Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение

Высшего профессионального образования

Тульский государственный университет

Кафедра химии

Курсовая работа

по курсу принципы органического синтеза

на тему:

«Синтез 2,2-диэтоксииндандиона»

Выполнил: студент группы 430461

Ершова О.Е.

Научный руководитель

к.х.н. Егоров А.М

Тула 2010

Содержание

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Ретросинтетический анализ

1.2 Планирование эксперимента

2. Методики эксперимента

2.1 Получение индандиона-1,3

2.2 Получение п-толуолсульфонилазида

2.3 Получение 2-диазоиндандиона-1,3

2.4 Получение трет-бутилгипохлорита

2.5 Получение 2,2-диэтоксииндандиона-1,3

3. Экспериментальная часть

3.1 Синтез индандиона-1,3

3.2 Синтез п-толуолсульфонилазида

3.3 Синтез 2-диазоиндандиона-1,3

3.4 Синтез трет-бутилгипохлорита

3.5 Синтез 2,2-диэтоксииндандиона-1,3

4. Обсуждение результатов

5. Выводы

Список использованной литературы

Введение

Аминокислоты, пептиды и протеины, или белки образуют группу химически и биологически родственных соединений, которым принадлежит очень важная роль в жизненных процессах. При полном гидролизе белки и пептиды распадаются на б-аминокарбоновые кислоты H₂N-CHR-COOH. Их строение может быть установлено окислительным расщеплением, в результате которого боковая цепь вместе с б-углеродным атомом превращается в альдегид. В качестве окислителей могут применять перекиси, персульаты, кислород в присутствии катализаторов и некоторые органические соединения, одним из которых является 2,2- диэтоксииндандион-1,3. 2,2-диэтоксииндандион-1,3 применяется также при хроматографическом и количественном анализе аминокислот. Поэтому синтез этого соединения представляет интерес. В настоящее время для синтеза сложных органических молекул применяют ретросинтетический анализ, позволяющий спланировать синтез.

Целью данной работы является определение пути синтеза 2,2- диэтоксииндандиона-1,3 с помощью ретросинтетического анализа и его последующее получение.

1. Литературный обзор

 

1.1 Ретросинтетический анализ

Химики-синтетики постоянно сталкиваются с проблемой планирования многостадийных синтезов. В случае простых соединений эта проблема решается легко:

В случае сложных синтезов, особенно алкалоидов или биологически активных веществ, составление схемы синтеза из доступных веществ требует больших усилий. Синтез Резерпина, составленный Кои, состоял из 24 стадий. Его Кои составлял 4 года. Поэтому сложность молекул, которые сейчас синтезируются химиками, побудила их создать систематический подход к планированию синтеза, который называется ретросинтетический анализ.

В основе ретросинтетического анализа лежит принцип уменьшения сложности молекулы. Упрощение молекулы проводят пока не будет получено доступное соединение или соединение, способ получения которого известен. Молекула вещества, которое нужно синтезировать называется целевой молекулой или ТМ.

Мысленно проводимые реакции обратные реакциям синтеза называются трансформами (Tf). Трансформы уменьшают сложность молекулы. Трансформы, как правило, имеют двойное название: первое – по реакции синтеза (например, Tf-альдольной конденсации), второе – по направлению или характеру трансформа (например, дисконекция – D). Чтобы отличить трансформ от реальной реакции применяется двойная стрелка.

Типы трансформов:

1. Дисконекция (D): дисконекция цепи – CHD, дисконекция цикла – RCD, отщепление функциональной группы – FGD

2. Реконекция (R): сочленение

3. Введение функциональной группы (FGA)

4. Замена одной функциональной группы на другую (FGI)

5. Перегруппировка (Rt)

Существует два подхода к планированию синтезов:

1.  Синтез данной ТМ из известного заданного соединения.

2.  Синтез данной ТМ при неопределенности исходного соединения.

Чаще всего химик-синтетик решает вторую задачу, химик-технолог – первую. Решение второй задачи и есть цель ретросинтетического анализа. Хотя все основные принцип его легче понять при решении первой задачи.

Принципы подхода к синтезу заданного соединения следующие:

1.  Определить положение остова исходного соединения в ТМ.

2. Провести дисконекцию связи, которая дает максимальное упрощение структуры. При этом лучше разбить молекулу на два крупных осколка простым методом.

3. Приписать продуктам дисконекции заряды. При этом получается синтон (идеализированный фрагмент).

4. Найти реагенты, соответствующие этим синтонам.

5. Выбрать наилучшую комбинацию синтонов с учетом соответствующих им реагентов.

6. Повторять процедуру до тех пор, пока не будет найден способ построения всех интересующих С–С связей.

7. Обратить процедуру ретроанализа и написать схему синтеза.

Если известна лишь структура ТМ, то задача усложняется. Ясно лишь, что исходные соединения должны быть доступны.

Качественные реакции используются в клинико-биохимических лабораториях, фармацевтической практике и биохимических исследованиях для обнаружения присутствия белка и аминокислот в биологических средах, качественного анализа белковых лекарственных средств. Многие качественные реакции положены в основу методов количественного определения белков и аминокислот. 2,2-Диэтоксииндандион-1,3 является одним из распространенных реагентов в качественном анализе.

Из 2,2-диэтоксииндандиона-1,3 может быть получен нингидрин, который осуществляет окислительное декарбоксилирование б-аминокислот с образованием СО₂, NH₃ и альдегида, содержащего на один атом углерода меньше, чем исходная аминокислота.

Восстановленный нингидрин далее конденсируется с аммиаком и второй молекулой нингидрина, образуя краситель типа мурексида, который в нейтральной и слабощелочных растворах существует в виде окрашенного аниона с максимумом поглощения при л_max = 570 нм.

Колориметрирование фиолетово-синих растворов, получающихся при нагревании аминокислот с нингидрином, или манометрическое измерение выделившегося СО₂ позволяют определять аминокислоты количественно.

Образование этого окрашенного соединения также используется в качественном тесте на б-аминокислоты, с помощью которого можно обнаружить аминокислоты, даже если их количество не превышает 1мкг.

Нингидрин реагирует не только с б-аминокислотами, но и с другими аминами. При этом тоже появляется голубая окраска, но без выделения СО₂. Таким образом, выделение СО₂ является индикатором участия в реакции б-аминокислоты. NH₃ и пептиды тоже вступают в реакцию, но менее активно, чем б-аминокислоты. Продукт реакции между пролином (или 4-гидроксипролином) и нингидрином имеет желтую окраску [1].

1.2 Планирование эксперимента

На основании литературных данных (см. п. 1.1.), доступности исходных регентов и простоты методики был выбран следующий путь ретросинтетического анализа:

Первое правило ретросинтетического анализа – удалять лабильные группы, поэтому логично его начинать с удаления 2,2-диольной функциональной группы. Проще всего это делать путем трансформа FGI (на схеме – Tf₁) – превращение 2,2-диольной группы в кетальную.

Следующей операцией является замена кетальной группы на диазогруппу, что также соответствует трансформу FGI (на схеме – Tf₂). Эта операция позволит в дальнейшем избавиться от функциональной группы, упростив при этом молекулу.

Третьему трансформу (Tf₃) соответствует стратегия FGD. В результате разрываемой связи C=N в качестве синтонов образуется карбен (синтон 3) и бирадикал N₂ (синтон 3'), который можно генерировать из азид-аниона, что соответствует молекуле TsN₃. Наиболее простым соединением, соответствующим синтону 3, является индандион-1,3.

В связи с тем, что обычно ароматический цикл не подвергают разрыву (много соединений с ароматическим циклом легко доступны), то дальнейшую стратегию анализа основывали на разрыве связей пятичленного цикла, чтобы упростить структуру. При этом также реализовывается правило преимущества разрыва связей, находящихся рядом с функциональной группой С=О. В результате Tf₄ были получены синтоны 4 и 4'. Для синтона 4 характерны заряды «+», так как он содержит карбонильные атомы С. В соответствии с целью ретросинтетического анализа (прийти к наиболее доступным исходным реагентам) для синтона 4 можно предложить диэтилфталат, поскольку он доступен и его легко получить. Для синтона 4' в качестве реагента целесообразно взять этилацетат, так как этот реактив не только доступен, но и содержит необходимую СН₂-метиленовую компоненту и СООEt–группировку, которую легко удалить гидролизом с последующим декарбоксилированием.

На основе схемы ретросинтетического анализа были подобраны соответствующие реакции:

1)  Tf₁.

Данному трансформу соответствует реакция гидролиза кеталя в кислой среде.

2)  Tf₂.

Этот трансформ соответствует гидролизу диазоалкана спиртом в окислительной среде для получения кеталя.

3)  Tf₃.

Tf₃ соответствует реакции переноса диазогруппы при взаимодействии индандиона-1,3, как соединения с реакционноспособной метиленовой группой, с п-толуолсульфонилазидом в присутствии основания.

4)  Tf₄.

Для этого трансформа была выбрана реакция образования пятичленного цикла сложноэфирной конденсацией этилового эфира уксусной кислоты с этиловым диэфиром фталевой кислоты в присутствии сильного основания. Далее, полученный в-кетоэфир подвергают гидролизу (кетонное расщепление) и декарбоксилируют образовавшуюся в-кетокарбоновую кислоту.

2. Методики эксперимента

 

2.1. Получение индандиона-1,3 [2]

Данная реакция включает в себя несколько последовательных стадий:

А. В реакционную колбу с механической мешалкой и обратным холодильником помещают 100 г диэтилового эфира фталевой кислоты и 20 г мелконарезанного натрия и при перемешивании и нагревании прикапывают в течение часа смесь 2,0 г этанола и 98,0 г этилацетата. После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 6 ч.

Желтую суспензию охлаждают, добавляют 50 мл безводного эфира и фильтровали. Остаток на фильтре отсасывают и высушивают на воздухе, что дает 75,6 г (70 %) натриевой соли этилового эфира 1,3-диоксоиндан-2-карбоновой кислоты.

Б. Натриевую соль, полученную по методике А, порциями при энергичном перемешивании вносят в 2 л кипящей воды (стакан на 5 л), охлаждают до 70 ⁰С и после окончания выделения диоксида углерода к полученному красному раствору прикапывают при перемешивании 400 мл водного раствора серной кислоты (3:1).

Затем реакционную смесь охлаждают на бане со льдом до 15 ⁰С, отсасывают выпавший индандион-1,3 и после высушивания его в вакууме при 50 ⁰С/12 мм рт. ст. получают 45,0 г (98 % в пересчете на натриевую соль) сырого желтого в-дикетона с Т_пл. = 128–129 ⁰С. Продукт перекристаллизовывают растворением при нагревании в смеси 80 мл диоксана и 50 мл бензола (осторожно!) с добавлением 35 мл петролейного эфира (40–60⁰С), а затем выделяют в виде желтых игл с Т_пл. = 130–131 ⁰С.

2.2  Получение п-толуолсульфонилазида [3]

В связи с тем, что такого реактива не оказалось наличии, его синтезировали по реакции замещения из п-толуолсульфокислоты и азида натрия:

К раствору 95,2 г п-толуолсульфонилхлорида (перекристаллизованного из эфира) в 150 мл ацетона прикапывают при перемешивании раствор 35,7 г азида натрия в 100 мл воды. Температура при этом не должна подниматься выше 25 ⁰С. Через 1 ч, как правило, смесь разделяется на две фазы. Если этого не происходит, добавляют 1 л воды и органическую фазу обрабатывают, как описано ниже.

Фазы разделяют; верхнюю, органическую фазу смешивают с 250 мл воды, выделившийся тозилазид промывают водой (3 * 100 мл) и высушивают над Na₂SO₄. При отсасывании получают 80–85 г (81–86 %) маслянистого п-тозилазида, который полностью закристаллизовывается при 5⁰С. Этот продукт устойчив при комнатной температуре и безопасен в обращении.

2.3.  Получение 2-диазоиндандиона-1,3 [4]

Суспензию 10,0 г тонкоизмельченного, охлажденного до –10 – –12 ⁰С индандиона-1,3 в 60 мл безводного этанола прибавляют при перемешивании к 9,0 г безводного триэтиламина; при этом температура поднимается до 0 ⁰С. После повторного охлаждения к красно-коричневому раствору приливают 20,2 г п-тозилазида и смесь перемешивают при охлаждении еще 1 ч.

Смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают охлажденным (–10⁰С) этанолом и после перекристаллизации из этанола получают 7,8 г (66 %) диазокетона в виде желтых игл с Т_пл. = 147–148 ⁰С.

2.4 Получение трет-бутилгипохлорита [5]

В двухгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл помещают 100 мл NaOH (10 %) и прикапывают при перемешивании и охлаждении 7,4 г трет-бутанола. Затем смесь хлорируют около 30 мин., контролируя температуру, которая не должна подниматься выше 10⁰С. Образовавшееся желтое масло отделяют на делительной воронке и промывают холодной водой. Получают 5 г (46%) продукта с Т_кип. = 77–78 ⁰С, разлагающегося под действием интенсивного света, перегрева и соприкосновения с резиной.

2.5 Получение 2,2-диэтоксииндандиона-1,3 [6]

К суспензии 7,0 г тонкоизмельченного 2-диазоиндандиона-1,3 в 60 мл этанола прикапывают при перемешивании и охлаждении льдом 4,7 г трет-бутилгипохлорита с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 15 ⁰С.

Вскоре из прозрачного раствора выпадают желтые кристаллы, которые через 30 мин. отсасывают. Концентрирование маточного раствора при 30 ⁰С/12 мм рт. ст. дает еще некоторое количество продукта. После перекристаллизации всех фракций из этанола получают 7,1 г (75 %) бледно-желтого кеталя с Т_пл. = 85–86 ⁰С.

3.  Экспериментальная часть

Первым этапом работы было получение индандиона-1,3. В литературе [1] достаточно подробно описан метод его получения.

3.1 Синтез индандиона-1,3

Синтез осуществляли по методике 2.1.

А. В трехгорлую колбу емкостью 500 мл с механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой поместили 100 г (0,45 моль) диэтилового эфира фталевой кислоты и 20 г (0,85 моль) мелконарезанного натрия.

Затем при перемешивании и нагревании прикапывали в течение 1 ч смесь 2,0 г (0,04 моль) этанола и 98,0 г (1,11 моль) этилацетата. После этого реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 6 ч.

Полученную желтую суспензию охладили, добавили 50 мл безводного эфира и отфильтровали на воронке Бюхнера. Остаток на фильтре отсосали и высушили на воздухе. Выход натриевой соли этилового эфира 1,3-диоксоиндан-2-карбоновой кислоты составил 74,3 г (69 %).

Б. 2 л дистиллированной воды нагрели до кипения в стакане на 5 л и порциями при энергичном перемешивании внесли натриевую соль, полученную по методике А. Полученный раствор охладили до 70 ⁰С и после окончания выделения диоксида углерода к полученному красному раствору прикапали при перемешивании 400 мл водного раствора серной кислоты (3:1).

Затем реакционную смесь охладили на бане со льдом до 15 ⁰С, отсосали выпавший индандион-1,3 на воронке Бюхнера и после высушивания его в вакууме при 12 мм рт. ст. (Т=50 ⁰С). Выход продукта составил 43,6 г (95 % в пересчете на натриевую соль) сырого желтого в-дикетона с Т_пл. = 125–127 ⁰С. Продукт перекристаллизовали растворением при нагревании в смеси 80 мл диоксана и 50 мл бензола (осторожно!) с добавлением 35 мл петролейного эфира (40–60⁰С), а затем выделили в виде желтых игл.

Результаты анализа полученного вещества:

Т_пл. = 129–131 ⁰С

ИК (KBr): 1740, 1705 см^-1 (С=О).

3.2 Синтез п-толуолсульфонилазида

Синтез осуществляли по методике 2.2.

К раствору 95,2 г (0,50 моль) п-толуолсульфонилхлорида (предварительно перекристаллизованного из эфира) в 150 мл ацетона прикапывали при перемешивании раствор 35,7 г (0,55 моль) азида натрия в 100 мл воды и следили, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 25 ⁰С. Через 1,5 ч добавили еще 1 л воды и отделили органическую фазу на делительной воронке. Затем органическую фазу смешали с 250 мл воды и выделившийся тозилазид промыли водой (3 * 100 мл) и высушили над Na₂SO₄. При отсасывании получили маслянистый п-тозилазид с Т_пл. = 5 ⁰С, который затем полностью закристаллизовали. Выход твердого п-тозилазида составил 81 г (82 %).

Результаты анализа полученного вещества:

Т_пл. = 5 ⁰С

ИК (пленка): 2130 (N₃), 1370, 1170 см^-1 (SO₂).

 

3.3 Синтез 2-диазоиндандиона-1,3

Синтез осуществляли по методике 2.3.

Суспензию 10,0 г (0,07 моль) тонкоизмельченного, охлажденного до –12 ⁰С индандиона-1,3 в 60 мл безводного этанола прибавили при перемешивании к 9,0 г (0,09 моль) безводного триэтиламина; при этом температура поднимается до ^{4 0}С. После повторного охлаждения к красно-коричневому раствору прилили 20,2 г (0,10 моль) п-тозилазида и смесь перемешали при охлаждении еще 1 ч.

Смесь отфильтровали, остаток на фильтре промыли охлажденным до –10⁰С этанолом и после перекристаллизации из этанола получили 7,3 г (62 %) диазокетона в виде желтых игл.

Результаты анализа полученного вещества:

Т_пл. = 147 ⁰С

ИК (KBr): 2130, 2115 (С=N₂), 1675 см^-1 (С=О).

3.4 Синтез трет-бутилгипохлорита

Синтез осуществляли по методике 2.4.

В двухгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл поместили 100 мл NaOH (10 %) и прикапывали при перемешивании и охлаждении 7,4 г трет-бутанола. Затем смесь хлорировали около 30 мин., контролируя температуру, которая не должна подниматься выше 10⁰С. Образовавшееся желтое масло отделили на делительной воронке и промыли холодной водой. Получили 5 г (46%) продукта с Т_кип. = 77–78 ⁰С.

Необходимый для синтеза хлор получили путем взаимодействия твердого перманганата калия с концентрированной соляной кислотой по методике, описанной в [7]. К 10 г твердого KMnO₄, помещенного в колбу с отводом, прибавили по каплям из капельной воронки НСl_конц. Поток полученного хлора осушали последовательно двумя промывалками с концентрированной серной кислотой, колонкой с безводным хлоридом кальция и колонкой с оксидом фосфора. После этого поток сухого хлора ввели в колбу со смесью гидроксида натрия и трет-бутанола (перед промывалками с серной кислотой необходимо поставить пустую обратную промывалку во избежании попадания серной кислоты в сосуд с перманганатом калия). Выход в атмосферу из колбы был защищен трубкой с безводным хлоридом кальция.

3.5 Синтез 2,2-диэтоксииндандиона-1,3

Синтез проводили по методике 2.6.

К суспензии 7,0 г (0,04 моль) тонкоизмельченного 2-диазоиндандиона-1,3 (см. п. 3.3.) в 60 мл этанола прикапали при перемешивании и охлаждении льдом 4,7 г (0,04 моль) трет-бутилгипохлорита (см. п. 3.4.) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 15 ⁰С.

Вскоре из прозрачного раствора выпадают желтые кристаллы, которые через 30 мин. отсосали. Концентрирование маточного раствора при 30 ⁰С/12 мм рт. ст. дало еще некоторое количество продукта. После перекристаллизации всех фракций из этанола получили 6,9 г (72 %) бледно-желтого кеталя с Т_пл. = 84 ⁰С.

Результаты анализа полученного вещества:

Т_пл. = 84 ⁰С

ИК (KBr): 1750, 1720 см^-1 (С=О).

4. Обсуждение результатов

В результате проделанной работы был осуществлен ретросинтетический анализ и синтезирован 2,2-диэтоксииндандион-1,3 по следующей схеме:

1 стадия: реакция образования пятичленного цикла сложноэфирной конденсацией этилового эфира уксусной кислоты с диэтиловым эфиром фталевой кислоты в присутствии сильного основания. Дальнейший гидролиз в-кетоэфира и декарбоксилирование образовавшейся в-кетокарбоновой кислоты.

Выход: 65 %.

2 стадия: реакция переноса диазогруппы путем взаимодействия индандиона-1,3 с п-толуолсульфонилазидом в присутствии основанияю

Выход: 62 %.

3 стадия: реакция гидролиза 2-диазоиндандиона-1,3 в присутствии окислителя с образованием 2,2-диэтоксииндандиона-1,3.

Выход: 72 %.

5.  Выводы

1. На основании литературных данных был спланирован синтез 2,2-диэтоксииндандиона-1,3.

2. Освоена методика ретросинтетического анализа.

3. Был проведен трехстадийный синтез 2,2-диэтоксииндандиона-1,3, в результате которого выход целевого продукта составил 72 %. Полученное вещество было охарактеризовано и подтверждено данными ИК-спектроскопии.

4. Выходы веществ на всех стадиях были меньше, чем по литературным методикам, что было связано, по-видимому, с недостаточной очисткой исходных реагентов и потерями при очистке полученных веществ.

Список использованной литературы

 

1.  Ленинджер А. Основы биохимии; В 3 т. М.: Мир, 1985.

2.  Teeter W.O., Shuner R.L.// The Jornal of the American Chemical Society, 1933, vol. 55, p. 3036.

3.  Regitz M., Hocker J., Liednegener A.// Organic Synthesis, 1968, vol. 48.

4.  Regitz M., Schwall H., Heck G., Eistert B., Bock G.// Liebigs Annalen Chemie, 1965, vol. 690, p. 125.

5.  Teeter H.M., Bell E.W.// Organic Synthesis, 1952, vol. 32, p.20.

6.  Regitz M., Adolph H.-G// Chemische Berichte, 1968, vol. 101, p. 3604.

7.  Практикум по неорганической химии/ Под. Ред. В.П. Зломанова. М., 1994, 320 с.

Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Тульский государственный университет Кафедра химии Курсовая работа по курсу принци

 

• 14:21 05 Июля 2016
  Российско-китайский медуниверситет откроет магистерскую программу по TCM
• 01:21 05 Июля 2016
  На форуме МГУ Россия и Китай обсудят научно-образовательное сотрудничество
• 11:00 04 Июля 2016
  Реморенко: "ЕГЭ-туризм" в России сходит на нет
• 10:52 04 Июля 2016
  Летняя российско-австрийская школа откроется в Москве
• 15:31 01 Июля 2016
  В СПбГУ могут воссоздать географический факультет

Заказать уникальную работу