курсовые,контрольные,дипломы,рефераты
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
Міністерства охорони здоров’я УКРАЇНИ
ОСОБЛИВОСТІ РАННЬОЇ НЕОНАТАЛЬНОЇ АДАПТАЦІЇ, ОБМІНУ ВІТАМІНУ D3 І КАЛЬЦІЄВОГО ГОМЕОСТАЗУ У НОВОНАРОДЖЕНИХ ПРИ ХРОНІЧНОМУ ПІЄЛОНЕФРИТІ У МАТЕРІ
(клініко-експериментальне дослідження)
14.01.10 – педіатрія
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Робота виконана в Державній установі "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України".
Наукові керівники: доктор медичних наук, професор
Омельченко Людмила Іванівна,
ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України" (м. Київ), завідувач відділення захворювань сполучної тканини у дітей;
кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник
Апуховська Лариса Іванівна,
Інститут біохімії ім.О.В.Паладіна НАН України (м.Київ), завідувач лабораторії медичної біохімії.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Шунько Єлизавета Євгенівна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри неонатології;
доктор медичних наук, професор
Добрянський Дмитро Олександрович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України (м. Львів), професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії.
Захист відбудеться “ 02 ” жовтня 2008 р. о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01004, м. Київ, вул. Терещенківська, 23-25/10, тел.234-53-75).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01004, м. Київ, вул. Терещенківська, 23-25/10, тел.234-53-75).
Автореферат розісланий “ 28 ” серпня 2008 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради А.Я.Кузьменко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Перинатальна охорона плоду та новонародженої дитини є одним з найбільш приоритетних напрямків сучасної медицини в Україні та інших державах світу.
Високий рівень хронічної соматичної захворюваності у жінок дітородного віку, частота патологічного перебігу вагітності та пологів на фоні негативного впливу на організм вагітної жінки несприятливих екологічних та соціально-побутових умов призводять до підвищення частоти народження дітей зі зниженими функціональними можливостями, різними відхиленнями в стані здоров'я.
За даними літератури в структурі екстрагенітальної патології у вагітних жінок значне місце посідають хронічні запальні захворювання сечовидільної системи, в першу чергу, хронічний пієлонефрит [Крохмаль И.П., Симрок В.В., Дзюба Г.А., 2004; Pazos Otero N., Fuentes Ricoy L., Ferrandez Perez B. et al., 2007].
На теперішній час клінічними спостереженнями та спеціально проведеними дослідженнями показано, що близько 25% дітей, які народились у жінок з хронічною інфекцією сечовидільної системи, мають ознаки внутрішньоутробного інфікування та внутрішньоутробної гіпоксії, метаболічних порушень і гіпотрофії, функціональної незрілості органів і ферментативних систем [А.И.Гурова, Л.П.Грицчик, 1987]. Це обумовлює необхідність подальших досліджень з уточнення механізмів анте- та постнатальних порушень стану здоров’я плода та новонародженого при хронічному пієлонефриті у матері.
Відомо, що при хронічному пієлонефриті та інших запальних захворюваннях нирок зменшується маса функціонуючих нефронів, внаслідок чого інгібується процес утворення активних метаболітів вітаміну D3, нестача яких в організму може бути причиною порушень багатьох видів обміну речовин, насамперед кальцію, ліпідів та функціонального стану різних органів і систем у матері, плода і новонародженого [Salle B.L., Delvin E.E., 2000; Wairsma T.J., Daemers D.O., Steegers E.A., 2001].
Доведена також важлива регуляторна роль кальцію та вітаміну D3 у розвитку плода, процесах становлення функції серцево-судинної, нервової систем, формуванні кістково-м'язового апарату та дозріванні всіх органів і систем, імуногенезу і клінічного перебігу адаптації організму дитини у постнатальному періоді розвитку [Allevaert K., Bonillon R., Verhaeghe S., Tromasset M., 1991; Memmi I., Brauner R., Sidi D. et al., 1993; Morris G.G., Zhou Q., Hegsted M. et al., 1995].
Між тим питання обміну кальцію та забезпеченості вітаміном D3 в системі мати-плацента-плід при хронічних запальних захворюваннях сечовидільної системи вагітних остаточно не вивчені. В літературі немає достатньо даних про кальцієвий гомеостаз та забезпеченість вітаміном D новонароджених, які народились у жінок з хронічним пієлонефритом. Потребують подальшого з’ясування питання удосконалення лікувальних заходів в ранньому неонатальному періоді для немовлят, матері яких страждають на хронічний пієлонефрит.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в межах фрагментів 2-х науково-дослідних робіт проблемно-тематичного плану ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології», а саме:
«Прогнозування та профілактика післяродових гнійно-запальних ускладнень та хронізації захворювання, ускладнень неонатального періоду при патології сечовидільної системи вагітних» (№ держреєстрації 01.99U000315);
«Удосконалити ранні критерії діагностики, методи профілактики та лікування гіпоксичних станів у новонароджених в ранньому неонатальному періоді» (№ держреєстрації 0105 U 000311);
Автор дисертації є виконавцем розділів щодо вивчення клініко-параклінічних особливостей ранньої неонатальної адаптації новонароджених, які народились у жінок з хронічними запальними захворюваннями сечовидільної системи.
Мета роботи: удосконалення медичної допомоги новонародженим, які народились у жінок з хронічним пієлонефритом, на підставі вивчення клінічних проявів порушень адаптації, стану кальцієвого обміну, забезпеченості вітаміном D3, показників функціонального стану серцево-судинної і нервової систем в ранньому неонатальному періоді та експериментального вивчення перинатального обміну вітаміну D3 і кальцію в системі мати-плід-новонароджений при хронічній нирковій недостатності.
Задачі роботи:
1. В експерименті на щурах вивчити показники обміну вітаміну D3 та кальцієвого гомеостазу в системі мати-плід-новонароджений при експериментальній гострій та хронічній нирковій недостатності, дослідити вплив додаткового введення вітаміну D3 в організм під час вагітності на забезпеченість вітаміном D3 та обмін речовин у новонароджених.
2. Вивчити клінічні особливості перебігу неонатального періоду у новонароджених при хронічному пієлонефриті у матерів.
3. Дослідити за показниками центральної й периферичної гемодинаміки та функціональної активності міокарда стан серцево-судинної системи в ранньому неонатальному періоді у новонароджених, матері яких страждають на хронічний пієлонефрит.
4. Вивчити показники кальцієвого гомеостазу та забезпеченості вітаміном D3 у вагітних жінок з хронічним пієлонефритом та у здорових жінок при фізіологічній вагітності.
5. Дослідити вміст 25(ОН)D3, неорганічного фосфору, кальцію та активність лужної фосфатази в сироватці крові новонароджених, які народились у жінок зазначених груп спостереження.
6. Обґрунтувати доцільність та оцінити ефективність антенатальних профілактичних та постнатальних реабілітаційних заходів для новонароджених, матері яких страждають на хронічний пієлонефрит.
Об’єкт дослідження.. Період ранньої неонатальної адаптації новонароджених від матерів, які страждають на хронічний пієлонефрит.
Предмет дослідження. Функціональний стан серцево-судинної системи, показники обміну кальцію та забезпеченості вітаміном D3 у новонароджених від матерів з пієлонефритом. Вміст 25-оксівітаміну D3, кальцію та неорганічного фосфору в крові жінок в ІІІ триместрі вагітності при хронічному пієлонефриті. Перинатальний обмін вітаміну D3 та кальцію в системі мати-плід-новонароджений при нирковій недостатності у щуриць.
Методи дослідження: клінічні, біохімічні, інструментальні, експериментальні та математично-статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше визначені особливості порушень кальцієвого гомеостазу та встановлена наявність D-вітамінної недостатності у новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом. Визначені зв’язки цих метаболічних змін з клінічними проявами порушень ранньої неонатальної адаптації.
Доведено, що однією з вагомих причин порушень кальцієвого гомеостазу в організмі вагітної жінки при хронічному пієлонефриті та у подальшому у її новонародженої дитини є дефіцит вітаміну D3 і його активних форм в системі мати-плід-новонароджений, обумовлений можливими змінами функціонального стану нирок та продукції гормонально-активних метаболітів цього вітаміну.
Показано, що гіпокальціємія та дефіцит вітаміну D3 в організмі новонароджених сприяють порушенням стану кардіо-респіраторної системи.
В експерименті доведено, що додаткове введення під час вагітності тваринам (щурицям) вітаміну D3 позитивно впливає на забезпеченість вітаміном D3 матері, плода та новонародженого, покращує функціональний стан і підвищує зрілість органів і систем новонародженого, створюючи оптимальні умови для перебігу процесів обміну речовин в організмі, що постійно росте і розвивається.
Доведена доцільність профілактичного призначення вітаміну D3 вагітним жінкам, які хворіють на хронічний пієлонефрит для попередження у них кальцієвої недостатності та гіпокальціємії, дефіциту вітаміну D3 і порушень ранньої неонатальної адаптації у їх новонароджених дітей.
Обгрунтовано комплекс лікувально-реабілітаційних заходів для новонароджених, які народились у жінок з хронічним пієлонефритом і мають ознаки дезадаптації в ранньому неонатальному періоді.
Практичне значення отриманих результатів. У практичну діяльність відділень новонароджених пологових будинків запропоновано та впроваджено комплекс діагностичних та лікувально-реабілітаційних заходів для новонароджених, які народились у жінок з хронічним пієлонефритом. Запропонований комплекс передбачає включення до програми обстеження новонароджених додаткових біохімічних показників; визначення вмісту кальцію, неорганічного фосфору та активності лужної фосфатази в сироватці крові, а також проведення визначення функціонального стану серцево-судинної системи за допомогою вимірювання артеріального тиску, пульсометрії та УЗД з допплерографією.
В комплекс лікувально-реабілітаційних заходів з урахуванням клінічних, біохімічних та функціональних показників стану адаптації новонароджених рекомендовано включити призначення вітаміну Е, глюконату кальцію, вітамінів групи В (В1, В6), мілдронату і антенатально вітаміну D3.
Впровадження обґрунтованого диференційованого підходу до призначення метаболічної корекції новонароджених з порушеннями адаптації при хронічному пієлонефриті у матері зумовлює покращання показників їх пристосування до позаутробного життя, стану здоров’я і зниження у них показників захворюваності в подальшому.
Впровадження результатів досліджень в практику. Основні результати дисертаційної роботи: методи діагностики та комплекс лікувально-реабілітаційних заходів впроваджено у практичну роботу відділень неонатології та інтенсивної терапії і реабілітації новонароджених пологових будинків м. Києва, м. Одеси, м. Івано-Франківська, м. Запоріжжя та м. Полтави.
Матеріали наукової роботи використовуються у навчальному процесів при викладанні профільних дисциплін на кафедрах акушерства та неонатології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ) та Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ).
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провела патентно-інформаційний пошук, опрацювала дані літератури за темою дисертації, забезпечила організацію та проведення клінічного та лабораторного обстеження вагітних жінок і їх новонароджених; приймала участь у проведенні спеціальних методів обстеження та виконанні експериментальних досліджень. Особисто дисертантом проведено аналіз обмінних карт вагітних, історій пологів та історій розвитку новонароджених. Самостійно виконана статистична обробка результатів досліджень, проведено аналіз та узагальнення одержаних даних, написані всі розділи дисертації.
Автором сформульовані її основні наукові положення та висновки, обґрунтовані практичні рекомендації.
Біохімічні методи дослідження проводились у лабораторії медичної біохімії Інституту біохімії ім. О.В. Паладіна НАН України під керівництвом кандидата біологічних наук Л.І. Апуховської, інструментальні – у відділенні ДУ «Інститут ПАГ АМН України» (керівник відділення д. мед. н., професор Лук’янова І.С.)
Публікації: За результатами дослідження опубліковано 6 наукових праць, з них: 4 статті у журналах та збірниках, 2 – тези доповідей науково-практичних конференцій.
Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 115 сторінках тексту і складається із вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків і практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 22 таблицями, 4 рисунками. Перелік використаних джерел налічує 263 найменування, що займає додатково до основного тексту 26 сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Експериментальна частина роботи здійснювалась в лабораторії медичної біохімії Інституту біохімії ім. О.В. Паладіна НАН України. Досліди проводили на невагітних і вагітних самицях щурів лінії Wistar із середньою масою 120,0±5,0 г та новонароджених тваринах, які утримувались на дієті віварію, а також при додатковому введенні вітаміну D3.
Враховуючи, що при хронічній нирковій недостатності зменшується маса функціонально діючих нефронів, експериментальну модель цієї патології викликали прийнятим методом, шляхом односторонньої нефректомії. Проведена серія експериментів дозволила досліджувати обмін речовин при тривалій нирковій недостатності в динаміці у вагітних щуриць, їх плодів та новонароджених щурят. Гостру ниркову недостатність викликали перев’язуванням у тварин сечоводів.
У ході клінічних досліджень було проведено комплексні клінічні та лабораторні обстеження 103 жінок на 38-40 тижнях вагітності та їх новонароджених в 1-й тиждень життя. Серед них у 81 жінки вагітність перебігала на тлі хронічного пієлонефриту. Новонароджені діти від цих матерів склали основну групу спостереження. 22 жінки з фізіологічним перебігом вагітності були здорові і їх новонароджені діти склали групу контролю.
В ході виконання роботи були застосовані наступні біохімічні методи дослідження. Вміст кальцію в сироватці крові визначали за допомогою тест-набору виробництва ЛАХЕМА (Чехія). Кількість фосфору визначали шляхом фотометрії при 670 нм і розраховували в ммолях на 1 л сироватки крові. Активність загальної лужної фосфатази та її ізоферментів визначали за допомогою біотест-наборів виробництва ЛАХЕМА (Чехія). Визначення плацентарної лужної фосфатази проводили шляхом використання в якості інгібітора цього ізоферменту лужної фосфатази 2-фенілаланінамід у концентрації 5,4 ммоль. Вміст активних метаболітів вітаміну D3 визначали після екстракції 0,5 мл сироватки крові диетиловим ефіром у співвідношенні до об’єму сироватки крові 1:16 протягом 10 хв. Повторну екстракцію проводили 95% етанолом у співвідношенні 1:2. Суміш розчинників упарювали до зникнення запаху розчинників. Первинний хроматографічний розподіл метаболітів вітаміну D3 проводили методом колоночної хроматографії. В якості носія використовували окис алюмінію. Хроматографічний розподіл проводили по схемі: 25 мл 70% гексану у хлороформі (виділяли вітамін D3); 20 мл 15% етанолу у хлороформі (сума активних метаболітів вітаміну D3). Останню фракцію упарювали і проводили повторну процедуру колоночного хроматографічного розподілу. В якості носія використовували сефадекс LH-20. Фракції активних метаболітів упарювали і визначали вміст 25ОНD3, 1,25(ОН)2D3 та 24,25(ОН)2D3 методом радіоконкурентного зв’язування. В якості зв’язуючи системи для 25ОНD3 та 24,25(ОН)2D3 використовували сироватку крові щурів, яких протягом 30 діб витримували на D-гіповітамінозній дієті і для 1,25(ОН)2D3 – цитозольний білок тканини слизової оболонки тонкого кишечнику одномісячних кролів. Сироватку крові та цитозольний білок зберігали у запаяних ампулах при температурі -20єС. Немічені 25ОНD3, 24,25(ОН)2D3, 1,25(ОН)2D3 (Hoffman-La Roche, Швейцарія) розчиняли в абсолютному етиловому спирті. Калібрувальні графіки будували при кожному визначені активних метаболітів вітаміну D3 Коефіцієнт повернення, який ураховували при розрахунку їх вмісту, визначали шляхом введення у сироватку крові мічених метаболітів вітаміну D3, які піддавали обробці згідно описаному для їх визначення. Вміст паратгормону у сироватці крові визначали методом радіоімунологічного аналізу із використанням стандартних наборів фірми «Сорін», Італія. Для визначення вмісту глюкози, сечовини, запальних ліпідів також використовували біо-тест-набори виробництва ЛАХЕМА (Чехія). Визначення вмісту холестеролу в сироватці крові проводили реакцією ЕМА. Аналіз сумарних фосфоліпідів в сироватці крові проводили після їх екстракції сумішшю хлородіорм: метанол (2:1). Отриманий ліпідний екстракт з додаванням хлорної кислоти випалювали на піщаній бані протягом 2 годин при 200єС. Після випалювання загальний вміст фосфоліпідів визначали по концентрації ліпідного фосфору [Дусе] і розраховували в ммолях на 1 л сироватки крові. Білок у сироватці крові визначали методом Лоурі. Усі процедури з тваринами проводили під легким ефірним наркозом.
Всім новонародженим дітям крім клінічного та лабораторного обстеження на 4-5 добу життя було проведено ехографію нирок та комплексне ультразвукове дослідження кардіальної, церебральної і ниркової гемодинаміки за допомогою ультразвукових апаратів “Aloka SSD-2000“ (Японія); SONOACE-9900“ (“Medison“, Корея) конвексними і лінійними трансдюсерами з частотою 3,5-5 МГц за стандартною методикою з індивідуальним визначенням фокусу, динамічного діапазону і підсилення. Обстеження 54 новонароджених проводилось двічі до лікування та після курсу лікування, при цьому 23 дитини отримували удосконалений лікувальний комплекс, а 32 – загальноприйнятий.
Обробку цифрових даних проводили математичними методами, вибір яких визначався завданням у кожному конкретному випадку. Обчислення виконувались на комп’ютері типу Intel PIII з використанням прикладного пакету програм “Statistica 6.0”.
Результати особистих досліджень та їх обговорення. Шляхом експериментальних досліджень проведених у тварин з гострою нирковою недостатністю отримано дані, які свідчать про те, що при гострій нирковій недостатності в організмі розвиваються значні порушення мінерального обміну (зниження в сироватці крові вмісту загального кальцію, підвищення концентрації неорганічного фосфору та збільшення активності лужної фосфатази) з одночасним порушенням обміну вітаміну D в нирках та у печінці. Це підтверджується зниженням в сироватці крові не тільки концентрації диоксівітамінів D3 – 24,25(ОН)2D3 та 1,25(ОН)2D3, які синтезуються в нирках, але й вмісту 25-ОНD3, котрий утворюється з вітаміну D3 в печінці і становить основну транспортну форму цього вітаміну, за концентрацією якої в крові оцінюють D-вітамінну забезпеченість організму.
Під час вагітності на тлі хронічної ниркової недостатності, внаслідок односторонньої нефректомії, у щуриць і у плодів встановлено наявність гіповітамінозу D, при цьому вміст транспортної форми вітаміну D3 (25ОНD3) у плода нижчий, ніж у матері, а у новонародженого він нижчий за рівень його у плода. В подальшому на 14 добу життя вміст 25ОНD3 вітаміну D в сироватці крові новонароджених підвищується, але не досягає показників у контрольних щурят (народжених псевдооперованими самицями щурів) (рис.1).
Наявність D-вітамінної недостатності у вагітних щуриць з односторонньою нефректомією супроводжувалась порушенням кальцій-фосфорного обміну в їх організмі та організмі плода і новонародженого (рис.2). При цьому рівень кальцію та неорганічного фосфору в сироватці крові у них значно нижче, ніж у контрольних тварин, особливо наприкінці вагітності, і хоча плід "гіперкальціємічний" відносно організму матері, як це спостерігається і при фізіологічній вагітності, все ж таки він значно нижче забезпечений солями кальцію та фосфору у порівнянні з плодом у псевдооперованих тварин. Отримані дані свідчать також про те, що при експериментальній нирковій недостатності у щуриць, новонароджені щурята мають набагато нижчі показники вмісту кальцію та неорганічного фосфору в сироватці крові у порівнянні з контрольними щурятами і хоча в подальшому вміст цих макроелементів в крові підвищується, все ж на 14 добу він не досягає показників у новонароджених від псевдооперованих щуриць.
Проведеними дослідженнями встановлено, що за умов експериментальної ниркової недостатності відмічається зниження забезпеченості самиці, плода та новонародженого гормонально-активними метаболітами вітаміну D3, але характер цих змін різний. Якщо вміст в крові 24,25(ОН)2D3 при односторонній нефректомії у вагітних щуриць, їх плодів та новонароджених значно нижчий за показники у контрольних тварин, то вміст 1,25(ОН)2D3 у контрольній групі тварин характеризувався підвищенням його у самиць наприкінці вагітності, зниженням у плода і новонародженого та збільшенням на 14 добу життя щурят. За умов односторонньої нефректомії низькі показники цього метаболіту в сироватці крові виявлені як наприкінці вагітності, так у плода і новонароджених щурят протягом 14 днів життя, що може бути обумовлено, з одного боку, зменшенням синтезу цього метаболіту в організмі вагітної щуриці внаслідок зниження загальної маси нефронів при односторонній нефректомії, з другого – зниженням його синтезу плацентою, зумовленого її функціональною недостатністю при цій патології.
Виявлені в системі мати-плацента-плід-новонароджений зміни в забезпеченості вітаміном D3, його гормонально-активними метаболітами та дефіцит кальцію і неорганічного фосфору в організмі плода і новонародженого при експериментальній нирковій недостатності, за нашими даними, супроводжувались підвищенням вмісту паратгормону наприкінці вагітності у плода та новонародженого відносно цих показників в контрольній групі псевдооперованих щуриць та їх плодів і щурят.
Враховуючи результати проведеного нами експерименту, які підкреслюють важливу фізіологічну роль кальцію та вітаміну D в організмі, їх участь в процесах становлення всіх життєвоважливих функцій, остеогенезу, диференціації клітин в тканинах різних органів і систем, можна вважати, що порушення ранньої неонатальної адаптації, функціональні розлади та підвищена захворюваність немовлят, які народились у жінок з запальними ураженнями нирок та сечовидільної системи значною мірою пов'язані з дефіцитом та порушенням обміну вітаміну D і кальцію в системі мати-плацента-плід.
Доказом цього є отримані нами експериментальні дані про те, що введення вагітним самицям протягом усього періоду вагітності 10 або 20 МО вітаміну D3 сприяло дозозалежному підвищенню у новонароджених вмісту в крові транспортної форми вітаміну D3 на 60-70% та збільшенню концентрації кальцію і неорганічного фосфору на 47-66% і 27 та 68%, відповідно. Через місяць після народження вміст цих показників в обох групах щурят був майже однаковий, але значно вищий у порівнянні з показниками щурят, матері-щуриці котрих не отримували вітаміну D3 додатково до стандартної дієти віваріуму.
Введення вітаміну D3 щурицям під час вагітності сприяло також покращанню обміну речовин у новонароджених щурят за показниками вмісту в їх крові холестеролу, загальних ліпідів, білку, глюкози та сечовини у порівнянні з такими у щурят, матері яких не отримували додатково вітаміну D3 протягом вагітності (таблиця 1). Одночасно спостерігалось підвищення активності мікросомальної та мітохондріальної гідроксилаз у гепатоцитах новонароджених, а також активності цих ферментів на 10 та 20 доби життя у порівнянні з такими у щурят, матері яких не отримували вітамін D, що було показано нами у щурят в дослідах in vitro. При цьому інтенсивність збільшення активності мітохондріального ферменту в гепатоцитах новонароджених з часом була меншою, ніж мікросомальної гідроксилази, що свідчило про більшу функціональну зрілість печінки у новонароджених щурят від самок, які отримували вітамін D і здатність її більш активно утворювати із вітаміну D його транспортну форму, яка є субстратом для синтезу гормонально-активних метаболітів вітаміну D у нирках.
Таким чином, в результаті виконаних експериментальних досліджень доведено, що при хронічній нирковій недостатності в системі мати-плацента-плід-новонароджений мають місце значні зміни обміну вітаміну D та кальцію і фосфору, які призводять до дефіциту вітаміну D у вагітної, плода і новонародженого, розвитку у них гіпокальціємії, гіпофосфатемії та підвищення активності лужної фосфатази і вмісту паратгормону в крові. При цьому за показниками вмісту холестеролу, загальних ліпідів, загального білку, глюкози та сечовини у сироватці крові у новонароджених має місце функціональна незрілість багатьох органів у систем, що негативним чином відбивається на стані обміну речовин. Додаткове введення вітаміну D3 протягом вагітності сприяє покращанню D-вітамінного обміну та зменшенню дефіциту кальцію в організмі новонароджених, сприяє покращанню функціонального стану печінки за показниками мікросомальних та мітохондріальних гідроксилаз, що в свою чергу оптимізує умови для нормального перебігу процесів обміну речовин в організмі.
Клінічні дослідження показали, що особливістю перебігу вагітності у матерів з хронічним пієлонефритом була висока частота таких ускладнень, як ранні гестози, прееклампсія, фето-плацентарна недостатність, анемія, загроза переривання вагітності. У ј жінок цієї групи під час вагітності відмічалась одно-дворазове загострення хронічного пієлонефриту. Найбільш частими ускладненнями пологів були ранній вилив навколоплодових вод та слабкість родової діяльності. Шляхом кесарського розтину народились 22,2% дітей, у контрольній групі в тричі менше (6,7%). Передчасні пологи мали місце у 27,2% жінок основної групи.
Треба зазначити, що всі вагітні жінки з хронічним пієлонефритом протягом ІІІ триместру вагітності спостерігались у відділенні патології вагітності ДУ “ІПАГ АМН України“ і отримували профілактично-лікувальний комплекс, до складу якого входив препарат "Прегнавіт" (по 2 капсули на добу). Здорові вагітні контрольної групи одержували Прегнавіт по 1 капсулі на добу в якій міститься 200 МО вітаміну D3.
При хронічному пієлонефриті у матерів, діти народжувались з більш низькою масою тіла, зумовленою затримкою внутрішньоутробного розвитку. Для них була характерна непропорційність антропометричних даних: при нормальних розмірах голови спостерігалась певна гіпотрофія тулуба, у таких новонароджених відмічались потоншений шар м'яких тканин, сухість шкіри, прояви недостатньої мінералізації кісток та розходження основних кісткових швів черепа, збільшені розміри великого тім'ячка, м'якість при пальпації грудної клітки. Ознаки асфіксії помірного ступеня при народженні мали 70,4% дітей від матерів з хронічним пієлонефритом і лише у 18,2% дітей, матері яких були практично здорові.
У новонароджених, матері яких страждали на хронічний пієлонефрит, спостерігались значні відхилення від норми клінічного перебігу усього періоду ранньої неонатальної адаптації. У них частіше, ніж у дітей контрольної групи зустрічались дезадаптаційні порушення у вигляді синдрому нервово-рефлекторного збудження, зниженої рухової активності та м'язового тонусу, тремору кінцівок, а також зригування і локального ціанозу носо-губного трикутника, порушень серцево-судинної системи у вигляді схильності до тахиаритмії, апное, блідості шкіри.
При ультразвуковому обстеженні новонароджених встановлено, що у 54,2% немовлят, які народились у жінок з хронічним пієлонефритом і перенесли гіпоксію помірного ступеня виявлялись зміни у вигляді розширення мисок, переважно лівої нирки, підвищення ехогенності пірамід та дифузне підвищення ехогенності паренхіми нирок з погіршенням диференціації фетальної ехоструктури, що вірогідно є наслідком впливу хронічної гіпоксії на тканину нирки. Такого характеру зміни у здорових новонароджених виявлялися у 3-4 рази рідше.
Зміни судинного тонусу в нирках були виявлені у 18 з 59 (30,5%) новонароджених, які перенесли перинатальну гіпоксію та матері котрих страждали на хронічний пієлонефрит, при цьому у 12 мало місце підвищення, а у 6 дітей – зниження тонусу ниркових судин.
При проведенні нейросонографії у випадках наявності перинатальної гіпоксії у 71,2% випадків виявлялись зміни структур головного мозку: розширення міжпівкульної щілини (10,2%), внутрішньошлуночкові крововиливи (16,9%), підвищення ехогенності перивентрикулярної області. У цієї ж групи дітей у 49,1% випадків були виявлені порушення тонусу церебральних артерій, з них у 20,3% - підвищення і у 28,8% випадків – зниження судинного тонусу.
У новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом, які перенесли перинатальну гіпоксію, достовірно частіше зустрічалися зміни стану серцево-судинної системи: гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (переважно міжшлуночкової перетинки), достовірно більші швидкості кровотоку та градієнти тиску на мітральному та трикуспідальному клапанах, що є наслідком гіперфункції міокарду і приводить до підвищення тиску у правих відділах серця та супроводжується ознаками транзиторної легеневої гіпертензії. Останнє може в подальшому приводити до тривалої персистенції фетальних комунікацій (відкрите овальне вікно та відкрита артеріальна протока). Підвищення тиску у малому колі кровообігу також може бути обумовлено незрілістю легенів і, особливо, сурфактантної системи внаслідок перинатальної гіпоксії у новонароджених, матері яких хворіють на хронічний пієлонефрит.
Результати дослідження показників кальцієвого гомеостазу і його регуляції в організмі у спостережених новонароджених показали, що у дітей матері яких страждали на пієлонефрит, спостерігається достовірне зниження вмісту загального кальцію в сироватці венозної крові (2,09±0,08 ммоль/л проти 2,34±0,09 ммоль/л у здорових дітей контрольної групи) при підвищенні активності ферменту лужної фосфатази майже на 40% у порівнянні з показниками її активності у немовлят, народжених від здорових матерів (145,3±7,9 О/л проти 203,2±7,0 О/л, відповідно).
Слід зазначити, що у більшості новонароджених, матері яких мали патологію сечовидільної системи, рівень загального кальцію в сироватці крові коливався у межах 1,9-2,2 ммоль/л. При клінічному огляді таких дітей явних ознак гіпокальціємії не було виявлено. Лише у немовлят з показниками вмісту загального кальцію в сироватці крові в межах 1,58-1,67 ммоль/л спостерігали загальну гіперестезію, карпо-педальний спазм, симптоми Хвостека, Руссо, періодичний пронизливий дратівливий крик.
Наявність різного ступеня гіпокальціємії у новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом супроводжувалась достовірним зниженням вмісту 25-ОНD3 – транспортної форми вітаміну D3, рівень цього метаболіту в сироватці становив 17,8±0,4 нг/мл проти 23,5±1,2 нг/мл у здорових новонароджених, матері яких не мали хронічної соматичної патології, в тому числі і захворювань сечовидільної системи.
Зниження вмісту загального кальцію в сироватці венозної крові у ІІІ триместрі вагітності виявлено також у жінок, які страждали на хронічний пієлонефрит, і народили дітей, котрих було нами обстежено протягом раннього неонатального періоду. За нашими даними в міст кальцію в крові у них становив 2,19±0,03 ммоль/л проти 2,48±0,06 ммоль/л у здорових вагітних; концентрація 25-оксівітаміну D3 була також значно нижчою у порівнянні з показниками здорових вагітних і становила 16,75±2,5 нг/мл проти 28,32±1,7 нг/мл, відповідно.
Враховуючи виявлені порушення стану здоров'я новонароджених при хронічному пієлонефриті у матері до комплексу лікувально-реабілітаційних заходів, які звичайно застосовують у відділеннях неонатології та інтенсивної терапії клінік ДУ "ІПАГ АМНУ" у зазначеної групи новонароджених, додатково було включено препарати метаболічної та антигіпоксичної дії: глюконат кальцію (внутрішньовенне введення 10% розчину, 1,0-2,0 мл на кг маси), вітаміни групи В (В1 і В6) в звичайних дозах та мілдронат в дозі 0,25 мл кг маси протягом 5-7 діб (внутрішньовенне або внутрішньом'язове введення).
Ефективність удосконаленого лікувального комплексу оцінювали шляхом порівняльного аналізу клінічного перебігу ранньої неонатальної адаптації в 2-х групах новонароджених (І група отримувала загальноприйнятий комплекс, ІІ – удосконалений) та показників, отриманих у цих новонароджених при їх лабораторно-інструментальному обстеженні. За нашими даними застосування удосконаленого лікувального комплексу сприяло покращенню стану здоров'я новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом. У немовлят, які отримували додатково препарати антигіпоксичної та метаболічної дії, спостерігалось достовірне збільшення середньодобового приросту маси тіла, скоріше відновлювалась початкова вага, нормалізувався м'язовий тонус, покращувалась рухова активність, у них не тільки зменшувалась частота дезадаптаційних синдромів, а й тяжкість проявів цих синдромів була менша. Одночасно мало місце покращання показників кальцієвого обміну та D-вітамінної забезпеченості (таблиця 2), останнє певною мірою може свідчити про більш активне засвоєння цього вітаміну з материнського молока внаслідок сприятливого впливу лікування на функціональний стан органів, які приймають участь у його всмоктуванні та метаболізмі – кишечника, печінки, нирок.
Під впливом застосованого удосконаленого комплексу лікувальних заходів у новонароджених підвищувався тонус великих церебральних судин, про що свідчили зростання значень індексів РІ та ПІ. При цьому виявлено, що при наявності у новонароджених ознак гострої інтранатальної асфіксії та вазоспазму з боку церебральних судин введення мілдронату викликає небажане у таких випадках підвищення тонусу судин. Ці дані обумовлюють необхідність індивідуалізованих підходів при вирішенні питання про призначення мілдронату в комплексній терапії новонароджених, а саме слід враховувати стан церебральної гемодинаміки і призначати цей препарат при наявності допплерометричних ознак вазодилатації.
В цілому можна зазначити, що застосування в комплексному лікуванні немовлят, народжених від матерів з хронічними захворюваннями сечовидільної системи, вітамінів групи В (В1 та В6), препаратів кальцію та мілдронату (при наявності допплерометричних ознак вазодилатації церебральних судин) сприяє покращанню стану їх здоров'я та функціональних можливостей організму у періоді ранньої неонатальної адаптації. Перебування у стаціонарі таких дітей скорочувалось в середньому на 3 доби, майже на 10,5% зменшувалась кількість дітей, які потребували продовження лікування в стаціонарі 2 етапу виходжування новонароджених дітей.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне обґрунтування та нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної педіатрії – удосконалення медичної допомоги новонародженим, які народились у жінок з хронічним пієлонефритом, на підставі вивчення клінічних проявів порушень адаптації, стану кальцієвого обміну, забезпеченості вітаміном D3 та показників функціонального стану серцево-судинної системи в ранньому неонатальному періоді.
1. При експериментальній хронічній нирковій недостатності у вагітних щуриць наприкінці вагітності та їх плодів і новонароджених щурят виявляються значні зміни кальцій-фосфорного обміну з розвитком гіпокальціємії, які пов'язані з дефіцитом в організмі транспортної форми вітаміну D3 та гормонально-активних форм цього вітаміну.
2. Додаткове введення вітаміну D3 під час вагітності експериментальним тваринам (щурицям) позитивно впливає на забезпеченість вітаміном D3 і його гормонально-активними формами організму вагітної самиці, плода і новонародженого, покращує функціональний стан і підвищує зрілість органів і систем новонародженого, створюючи оптимальні умови для перебігу процесів обміну речовин в організмі, що постійно росте і розвивається.
3. У дітей, що народились у матерів з хронічними захворюваннями сечовидільної системи, в 58,0% випадків спостерігаються значні порушення ранньої постнатальної адаптації, у 70,4% – ознаки асфіксії помірного ступеня; серцево-судинні розлади зареєстровані у 24,7%, респіраторний дистрес-синдром у 13,6%; у 17,4% новонароджених виявляються клінічні прояви порушення мінералізації кісток у вигляді збільшених розмірів тім'ячка, розходженні основних черепних швів, м'якості кісток черепа та грудної клітки при пальпації.
4. При допплерографічному дослідженні центрального, церебрального та ниркового кровотоку у новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом виявляються ранні доклінічні ознаки порушень адаптаційних процесів. У новонароджених, які перенесли перинатальну гіпоксію відмічаються зміни показників резистентного (РІ) і пульсового (ПІ) індексів в басейні середньої мозкової артерії та зміни тонусу судин нирок, що може бути визначено як ранні маркери перинатальної гіпоксії.
5. У новонароджених, матері яких страждають на хронічний пієлонефрит, спостерігається достовірне зниження вмісту транспортної форми вітаміну D3 – 25(ОН)D3, загального кальцію в сироватці венозної крові, підвищення активності лужної фосфатази у порівнянні з їх показниками у немовлят, народжених здоровими жінками.
6. У жінок, хворих на хронічний пієлонефрит у ІІІ триместрі вагітності мають місце недостатня забезпеченість вітаміном D3, порушення кальцій-фосфорного обміну, які проявляються зниженням концентрації 25-гідроксікальциферолу в сироватці крові, гіпокальціємією, зниженням активності лужної і плацентарної фосфатази.
7. Застосування в комплексному лікуванні новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом парентерального введення глюконату кальцію, вітамінів групи В (В1 та В6) та мілдронату (у випадках ознак вазодилатації судин головного мозку) сприяє покращанню клінічного перебігу у них періоду ранньої неонатальної адаптації та показників кальцій-фосфорного обміну і D-вітамінної забезпеченості організму, що пов'язане зі сприятливим впливом цих препаратів на функціональний стан життєвоважливих органів і систем та обмін речовин в організмі дитини.
8. Наявність значних порушень обміну вітаміну D та кальцію в системі мати-плацента-плід-новонароджений при експериментальній хронічній нирковій недостатності та встановлений дозозалежний позитивний ефект від додаткового введення вітаміну D3 в період вагітності, щодо функціональної зрілості плода і новонародженого, обґрунтовують необхідність антенатального застосування препаратів вітаміну D3 в адекватних дозах в ІІІ триместрі вагітності для попередження порушень здоров'я і обміну речовин у новонароджених.
9. Відсутність повної нормалізації показників кальцій-фосфорного обміну у новонароджених від жінок з хронічним пієлонефритом в ранньому неонатальному періоді, незважаючи на застосування у них препаратів кальцію у комплексі лікувальних заходів свідчить про доцільність призначення їм препаратів вітаміну D3, починаючи з 14-15 доби у добовій дозі 2000 МО протягом 30-45 днів.
Практичні рекомендації
1. Для об’єктивної оцінки стану новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом, крім клінічного огляду, визначення маси та довжини тіла доцільним є проведення допплерографічного дослідження центрального, церебрального та ниркового кровотоку, що дозволяє виявити ранні доклінічні ознаки перинатальної гіпоксії та порушень адаптаційних процесів. Також необхідно провести визначення вмісту в сироватці крові кальцію, неорганічного фосфору та активності лужної фосфатази для ранньої діагностики субклінічної гіпокальціємії і дефіциту вітаміну D3 в організмі.
2. Для оптимізації профілактики порушень кальцій-фосфорного обміну у жінок під час вагітності та їх новонароджених, якщо вагітність перебігає на тлі хронічного пієлонефриту показано призначення вітаміну D3 в добовій дозі 2000 МО протягом ІІІ триместру вагітності.
3. Новонародженим від матерів з хронічним пієлонефритом для покращання клінічного перебігу ранньої неонатальної адаптації в комплекс загальноприйнятих медичних заходів рекомендується включати препарати вітамінів групи В (В1, В6), кальцію (внутрішньовенне введення 10% 1,0-2,0 мл/кг маси зі швидкістю 1,0 мл/хв., під контролем частоти серцевих скорочень), а також з 4-5 доби життя при наявності симптомів хронічної перинатальної гіпоксії і допплерометричних ознак вазодилатації судин головного мозку – мілдронату (0,25 мл/кг маси, внутрішньовенне або внутрішньом’язове введення) впродовж 5-7 діб.
4. При наявності у жінок хронічного пієлонефриту новонародженим з 14-15 доби життя показане профілактичне призначення препаратів вітаміну D3 в дозі 2000 МО на добу протягом 30-45 днів, що сприяє попередженню рахіту та покращанню умов для подальшого дозрівання і функціонального становлення життєво-важливих органів і систем у дитини в постнатальному періоді її розвитку.
Список робіт, опублікованих за темою дисертації
1. Бондаренко Н.Ю. Показники кальцій-фосфорного обміну і забезпеченості вітаміном D3 новонароджених при хронічному пієлонефриті у матерів // Перинатология и педиатрия.-2007.-№ 1.-С.90-92.
2. Бондаренко Н.Ю. Лікування немовлят, народжених від матерів із захворюваннями сечовидільної системи // Перинатология и педиатрия.-2007.-№ 2.-С.38-41. (співавт.: Медведенко Г.Ф., Журавель І.А., Сафонова І.М.) – Збір матеріалу, клінічне обстеження і лікування новонароджених, підготовка статті до друку.
3. Бондаренко Н.Ю. Порушення кальцій-фосфорного гомеостазу в системі мати-плід-новонароджений при хронічній нирковій недостатності // Перинатология и педиатрия.-2007.-№ 3.-С.25-27.
4. Бондаренко Н.Ю. Метаболізм вітаміну D3 при експериментальній нирковій недостатності та його вплив на обмін речовин у новонароджених // Вісник Білоцерковського державного аграрного університете: Зб.наук.праць.-Біла Церква.-2002.-Вип.21.-С.9-16. (співавт.: Апуховська Л.І., Антоненко Л.В., Никифорова Т.М., Василевська В.М., Безусяк А.І.) – Участь у виконанні експерименту та аналізі отриманих даних.
5. Бондаренко Н.Ю. Обмін вітаміну D3 у новонароджених за умов ниркової недостатності / Матеріали VІІІ Українського біохімічного з’їзду (1-3 жовтня 2002 р., м.Чернівці) // Український біохімічний журнал.-2002.-Т.74, № 4а (додаток 1).-С.108-109. (співавт.: Антоненко Л.В., Никифорова Т.М., Антипкін Ю.Г., Василевстка В.М., Безусяк А.І.) – Аналіз матеріалу, підготовка до друку.
6. Бондаренко Н.Ю. До питання профілактики ранньої гіпокальціємії у новонароджених при хронічних запальних захворюваннях нирок у матері під час вагітності / Матеріали науково-практичної конференції “Профілактика та реабілітація найбільш поширених захворювань у дітей та удосконалення їх диспансеризації (26-27 жовтня 2002 р., м.Київ) // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2003.-№ 1.-С.64.
Анотація
Бондаренко Н.Ю. Особливості ранньої неонатальної адаптації, обміну вітаміну D3 і кальцієвого гомеостазу у новонароджених при хронічному пієлонефриті у матері (клініко-експериментальне дослідження).-Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – “Педіатрія”. Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2008.
У 58% новонароджених від матерів з хронічним пієлонефритом виявлені порушення клінічного перебігу ранньої неонатальної адаптації. У них частіше, ніж у немовлят від здорових матерів, спостерігали порушення центральної та периферичної гемодинаміки, мали місце ознаки гіпоксії мозку та інших органів. При хронічному пієлонефриті у жінок наприкінці вагітності спостерігались гіпокальціємія та недостатня забезпеченість вітаміном D3, дефіцит вітаміну D3 та кальцію в організмі мали місце також у їх новонароджених.
Показано, що при експериментальній нирковій недостатності знижуються рівні активних метаболітів вітаміну D3, загального кальцію та неорганічного фосфору в крові вагітних самок, їх плодів та новонароджених щурят. Введення вітаміну D3 вагітним самицям покращує обмін речовин у їх новонароджених.
Обгрунтована доцільність профілактичного застосування вітаміну D3 в антенатальному періоді, доведена ефективність призначення новонародженим від матерів з хронічним пієлонефритом препаратів метаболічної дії (вітаміни групи В, кальцію та за показаннями – мілдроната), що покращує стан їх здоров’я і перебіг процесів ранньої неонатальної адаптації.
Ключові слова: новонароджені, адаптація, вітамін D3, кальцієвий гомеостаз.
АННОТАЦИЯ
Бондаренко Н.Ю. Особенности ранней неонатальной адаптации, обмена витамина D3 и кальциевого гомеостаза у новорожденных при хроническом пиелонефрите у матери (клинико-экспериментальное исследование). – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – «Педиатрия». Национальный медицинский университет им.А.А.Богомольца, Киев, 2008.
Диссертация посвящена изучению состояния ранней неонатальной адаптации, D-витаминной обеспеченности и кальций-фосфорного обмена у новорожденных от матерей с хроническим пиелонефритом с позиций единства системы мать-плод-новорожденный.
Показано, что у новорожденных, матери которых страдают хроническим пиелонефритом, наряду с нарушениями физиологического течения раннего неонатального периода в 58% случаев имеют место выявляемые с помощью ультразвукового обследования изменения центральной и региональной гемодинамики, признаки гипоксии мозга и других органов. В отличие от младенцев, родившихся у здоровых матерей с физиологически протекавшей беременностью, у новорожденных матери, которых страдают хроническим пиелонефритом, значительно чаще выявляются клинические и лабораторные проявления гипокальциемии, в крови снижена концентрация 25-оксихолекальциферола, что свидетельствует о дефиците витамина D3 в их организме. Снижение сожержания 25-оксивитамина D3 и общего кальция в сыворотке венозной крови обнаружено также в III триместре беременности у женщин с хроническим пиелонефритом.
В эксперименте доказано, что при хронической почечной недостаточности, вследствие односторонней нефрэктомии, в сыворотке крови у беременных крыс и их плодов снижается уровень активных метаболитов витамина D3, общего кальция и неорганического фосфора. Новорожденные от самок с односторонней нефрэктомией имеют признаки D-гиповитаминоза и дефицита кальция. Дополнительное введение витамина D3 беременным самкам нормализует обмен веществ у их новорожденных, уменьшает дефицит кальция и витамина D3.
В клинической части работы показаны также преимущества лечебных мероприятий, включающих назначение новорожденным от матерей с хроническим пиелонефритом препаратов метаболического действия (витамины группы В, кальция, по показаниям – милдроната), что способствует улучшению у них показателей функционального состояния сердечно-сосудистой системы, повышению содержания общего кальция в крови, улучшению D-витаминного обмена и более благоприятному течению процессов ранней неонатальной адаптации. Обоснована целесообразность профилактического назначения витамина D3 в антенатальном периоде развития ребенка при наличии хронического пиелонефрита у будущей матери.
Ключевые слова: новорожденные, адаптация, витамин D3, кальциевый гомеостаз.
SUMMARY
Bondarenko N.Y. Peculiarities of the early neonatal adaptation, vitamin D3 metabolism and calcium homeostasis in newborns from mothers with chronic pielonephritis (clinical and experimental study).- Manuscript.
Thesis for the obtaining the degree of the candidate of medical sciences by specialty 14.01.10 – “Pediatrics”. National Medical Academy named after O.O.Bogomolets Ministry of Health Care of Ukraine, Kyiv, 2008.
The disorders of the early neonatal adaptation were revealed in 58 % newborns from mothers with chronic pielonephritis. In these newborns more often, than in neonates from healthy mothers, were stated the disorders of central and periphery hemodynamics, the signs of cerebral and other organs hypoxia took place. The hypocalcaemia and insufficient supplement of the vitamin D3 was presented in pregnant with chronic pielonephritis at the end of the gestation, the vitamin D3 and calcium deficiency although were stated in their newborns. It was showed, that in experimental kidneys insufficiency the levels of the vitamin D3 metabolites, total calcium and non-organic phosphorus decreased in the blood samples of pregnant rats, their fetuses and newborn rats.
It was created the background for the utilization of the vitamin D3 during the antenatal period, it was proved the efficacy of the prescription of the preparations of the metabolic activity (vitamins of group B, by the indications - mildronat) for the newborns from mothers with chronic pielonephritis. This treatment promoted the health state of their health and period of early neonatal adaptation.
Key words: newborns, adaptation, vitamin D3, calcium homeostasis.
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця Міністерства охорони здоров’я УКРАЇНИ БОНДАРЕНКО Наталія Юріївна УДК 616-053.31-003-96:618.3:616.6-002+615.356 ОСОБЛИВОСТІ РАННЬОЇ НЕОНАТАЛЬНОЇ АДАПТАЦІЇ, ОБМІНУ ВІТ
Особливості реконструктивної хірургії травматичних дефектів носа у гострому періоді
Особливості розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу та обґрунтування диференційованої терапії
Особливості функціонування серцево-судинної системи у студентів в умовах різних навантажень
Особые формы шизофрении
Оспа натуральная: патогенез, иммунитет, лечение и симптомы
Оспа натуральная: этиология, эпидемиология и патологическая анатомия
Оспа овец и коз
Остановка наружного кровотечения
Остеодистрофии, связанные с заболеваниями внутренних органов
Остеодистрофии: паратиреоидная и токсическая
Copyright (c) 2024 Stud-Baza.ru Рефераты, контрольные, курсовые, дипломные работы.