курсовые,контрольные,дипломы,рефераты
2О Б М Е Н Н У К Л Л Е О Т И Д О В
Е.И.Кононов
Лекция
Нуклеотидами называются соединения, состоящие из азотистого
основания, углевода-пентозы и фосфорной кислоты. Примером может
служить уридиловая кислота:
9C=O
9N CH
9│ 0 9│
9О=С СН
Н 42 0РО 43 0- О - СН 42 0 N
│ О │
С 4Н 0 4Н 0 С
4Н 0 С 4── 0 С 4 Н
│ │
ОН ОН
В типичном нуклеотиде связь между атомом "N" цикла и первым ато-
мом углерода пентоза - 9 7b 0-N-гликозидная, а связь между остатков
фосфорной кислоты и пятым атомом углерода пентозы - сложноэфирная.
1. Классификация нуклеотидов
9Нуклеотиды могут быть разделены на классы по нескольким
9признакам:
9а. По характеру входящего в них азотистого основания нуклео-
9тиды могут быть пуринового, пиримидинового, изоаллоксазинового и
9т.д. рядов.
.
- 2 -
9б. По характеру углевода-пентозы они могут быть рибонуклео-
9тидами ( содержат рибозу ) или же дезоксирибонуклеотидами ( со-
9держат дезоксирибозу ). В некоторых синтетических нуклеотидах или
9нуклеозидах встречается также арабиноза, например, в арабинозил-
9цитозине, используемом в качестве противоопухолевого или противо-
9вирусного препарата.
9в. По частоте встречаемости в составе нуклеиновых кислот
9нуклеотиды делятся на главные и минорные. К минорным нуклеотидам
9относятся те нуклеотиды, количество которых в составе ДНК не пре-
9вышает 2-3 процентов от их общего числа; на долю минорных нуклео-
9тидов в РНК может приходится до 15-17% от их общего количества.
9Минорные нуклеотиды образуются в клетках в результате химической
9модификации главных нуклеотидов ; они отличаются от главных нук-
9леотидов
9- или особенностями структуры азотистых оснований ( мети-
9лированные, гидроксиметилированные, ацетилированные и т.д. произ-
9водные );
9- или особенностями структуры углеводного компонента ( как
9правило 0, 9 это метилированные производные пентоз );
9- или аномальной структурой связи между азотистым основа-
9нием и пентозой ( так в псевдоуридиловой кислоты присутствует
9связь, которую можно назвать как 7 b 9-С 55 0-гликозидную связь).
К настоящему времени идентифицировано до пяти десятков различных
минорных нуклеотидов.
.
- 3 -
2.Биологическая роль нуклеотидов
Нуклеотиды выполняют в клетках несколько функций:
во-первых, рибонуклеотиды пуринового или пиримидинового ря-
дов (АМФ, ГМФ,УМФ и ЦМФ и их минорные производные) также как и их
дезоксибонуклеотидные аналоги ( дАМФ, дГМФ, дТМФ и дЦМФ и их ми-
норные производные ) выполняют структурную функцию, являясь моно-
мерными единицами нуклеиновых кислот;
во-вторых, дифосфатные производные мононуклеотидов участвуют
во многих метаболических процессах в клетке в качестве активато-
ров переносчиков различных группировок ( Примерами могут служить
УДФ-глюкоза, ГДФ-манноза, ЦДФ-холин и др.);
в тертьих, АТФ и ГТФ выступают в клетке как акумуляторы и
переносчики энергии, высвобождающейся при биологическом окислении:
в четвертых, НАД 5+ 0 , НАДФ 5+ 0 , ФАД, ФМН являются переносчиками
восстановительных эквивалентов в клетках ( промежуточными пере-
носчиками протонов и электронов );
в пятых, мононуклеотиды выступают в клетках в качестве био-
регуляторов. Достаточно вспомнить роль АТФ как аллостерического
ингибитора ключевых ферментов ряда метаболических путей ( фос-
фофруктокиназы гликолитического метаболона или цитрансинтазы цик-
ла Кребса):
в шестых, такие соединения как цАМФ или цГМФ выполняют роль
мессенджеров или вторых вестников в реализации клеткой внеклеточ-
ного регуляторного сигнала ( при действии глюкагона на гепатоциты
в ускорении мобилизации гликогена играет существенную роль повы-
шение концентрации цАМФ в этих клетках)
.
- 4 -
3.Усвоение экзогенных нуклеиновых кислот и нуклеотидов
Человек практически не нуждается во внешних источниках нук-
леотидов, полностью покрывая свои потребности в этих соединениях
за счет эндогенного синтеза при условии, что в клетках имеется
необходимое количество исходных соединений для синтеза. Естест-
венно, что проблемы с синтезом таких нуклеотидов как НАД 5+ 0 или ФАД
могут возникнуть при недостаточности в организме витаминов В 45 0 или
В 42 0. В дальнейшем мы остановимся лишь на обмене пуриновых и пири-
мидиновых нуклеотидов.
Нуклеиновые кислоты поступают с пищей в виде нуклеопротеи-
дов, расщепление белковой части которых начинается уже в желудке
и завершается в тонком кишечнике. Высвобождающиеся нуклеиновые
кислоты расщепляются в тонком кишечнике до мононуклеотидов под
действием рибонуклеаз и дезоксирибонуклеаз панкреатического сока.
Кроме того, стенкой кишечника выделяются ферменты полинуклеотида-
зы и фосфодиэстеразы, которые также участвуют в расщеплении нук-
леиновых кислот до мононуклеотидов.
Мононуклеотиды в стенку кишечника не всасываются, а подвер-
гаются дальнейшему расщеплению до нуклеоэидов и далее до свобод-
ных азотистых оснований , пентоз и фосфорной кислоты под действи-
ем нуклеотидаз и фосфатаз кишечной стенки. В стенку кишечника
всасываются нуклеозиды, а также перечисленные продукты полного ра-
сщепления нуклеотидов; далее они поступают в кровяное русло.
В организме человека большая часть поступивших в кровь пури-
нов и пиримидинов не используется, а деградирует до конечных про-
дуктов их обмена и выводится из организма. Таким образом, экзо-
.
- 5 -
генные нуклеиновые кислоты практически не выступают в качестве
поставщиков непосредственных предшественников нуклеотидов в орга-
низме человека.
В просвете кишечника, вероятно, под действием его микрофлоры,
часть пуриновых нуклеотидов превращается в гипоксантин, ксантин и
мочевую кислоту и в таком виде поступают во внутреннюю среду ор-
ганизма.
4. Метаболизм нуклеотидов пиримидинового ряда
Бисинтез нуклеотидов пиримидинового ряда начинается в цито-
золе, где при участии цитозольной 1 карбамоилфосфатсинтетазы 0 обра-
зуется карбамоилфосфат 1, 0 причем источником азота для его синтеза
является глутамин:
СО 42 0 + Глн + 2АТФ ───> NH 42 0─ CO ─ O ─ PO 43 0H 42 0 + 2АДФ + Ф + Глу
Далее карбамоилфосфат взаимодействуя с аспартатом в реакции, ката-
лизируемой 1 аспартаттранскарбамоилозай 0, превращается в карбамои-
ласпартат, а затем при участии 1 дигигидрооротазы 0 - в дигидроорото-
вую кислоту:
.
- 6 -
COOH NH 42 0 COOH С=О
│ │ │ /
CH 42 0 CO CH 42 0 HN CH 42
NH 42 0-CO-Ф + │ ──┬───> │ │ ───┬───> │ │
NH 42 0─CH NH ── CH O=C CH
│ Ф │ H 42 0O / COOH
COOH COOH NH
4Аспартат 0 4Карбамоил- Дигидрооротовая
4аспартат кислота
Дигидрооротовая кислота при участии митохондриального ферме-
нта 1дигидрооротатдегидрогеназы 0 переходит в оротовую кислоту:
С=О С=О
/ /
HN CH 42 0 HN CH
│ │ ──────────────> │ │
O=C CH НАД 5+ 0─────┐ O=C C
/ COOH / COOH
NH НАДН+Н 5+ 0 NH
4Оротовая кислота
В следующей реакции принимает участие фосфорибозилпирофос-
фат. Он образуется из рибозо-5-фосфата с участием АТФ в ходе реа-
кции, катализируемой ферментом фосфорибозилпирофосфатсинтетазой:
.
- 7 -
РО 43 0Н 42 0-О-СН 42 0 ОН ОН
Рибозо-5-фосфат + АТФ ──┬───> │ О │ │
С С -О-Р-О-Р=О
АМФ нн н/н О │
С ─── С ОН
ОН ОН
4Фосфорибозилпирофосфат
Реакция синтеза фосфорибозилпирофосфата ( ФРПФ ) не является спе-
цифичной для синтеза пиримидиновых нуклеотидов, в ходе этой реак-
ции синтезируется ФРПФ, необходимый для синтеза различных моно-
нуклеотидов.
Оротовая кислота при участии фермента 1 оротат-фосфорибозил-
1трансферазы 0 переносится на остаток рибозо-5-фосфата с образованием
оротидиловой кислоты, которая подвергается декарбоксилированию, в
ходе которого образуется первый "настоящий" нуклеотид пиримидино-
вого ряда - уридин-5-монофорная кислота ( уридиловая кислота или
УМФ ). Последняя реакция катализируется оротидилатдекарбоксилазой.
С=О Ф-Ф С=О С=О
С=О
/ ФРПФ / CO 42 0 /
HN CH └────┘ HN CH HN CH
│ │ ──────────> │ │ ────┴───> │ │
O=C CH O=C CH O=C CH
/ COOH / COOH /
NH N N
└─ Рибозо- └─ Рибозо-
-5-фосфат -5-фосфат
4Оротидиловая Уридиловая
4кислота кислота
.
- 8 -
Все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда синтезируются
из уридиловой кислоты в соответствии с нижеследующей схемой:
1Киназа 0 1 Киназа
УМФ ──────────> УДФ ───────────> УТФ
┌─────┐ │ ┌─────┐ │
АТФ │ АТФ │
АДФ │ АДФ │
│ │
1Рибонуклеотид- ЦТФ-синтетаза
1редуктаза 0 │
9 0 АТФ ────┐│┌── Глн
9дУДФ 0 │││
9│ 0 АДФ+Ф<───┘│└──>Глу
├──> Ф │
дУМФ Цитидинтрифосфат
│ ( ЦТФ )
1Тимидилатсинтетаза
│
N 55 0,N 510 0-Метилен-ТГФ ─┐│
││
Дигидрофолат <───┘│
Дезокситимидиловая
кислота ( дТМФ )
В ходе синтеза пиримидиновых нуклеотидов используются глута-
мин, СО 42 0, АТФ, аспартат и ФРПФ. Все эти соединения синтезируются
.
- 9 -
в клетках. Лишь при образовании из дУМФ дезокситимидиловой кисло-
ты используется N 55 0,N 510 0-тетрагидрофолат; это значит, что при недос-
татке фолиевой кислоты ( В 49 0) в организме будет нарушен синтез де-
зокситимидиловой кислоты, необходимой для последующего синтеза
ДНК в клетках.
При образовании дТМФ из дУМФ происходит превращение ТГФ в ди-
гидрофолат. Обратный переход ДГФ в тетрагидрофолат катализируется
ферментом дигидрофолатредуктазой. Лекарственный препарат метот-
рексат ( аметоптерин ), широко применяемый при противоопухолевой
терапии, является мощным ингибитором дигидрофолатредуктазы.
Пиримидиновые нуклеозиды, образующиеся в клетках при дегра-
дации соответствующих нуклеотидов, могут с помощью специальных
ферментов киназ вновь превращаться в мононуклеотиды по схеме:
1Цитидинкиназа
Цитидин ──────────────────────────────> ЦМФ
┌────────────────┐
АТФ
АДФ
В то же время образующиеся в ходе внутриклеточного распада сво-
бодные азотистые основания пиримидинового ряда повторно не ис-
пользуются и подвергаются расщеплению до конечных продуктов.
Расщепление пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепле-
ния рибозофосфатного остатка, а образовавшееся свободное азотис-
.
- 10 -
тое основание расщепляется без образования специфических конечных
продуктов. На схеме представлен путь распада уридиловой кислоты:
НАДФН+Н 5+ 0 СООН
С=О │ НАДФ 5+ 0 С=О │
/ 5│ 0 5 0 / СН 42
HN CH └──────┘ HN CH 42 0 +H 42 0O │
УМФ ─ ─ ┬ ─ > │ │ ──────────> │ │ ─────> СН 42 0 NH 42 0 ──>
O=C CH O=C CH 42 0 │ │
Рибозо- / / NH ─ CO
5-фосфат NН NH
4Урацил Дигидро- 7b 4-Уреидопро-
4урацил пионат
────> CO 42 0 + H 42 0O + H 42 0N-CH 42 0-CH 42 0-COOH ( 7b 0-аланин)
Конечными продуктами распада урацила, как это следует из схемы,
являются углекислый газ, вода и 7 b 0-аланин. При расщеплении тимина
в клетках в качестве одного из промежуточных продуктов образуется
7b 0-аминоизобутират, который после дезаминирования в конечном итоге
преобразуется через пропионат в сукцинил-КоА.
5.Метаболизм нуклеотидов пуринового ряда
При синтезе нуклеотидов пуринового ряда, в отличие от синте-
за пиримидиновых нуклеотидов, формирование гетероциклического яд-
ра идет непосредственно на рибозо-5-фосфата. Вначале синтезирует-
.
- 11 -
ся ФРПФ, который при взаимодействии с глутамином превращается в
5-фосфорибозиламин:
АМФ Глу
АТФ │ Глн │ PO 43 0H 42 0-O-CH 42 0 NH 42
└───┘ └─────┘ │ O │
Рибозо-5-Ф ─────────> ФРПФ ────────────> C C 4 ── 0>
3ФРПФ-син- 1 ФРПФ-амидо- 0 нн н/н
3тетаза 1 трансфераза 0 C─────C
ОН ОН
45-фосфорибозиламин
Затем следует большая последовательность реакций, в ходе которых
формируется пуриновое ядро. Первым нуклеотидом, образующимся в
ходе синтеза является инозиновая кислота ( ИМФ ):
C=O
/
HN C ─ N
─ ─ ─ ─ ─ ─> │ │ CH
HC C - N/ СН 42 0-О-РО 43 0Н 42
/ │ O │
N C C
нн н/н
C──────C
ОН ОН
В процессе синтеза 1 молекулы инозиновой кислоты клеткой расходу-
ется 6 молекул АТФ.
.
- 12 -
Источниками атомов углерода и азота при синтезе пуринового
ядра являются указанные на нижеследующей схеме соедиения:
CO 42 0 ──> 2С 0 ┌─────┬─── Глицин
2/ 0 2 0
Аспартат ──> 2N 0 2С 0 ──── 2N
2│ 0 2│ 0 2CH 0 <──── N 55 0,N 510 0-метенил-ТГФ
N 510 0-формил-ТГФ ──> 2С 0 2С 0 ──── 2N
2 0 2/ 0
2N 0 <───── Глутамин
Глутамин, аспартат, глицин, углекислый газ образуются в ор-
ганизме, однако в условиях недостатка фолиевой кислоты могут воз-
никнуть проблемы с обеспеченностью синтеза пуриновых нуклеотидов
одноуглеродными группировками, переносчиками которых служит в
клетках ТГФ.
Из ИМФ синтезируются другие нуклеотиды пуринового ряда. При
синтезе АМФ ( см. далее следующую схему ) идет аминирование ИМФ,
источником аминогруппы служит аспартат. Реакция идет в два этапа,
а затраты энергии покрываются за счет гидролиза ГТФ.
При синтезе гуаниловой кислоты вначале остаток гипоксантина
в ИМФ окисляется до ксантина с образованием КМФ,а затем идет ами-
нирование и превращение КМФ в ГМФ. Донором аминогруппы выступает
глутамин, энергетика реакции обеспечивается расщеплением АТФ.
Образовавшиеся АМФ и ГМФ в ходе реакций трансфосфорилирова-
ния с АТФ преобразуются в АДФ и ГДФ, а затем последние подверга-
ются фосфорилированию за счет энергии, выделяющейся при биологи-
ческом окислении, превращаясь в АТФ и ГТФ.
.
- 13 -
Схема синтеза АТФ и ГТФ из инозиновой кислоты
Фумарат АДФ
Асп АТФ Ф+Е 4биол.Окисл.
└──────┘ └──────┘
┌──────────────> АМФ ──────────> АДФ ───────> АТФ
│ ┌──────┐
│ ГТФ
│ ГДФ+Ф
ИМФ ──┤ АДФ АДФ
│ Н 42 0О АТФ АТФ Ф+Е 4биол.Окисл.
│ └──────┘ └──────┘
└──────────> КМФ ────────>ГМФ ─────────>ГДФ ────────> ГТФ
┌──────┐ ┌─────┐
НАД 5+ 0 Глн
НАДН+Н 5+ 0 Глу
Описанный синтез пуриновых нуклеотидов с использованием в
качестве пластического материала атомных группировок из молекул
других соединений получил название синтеза de novo. В клетках
млекопитающих работают также механизмы реутилизации образовавших-
ся в ходе внутриклеточного расщепления пуриновых нуклеотидов азо-
тистых оснований. Этот механизм синтеза пуриновых нуклеотидов по-
лучил название "синтез сбережения."
Наиболее важным путем реутилизации является фосфорибозили-
рование свободных азотистых оснований. Известны два варианта это-
.
- 14 -
го процесса:
а. При участии фермента 1 гипоксантин-гуанин ─ фосфорибозилт-
1рансферазы 0 свободные гипоксантин или гуанин превращаются в ИМФ и
ГМФ соотвественно:
Гипоксантин + ФРПФ ──────> ИМФ + пирофосфат
( гуанин ) (ГМФ)
б. При участии фермента 1 аденин-фосфорибозилтрансферазы 0 в ана-
логичной реакции свободный аденин превращается в АМФ.
Кстати говоря,такого механизма для реутилизации пиримидиновых
азотистых оснований не существует. Имеющаяся в клетках оро-
тат-фосфорибозилтрансфераза не может катализировать фосфорибози-
лирование тимина, цитозина или урацила.
Превращение пуриновых нуклеозидов в нуклеотиды катализирует
фермент 1 аденозинкиназа 0:
Аденозин + АТФ ─────────> АМФ + АДФ.
Этот фермент катализирует также фосфорилирование гуанозина, ино-
зина и их дезоксипроизводных.
Расщепление пуриновых нуклеотидов идет во всех клетках. Ко-
нечным продуктом катаболизма образующихся при расщеплении нуклео-
тидов пуриновых азотистых оснований является мочевая кислота. С
наибольшей интенсивностью образование мочевой кислоты идет в пе-
чени, тонком кишечнике и почках. Установлено, что до 20% мочевой
кислоты у человека может расщепляется до СО 42 0 и NH 43 0 и выделяться
через кишечник, причем это расщепление мочевой кислоты не связано
с действием кишечной микрофлоры.
.
- 15 -
Схема катаболизма пуриновых нуклеотидов
C=O
/
АМФ ─────> Аденозин ──────> Инозин ────────> HN C ─ N
┌───┐ ┌────┐ ┌────┐ │ │ CH
Н 42 0О H 42 0O Ф HC C - N/
Ф NH 43 0 Рибозо- / Н
-фосфат N
Гипоксантин
│
1Ксантиноксидаза
1
C=O
/
ГМФ───────> Гуанозин ───────> Гуанин ─────────> HN C ─ N
┌───┐ ┌────┐ ┌────┐ │ │ CH
Н 42 0О Ф H 42 0O О 1= 0C C - N/
Ф Рибозо- NH 43 0 / Н
-фосфат N
Ксантин
│
C=O 1Ксантиноксидаза
/ 1│
HN C ─ N <─────────────────┘
│ │ C=О
О 1= 0C C - N/
/ Н
N
Мочевая кислота
.
- 16 -
Нуклеотиды в клетках подвергаются дефосфорилирования с обра-
зованием аденозина или гуанозина. Аденозин при участии фермента
1аденозиндезаминазы 0 превращается в инозин и далее путем фосфоро-
лиза в гипоксантин. Гипоксантин при участии 3 ксантиноксидазы 0 вна-
чале окисляется в ксантин, а затем при участии того же фермента
ксантин переходит в мочевую кислоту. При расщеплении ГМФ вначале
в несколько этапов происходит образование свободного гуанина, ко-
торый при участии фермента 1 гуаназы 0 переходит непосредственно в
ксантин, а затем окисляется в мочевую кислоту.
Образовавшаяся мочевая кислота поступает в кровь и выводится
через почки с мочей. Нормальное содержание мочевой кислоты в кро-
ви составляет 0,12 - 0,46 мМ/л. Общее количество растворенной мо-
чевой кислоты в жидкой фазе организма ( уратный пул ) составляет
для мужчин величину порядка 1,2 г. Ежесуточно с мочой выводится
от О,5 до 0,7 г мочевой кислоты.
6.Синтез дезоксирибонуклеотидов
Специального пути синтеза дезоксирибонуклеотидов в клетках
не существует.Дезоксирибонуклеотиды образуются из рибонуклеотидов
путем восстановления последних. Источником восстановительных эк-
вивалентов для образования дезокрибонуклеотидов служит специаль-
ный белок тиоредоксин, который может существовать в форме дитиола
или же после отдачи атомов водорода в форме дисульфида. Дисуль-
фидная форма тиоредоксина может превращаться в клетке в дитиоль-
ную форму; донором восстановительных эквивалентов в последнем слу-
.
- 17 -
чае является НАДФН+Н 5+ 0. Эти превращения представлены на схеме:
Рибонуклеозид- 1Рибонуклеотидредуктаза 0 Дезоксирибонуклео-
дифосфат 1── 0────────────────────── 1── 0> 1 0зиддифосфат + Н 42 0О
┌────────────────────────┐
│ │
SH S
/ / │
Тиоредоксин Тиоредоксин │
│
SH │ S
│
└─────────────────────────┘
НАДФ 5+ 0 <────────────────────────────── НАДФН+Н 5+
1Тиоредоксинредуктаза
7.Регуляция синтеза нуклеотидов
Скорость синтеза нуклеотидов должна соответствовать потреб-
ностям клетки, в связи с чем она должна эффективным образом регу-
лироваться. В работе механизмом регуляции синтеза пуриновых и пи-
римидиновых нуклеотидов много общего: решающую роль в регуляции
играет ретроингибирование - снижение скорости синтеза нуклеотидов
при достижении их достаточной концентрации в клетках за счет ал-
лостерического ингибирования ключевых ферментов соответствующих
метаболических путей.
.
- 18 -
Основные регуляторные механизмы в системе синтеза пиримиди-
новых нуклеотидов представлены на нижеследующей схеме:
Е 41 0 Е 42
АТФ+СО 42 0──────> Карбамоил- ───────> Карбамоил- ─ ─ ─ ─> УМФ
+Глн фосфат аспартат │
| | | 4 0 │
(+) (-) (-) │
| | | │
| | | │
ФРПФ─ ─ ┘ | | │
| ГТФ <──── УТФ <──── УДФ <───┘
Е 43 0│<─ (-) ┐ | | │
│ | └─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ┘
Рибозо- └ дТДФ <──── дТМФ <────── дУМФ <────── дУДФ
5-фосфат
+ АТФ
Основными регуляторными ферментами метаболического пути синте-
за пиримидиновых нуклеотидов являются карбамоилфосфатсинтетаза
( Е 41 0 ) и аспартаттранскарбамоилаза ( Е 42 0 ). Активность первого фер-
мента ( Е 41 0 ) ингибируется по аллостерическому механизму высокими
концентрациями УТФ в клетке, а активность второго фермента ( Е 42 0 )
- высокими концентрациями ГТФ. Активность карбамоифосфатсин-
тетазы, кроме того, активируется высокими концентрациями ФРПФ. С
другой стороны, синтез ФРПФ тормозится высокими концентрациями
дТДФ за счет аллостерического ингибирования ФРПФ-синтетазы ( Е 43 0).
.
- 19 -
Накопление избыточных количеств пуриновых нуклеотидов в клет-
ке также приводит к торможению их синтеза ( см. схему ):
┌ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ┬ ─ ─ ┐
| ┌ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ┐| |
(-) (-) ┌ ─ ─ ┐|| |
(-) АМФ ──> АДФ
Рибозо- Е 41 0 Е 42 0 5-фосфо- └ ─>/
5-фосфат ────> ФРПФ ─────> рибозил- ── ─ ─ ──> ИМФ
+ АТФ амин ┌ ─>
(-) (-) (-) ГМФ ──> ГДФ
| | └ ─ ─ ┘|| |
| └ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ┘| |
└ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ─ ┴ ─ ─ ┘
Прежде всего следует отметить, что накопление в клетке как
адениловых , так и гуаниловых нуклеотидов по аллостерическому ме-
ханизму тормозит активность ФРПФ-синтетазы ( Е ). Одновременно
накопление АМФ и ГМФ также по аллостерическому механизму снижает
активность ФРПФ-амидотрансферазы ( Е ), причем ингибирующий эф-
фект высоких концентраций ГМФ более выражен, нежели у АМФ. Тормо-
жение пуриновыми нуклеотидами активности ФРПФ-синтетазы имеет для
регуляции их синтеза большее значение, чем ингибирование
ФРПФ-амидотрансферазы, так как в первом случае выключается и син-
тез пуриновых нуклеотидов de novo и "синтез сбережения", тогда
как во втором случае прекращается лишь синтез de novo.
Далее, избыточные концентрации АМФ ингибируют синтез АМФ из
ИМФ, а высокие концентрации ГМФ тормозят образование этого нукле-
.
- 20 -
отида из ИМФ. В обоих случаях работают механизмы аллостерического
ингибирования ферментов, участвующих в этих превращениях.
Наконец, синтез АМФ из ИМФ стимулируется ГТФ, поскольку ГТФ
является источником энергии для синтеза. В свою очередь, АТФ сти-
мулирует синтез ГМФ из ИМФ по той же самой причиной. Наличие это-
го регуляторного механизма позволяет сбалансировать объемы синте-
за адениловых и гуаниловых нуклеотидов в клетке.
Регуляция синтеза дезоксирибонуклеотидов обеспечивает скоор-
динированный в количественном отношении синтез различных дезокси-
нуклеотидов, необходимых для последующей сборки дезоксиполинукле-
отидных цепей ДНК. Важнейшую роль в этой регуляции играет
фермент рибонуклеозиддифосфатредуктаза. Этот фермент имеет два
типа аллостерических участков: один из них регулирует общую ак-
тивность фермента, а другой - субстратную специфичность. Общая
каталитическая активность снижается при связывании в первом цент-
ре дАТФ, последний служит сигналом об избытке дезоксинуклеотидов
в клетке. Связывание различных дНуДФ ил дНуТФ в аллостерических
участках второго типа позволяет ферменту более или менее избира-
тельно нарабатывать недостающие в данный момент в клетке те или
иные дезоксирибонуклеозиддифосфаты
8. Нарушения обмена нуклеотидов при патологии
Пиримидиновые нуклеотиды не имеют специфических конечных
продуктов обмена, видимо, поэтому при состояниях, характеризую-
щихся избыточным синтезом пиримидинов, как правило, нет выражен-
ных клинических признаков. При торможении синтеза дезокситимиди-
.
- 21 -
ловой кислоты, обусловленном недостатком в организме фолиевой
кислоты или кобаламина, идет одновременно и нарушение синтеза пу-
риновых нуклеотидов, что проявляется в виде нарущения синтеза
нуклеиновых кислот с развитием той или иной формы анемии.
Наиболее известным вариантом нарушения синтеза пиримидинов
является оротатацидурурия - повышенное выделение с мочой продукта
неполного синтеза пиримидинов - оротовой кислоты. Оротатацидурия
чаще всего является следствием генетически обусловленного наруше-
ния синтеза двух ферментов: оротат-фосфорибозилтрансферазы и оро-
тидилатдекарбоксилазы. Синтезируемая оротовая кислота не исполь-
зуется в клетках и накапливается в органах и тканях, она в повы-
шенных количествах выделяется с мочей. Для детей с этой патологи-
ей характерны отставание в развитии, мегалобластическая анемия и
"оранжевая кристаллоурия", последняя обусловлена образованием в
моче кристаллов оротовой кислоты, имеющих оранжевый цвет. Для ле-
чения таких детей используется уридин, который достаточно хорошо
усваиваивается организмом, однако уридин становится еще одним не-
заменимым компонентом пищи.
Наиболее известным заболеванием, тесно связанным с нарушени-
ем обмена пуриновых нуклеотидов, является подагра. У больных с
этой патологией наблюдается повышенное содержание мочевой кислоты
в крови и тканях, а также избыточное количество уратов в моче.
В норме концентрация мочевой кислоты в крови и других биологичес-
ких жидкостях достаточно близка к насыщающей. Поэтому повышение
ее содержания в биологических жидкостях приводит к появлению в
них кристаллов мочевой кислоты. Если кристаллы появляются в сус-
тавной жидкости, развивается подагрические артриты. Выпадение
.
- 22 -
кристаллов мочевой кислоты непосредственно в ткани вызывает асеп-
тическое воспаление с последующим инкапсулированием образовавших-
ся кристаллов и формированием подагрических узелков. Наиболее тя-
желым проявлением этого заболевания является подагрическая нефро-
патия с нарушением функции почек.
От подагры страдает от 0,3% до 1,7% населения, причем у муж-
чин подагра встречается в 20 раз чаще, чем у женщин. Развитие за-
болевания тесно связано с гиперурекемией - повышеннным содержани-
ем мочевой кислоты в крови. В норме содержание мочевой кислоты
составляет 3 - 7 мг/дл ( 0,12 - 0,46 мМ/л ). Среди лиц с содержа-
нием мочевой кислоты в пределах 7 - 8 мг/дл 20% больных подагрой;
если же содержание мочевой кислоты в крови превышает 9 мг/дл -
число больных подагрой возрастает до 90 и более процентов.
Причинами подагры в ряде случаев является нарушение функцио-
нирования таких ферментов как ФРПФ-синтетаза или гипоксантин-гуа-
нин-фосфорибозилтрансфераза. У ряда больных было обнарушено повы-
шение активности фермента ФРПФ-синтетазы или снижение чувстви-
тельности фермента к ингибирующему действию пуриновых нуклеоти-
дов. В обоих вариантов объем синтеза пуриновых нуклеотидов воз-
растает, что приводит к гиперпродукции мочевой кислоты.
При снижении активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилт-
рансферазы в клетках снижается уровень повторного использования
образующихся в них гипоксантина и гуанина за счет торможения
"синтеза сбережения". Возникает нехватка пуриновых нуклеотидов,
которая компенсируется активацией синтеза пуринов de novo, что в
конечном итоге ведет к повышенному образованию пуринов в организ-
ме и, соответственно, к повышения содержания мочевой кислоты в
организме.
.
- 23 -
При лечении подагры стремятся уменьшить в рационе количество
продуктов, содержащих нуклеиновые кислоты или соединения группы
пурина. Хороший эффект дает использование лекарственного препара-
та - аллопуринола. Аллопуринол в клетках под действием фермента
ксантиноксидазы окисляется до аллоксантина, а аллоксантин являет-
C=O C=O
/ H / H
HN C ─ C HN C ─ С
│ │ NH │ │ NH
HC C - N/ О 1= 0C C - N/
/ Н / Н
N N
Аллопуринол Аллоксантин
ся мощным конкурентным ингибитором ксантиноксидазы. Образование
ксантина и мочевой кислоты в клетках резко снижается, а из орга-
низма в качестве конечного продукта обмена пуринов начинает выде-
ляться гипоксантин, растворимость которого в биологических жид-
костях в несколько раз выше, чем растворимость мочевой кислоты.
При полном отсутствии в клетках гипоксантин-гуанин-фосфорибо-
зилтрансферазы развивается болезнь Леш-Нихана, для которой харак-
терны высокий уровень гиперурикемии, камни в мочевыводящих путях,
.
- 24 -
корковый паралич, судороги и крайне агрессивное поведение. в том
числе и стремление к членовредительству (Ребенок, например. может
обкусать собственные пальцы или губы).
Гиперурикемия может также встречаться при воздействии на че-
ловека ионизирующей радиации. В этом случае гиперурикемия являет-
ся отражением интенсификации распада нуклеиновых кислот в облу-
ченных органах и тканях.
2О Б М Е Н Н У К Л Л Е О Т И Д О В Е.И.Кононов Лекция Нуклеотидами называются соединения, состоящие из азотистого основания, углевода-пентозы и фосфорной кислоты.
Обмен углеводов
Заболевания наружного и среднего уха
Микробиология: медленные инфекции
Гистология: женская половая система
Общая хирургия: асептика и антисептика
Акушерские кровотечения
Программированное обучение и контроль по физиологии
Генетика и проблемы человека
Серологические реакции
Цитокины
Copyright (c) 2024 Stud-Baza.ru Рефераты, контрольные, курсовые, дипломные работы.