциальной диагностике степени анаплазии глиомы головного мозга на дооперационном этапе//Врачебное дело.- 2005. - №8. – С. 53-56.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз основного матеріалу дослідження, проведено статистичний аналіз матеріалу, вивчено результати досліджень, зроблено висновки).

4.         Главацький О.Я. Кулик О.В. Ефективність паліативних лікворошунтуючих операцій при комбінованому лікуванні хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації.//Одеський медичний журнал.-2008.-№2.-С. 31-34.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз досліджень, вивчено його результати, зроблено висновки.)

5.         Главацький О., Хмельницький Г., Лисенко С., Кулик О., Данчук С. Локальна хіміотерапія в комбінованому лікуванні хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації // Укр. нейрохірург. журн. – 2006. -- №1. – С.28.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз основного матеріалу дослідження, проведено статистичний аналіз матеріалу, вивчено результати досліджень, зроблено висновки).

6.         Главацький О.Я., Лисенко С.М., Кулик О.В. Методи профілактики післяопераційних інтракраніальних гематом при лікуванні хворих з гліомами супратенторіальної локалізації//(X Конгрес світової федерації українських лікарських товариств. Чернівці-Київ-Чікаго, 26-28 серпня 2004 р.), -С. 323.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз основного матеріалу дослідження, проведено статистичний аналіз матеріалу, вивчено результати досліджень, зроблено висновки).

7.         Главацький О.Я., Хмельницький Г.В., Лисенко С.М., Кулик О.В. Комбіноване лікування нейроонкологічних хворих із застосуванням інтерстиціальної хіміотерапії. // Науково-практична конференція з міжнародною участю „Онкологія – XXI”. Тези доповідей. Київ, 9-10 жовтня 2003 року. С. 106-107.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз основного матеріалу дослідження, проведено статистичний аналіз матеріалу, вивчено результати досліджень, зроблено висновки).

8.         Шамаєв М.І., Главацький О.Я., Малишева Т.А., Хмельницький Г.В., Кулик О.В., Бутрим О.І. Гістобіологічні та клінічні особливості олігодендрогліом//Матеріали ІІІ з‘їзду нейрохірургів України. Алушта, Крим, 23-25 вересня 2003 року. С.131-132.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз основного матеріалу дослідження, проведено статистичний аналіз матеріалу, вивчено результати досліджень).

9.         Главацький О.Я., Лісяний М.І., Кулик О.В. Особливості клітинного та гуморального імунітету у хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації в доопераційному періоді//Імунологія та алергологія. – 2006. -- №2. – С. 60.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз досліджень, вивчено його результати, зроблено висновки).

10.       Главацький А., Ромоданов С., Хмельницький Г., Кулик А., Бутрим А. Результаты лечения олигодендроглиом лобно-калёзной локализации//Сборник тезисов IV съезда нейрохирургов России. – Москва. – 2006.- С. 159.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз досліджень, вивчено його результати, зроблено висновки).

11.       Главацький О.Я., Семенова В.М., Кулик О.В., Бутрім О.І. Вивчення лікувального патоморфозу гліом лобово-кальозної локалізації в комплексі комбінованого їх лікування темозоломідом на фоні радіотерапії//IX З’їзд Всеукраїнського Лікарського Товариства.-Вінниця, 10-12 ківтня 2007, С 187-188.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз досліджень, вивчено його результати).

12.       A.Y. Glavatsky, G.V. Khmelnitsky, S.N. Lysenko, A.V. Kulik. Local chemotherapy to patients with malignant brain gliomas//Fourth Black Sea Neurosurgical congress. Chisinau. Republic of Moldova, 11-14 June, 2003 P. 72-73.

(Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз основного матеріалу дослідження, проведено статистичний аналіз матеріалу, вивчено результати досліджень, зроблено висновки).

АНОТАЦІЯ

Кулик О.В. Комбіноване лікування гліом лобово-кальозної локалізації. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.05.- нейрохірургія. Державна установа «Інститут нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова АМН України», Київ, 2008 рік.

Дисертація присвячена проблемі комбінованого лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації (ГЛКЛ). Вивчена можливість покращення результатів комбінованого лікування хворих з гліомами-лобово-кальозної локалізації шляхом застосування сучасних методів діагностики та диференційованого використання хірургічних та нехірургічних методів лікування на основі даних клініко-статистичного прогнозування.

Вивчено 401 випадок захворювання на ГЛКЛ, які знаходилися на лікуванні в Інституті нейрохірургії з 1986 по 2006 р. включно. й вік.

Вивчена хірургічна анатомія лобово-кальозної ділянки, на основі якої представлені трьохвимірні моделі її зон (секторів). Розглядається топографо-анатомічне моделювання за допомогою методів просторової геометрії (побудова площин, трикутників). Подана топографо-анатомічна характеристика кожного з варіантів лобово-кальозних гліом (структури мозку, прилеглі артерії, вени, головні провідні шляхи, які уражаються пухлиною).

Виділено 4 основні топографо-анатомічних варіанти ГЛКЛ, які різняться клінічним перебігом і тактикою хірургічного лікування: кальозно-латеральний (51%), кальозно-передньо-базальний (26%), кальозно-прецентральний (15%), кальозно-медіальний (8%).

Запропоновано тактику хірургічного лікування хворих з різними топографо-анатомічними варіантами лобово-кальозних гліом. Описані спільні риси та особливості всіх основних етапів оперативного втручання при видаленні таких пухлин. Детально розглядаються доступи, зазначаються критичні моменти, на які слід звертати особливу увагу в ході операції при кожному топографо-анатомічному варіанті гліальних пухлин.

Проаналізовано післяопераційну летальність хворих з різними топографо-анатомічними варіантами лобово-кальозних гліом.

Вивчені показники виживання хворих з ГЛКЛ, на основі яких встановлено основні прогностичні фактори.

Ключові слова: гліоми лобово-кальозної локалізації, комбіноване лікування гліом, топографо-анатомічні варіанти.

АННОТАЦИЯ

Кулик А.В. Комбинированное лечение глиом лобно-каллезной локализации. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.05.- нейрохирургия. Государственное учреждение «Институт нейрохирургии имени академика А.П. Ромоданова АМН Украины», Киев, 2008 год.

Диссертация посвящена проблеме комбинированного лечения глиом лобно-каллезной локализации (ГЛКЛ). Изучена возможность улучшения результатов комбинированного лечения больных с глиомами лобно-каллёзной локализации, путем применения современных методов диагностики и дифференцированного использования хирургических и нехирургических методов лечения, основываясь на данных клинико-статистического прогнозирования.

Изучено 401 случай заболеваемости на ГЛКЛ, которые находились на лечении в Институте нейрохирургии с 1986 по 2006 год включительно.

Изучена хирургическая анатомия лобно-каллезной области, на основании которой представлены трехмерные модели её зон (секторов). Рассматривается топографо-анатомическое моделирование с помощью методов пространственной геометрии (построение плоскостей, треугольников). Предложена топографо-анатомическая характеристика каждого из вариантов лобно-каллёзных глиом (структуры мозга, близлежащие артерии, вены, важные проводящие пути, которые повреждается опухолью). Представленный иллюстративный материал: комбинированные рисунки: фото макропрепарата, 3D-схема, МР-томограмма

Выделено четыре основные топографо-анатомические варианты ГЛКЛ, которые различные по клиническому протеканию болезни, тактике хирургического лечения: каллёзно-латеральный (51%), каллёзно-передне-базальный (26%), каллёзно-прецентральный (15%), каллёзно-медиальный (8%).

Исследованы ГЛКЛ, которые раньше считались иноперабельными опухолями из-за локализации и распространенности, как группу глиом, которая может подлежать условно радикальному удалению с сохранностью как высоких показателей послеоперационного качества жизни, так низких показателей послеоперационного неврологического дефицита, инфекционно-воспалительных осложнений, и поэтому, низкими показателями послеоперационной летальности.

В работе представлены результаты изучения показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных с глиомами лобно-каллёзной локализации в дооперационном периоде. Выявлена зависимость этих изменений от топографо-анатомического варианта лобно-каллёзных глиом, а также от их гистоструктуры и степени анаплазии. Статистически достоверно определено, что чем ближе глиома располагается к диэнцефальным структурам головного мозга, тем выразительные нарушения Т-клеточного иммунитета независимо от степени анаплазии этих опухолей. В тоже время, только у больных с ІІІ-IV ст. ан. выразительность цитокиновых реакций зависит от топографо-анатомического варианта расположения глиомы.

Предложена тактика хирургического лечения больных с различными топографо-анатомическими вариантами лобно-каллезных глиом. Представлено общие черты и особенности всех главных этапов оперативного вмешательства при удалении таких глиом.

Рассмотрены доступы, обозначены критические моменты, требующие особого внимания в ходе операции при каждом из топографо-анатомических вариантов глиальных опухолей. Представлены иллюстративные схемы каждого из топографо-анатомических вариантов глиом лобно-каллезной области. Изучена послеоперационная летальность больных с различными топографо-анатомическими вариантами лобно-каллезных глиом.

Проанализировав показатели выживаемости больных с ГЛКЛ с помощью метода Каплан-Мэйера, достоверно выявлено, что степень радикальности оперативных вмешательств и использование методов антибластической терапии в послеоперационном периоде были определяющими и наиболее влияющими факторами на длительность жизни исследуемых больных с ГЛКЛ.

Ключевые слова: глиомы лобно-каллезной области, комбинированное лечение глиом, топографо-анатомические варианты.

THE SUMMARY

Kulik A.V. Combined treatment gliomas frontal - callous localization.

The Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.05. - Neurosurgery. Official body «Institute of neurosurgery of a name of academician A.P. Romodanova АМН of Ukraine», Kiev, 2008.

The dissertation is devoted a problem combined treatments gliomas frontal - callous localisation. Possibility of improvement of results of the combined treatment of patients with gliomas frontal - callous localization, by application of modern methods of diagnostics and differentiated use of surgical and not surgical methods of treatment is studied, being based on data of kliniko-statistical forecasting.

It is studied 401 case of disease on gliomas frontal - callous localization which were on treatment in Institute of neurosurgery with 1986 for 2006 inclusive.

The surgical anatomy frontal-callous areas on which basis three-dimensional models of its zones (sectors) are presented is studied. Top topographical modelling by means of methods of spatial geometry (construction of planes, triangles) is considered. The topographical and anatomic characteristic of each of variants gliomas frontal - callous localization (brain structures, nearby arteries, veins, the important spending ways which it is damaged by a tumour) is offered.

By us it is allocated four the basic topographical and anatomic variants gliomas frontal - callous localization, which various illnesses on clinical course, tactics of surgical treatment: сallous-lateral (51 %), callous-basal (26 %), callous-precentral (15 %), callous-medial (8 %).

Tactics of surgical treatment of patients with various topographical and anatomic variants gliomas frontal - callous localization is offered. It is presented the general lines and features of all main stages of operative intervention at removal such gliomas.

Accesses are carefully considered, the critical moments to which it is necessary to pay especial attention during operation at each of topographical and anatomic variants gliomas are designated.

It is studied postoperative lethality patients with various topographical and anatomic variants gliomas frontal - callous localization.

The survival rate of patients with gliomas frontal - callous localization is studied, on the basis which are revealed main prognostic factors.

Keywords: gliomas frontal - callous localization, combined treatment of gliomas, topographical and anatomic characteristic of variants gliomas.

АКАДЕМIЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "IНСТИТУТ НЕЙРОХIРУРГIЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА А.П. РОМОДАНОВА" КУЛИК ОЛЕКСАНДР ВАСИЛЬОВИЧ УДК: 616.831-006.484-089:615849+615.37+615.28 КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ГЛІО

 

• 14:21 05 Июля 2016
  Российско-китайский медуниверситет откроет магистерскую программу по TCM
• 01:21 05 Июля 2016
  На форуме МГУ Россия и Китай обсудят научно-образовательное сотрудничество
• 11:00 04 Июля 2016
  Реморенко: "ЕГЭ-туризм" в России сходит на нет
• 10:52 04 Июля 2016
  Летняя российско-австрийская школа откроется в Москве
• 15:31 01 Июля 2016
  В СПбГУ могут воссоздать географический факультет

Заказать уникальную работу