Ѕаза знаний студента. –еферат, курсова€, контрольна€, диплом на заказ

курсовые,контрольные,дипломы,рефераты

¬»„-инфекци€ — ћедицина

ѕосмотреть видео по теме  урсовой

††††††††††††††††††††††† ѕЋјЌ –‘≈–ј“ј.

 

¬ведение

Ќовые варианты вируса —ѕ»ƒ

—татистика

—троение вирусной частицы ¬»„

—троение вирусного генома и экспресси€ генов ¬»„

√ены и белки ¬»„

–егул€ци€ экспрессии вирусных генов

“еории происхождени€ ¬»„

ѕередача ¬»„-инфекции

 о-факторы ¬»„-инфекции

ѕатогенез и клиника ¬»„-инфекции

ѕатогенез

ћеханизмы взаимодействи€ ¬»„ с различными звень€ми иммунной системы

¬ли€ние ¬»„ на “-хелперы

¬заимодействие ¬»„ с “-супрессорами

–езультаты взаимодействи€ ¬»„ с ¬-клетками

ћакрофаги и ¬»„

¬заимодействие ¬»„ с моноцитами

¬заимодействие ¬»„ с другими клетками организма

—истема интерферона при ¬»„-инфекции

 линические про€влени€

ѕерсистирующа€ генерализованна€ лимфаденопати€

—ѕ»ƒ-ассоциированный комплекс

ќппортунистические инфекции и опухоли

ќсобенности инфицировани€ и заболевани€ детей

¬ирус иммунодефицита человека типа 2 (¬»„ 2)

√еографическое распространение

—троение вируса

Ёпидемиологи€

 линические отличи€

Ћабораторна€ диагностика

ƒиагностика ¬»„-инфекции

Ћечение

¬озможности разработки вакцин

«аключени円††††††††

††††††††††††††††††††††††††††††† ¬¬≈ƒ≈Ќ»≈

¬»„-инфекци€, подобно пожару, охватила сейчас почти все континенты. «а необычайно короткое врем€ она стала проблемой номер один дл€ ¬семирной организации здравоохранени€ и ќќЌ, оттеснив на второе место рак и сердечнососудистые заболевани€.

ѕожалуй, ни одна болезнь не задавала ученым такие серьезные загадки за столь незначительный срок. ¬ойна с вирусом —ѕ»ƒа ведетс€ на планете с нарастающими усили€ми. ≈жемес€чно в мировой научной прессе публикуютс€ новые сведени€ о ¬»„-инфекции и ее возбудителе, которые часто заставл€ют коренным образом мен€ть точку зрени€ на патологию этого заболевани€.

ѕока загадок больше...

ѕрежде всего - неожиданность по€влени€ и быстрота распространени€ ¬»„. ƒо сих пор не решен вопрос о причинах его возникновени€. ƒо сих пор неизвестна средн€€ и максимальна€ продолжительность его скрытого периода.

”становлено, что имеетс€ несколько разновидностей возбудител€ —ѕ»ƒа. »зменчивость его уникальна, поэтому есть все основани€ ожидать, что обнаружатс€ очередные варианты возбудител€ в разных регионах мира, а это может резко осложнить диагностику.

≈ще загадки: какова св€зь —ѕ»ƒа у человека со —ѕ»ƒ-подобными заболевани€ми у животных (обезь€н, кошек, овец, крупного рогатого скота) и какова возможность встраивани€ генов возбудител€ —ѕ»ƒа в наследственный аппарат зародышевых клеток?

ƒалее. ѕравомерно ли само название? —ѕ»ƒ расшифровываетс€ как синдром приобретенного иммунодефицита. »ными словами, главный признак болезни - поражение иммунной системы. Ќо каждым годом накапливаетс€ все больше данных, доказывающих, что возбудитель —ѕ»ƒа поражает не только иммунную, но и нервную систему.

— совершенно непредвиденными трудност€ми сталкиваютс€ при разработке вакцины против вируса —ѕ»ƒа.

  особенност€м —ѕ»ƒа относитс€ то, что это, по-видимому, первый в истории медицины приобретенный иммунодефицит, св€занный с конкретным возбудителем и характеризующийс€ эпидемическим распространением. ¬тора€ его особенность - почти УприцельноеФ поражение “-хелперов. “реть€ особенность - это первое эпидемическое заболевание человека, вызванное ретровирусами. ¬-четвертых, —ѕ»ƒ по клиническим и лабораторным особенност€м не похож ни на какие другие приобретенные иммунодефициты.

†††††††††††† ќѕ–≈ƒ≈Ћ≈Ќ»≈ ѕќЌя“»я —ѕ»ƒ.

“ермин —ѕ»ƒ впервые по€вилс€ в ≈женедельном ќтчете о «аболеваемости и —мертности ÷ентров по  онтролю «аболеваний в 1982 году чтобы описать У...заболевание, сдержанно предполагающее о† дефекте клеточного звена иммунитета, встречающеес€ без известных причин дл€ уменьшени€ резистентности к той† болезни...Ф

Ќачальный список ÷ентра  онтрол€ «аболеваний о —ѕ»ƒ-определ€ющих услови€х, который включал саркому  апоши, пневмоцистоз, комплекс Mycobacterium avium и другие услови€, несколько раз был модифицирован со значительными изменени€ми (÷ентр  онтрол€ «аболеваний (÷ «), 1985а, 1987а, 1992а).

¬ насто€щее врем€ ÷ « определ€ет —ѕ»ƒ во взрослом и подростковом возрасте 13 лет и старше как присутствие одного из 25 —ѕ»ƒ-индикаторных условий, таких как† саркома  апоши, пневмоцистоз или диссеминированный комплекс Mycobacterium avium. ” детей младше 13 лет определение —ѕ»ƒа сходно с таковым у подростков и взрослых, за исключением того, что в список —ѕ»ƒ-определ€ющих† условий вход€т также† лимфоидный пневмонит и хронические бактериальные инфекции (÷ «, 1987b). ƒалее будет приведен список ¬»„-маркерных заболеваний. ќбласть определени€ среди взрослых и подростков была расширена в 1993 году включением в этот список ¬»„-инфекции у человека со снижением в крови количества† CD4+† T-лимфоцитов менее 200† в 1 мм3. “екущие наблюдени€ заменили критерии, опубликованные в 1987 году, которые были основаны на клинических симптомах, а не на определении CD4+† T-лимфоцитов.

»так, термин —ѕ»ƒ расшифровываетс€ как синдром приобретенного иммунодефицита, но приобретенных иммунодефицитов много, а —ѕ»ƒ† - один. ѕоэтому сегодн€ правильнее сказать так: —ѕ»ƒ - это такой приобретенный иммунодефицит, который отличаетс€ от других наличием определенного комплекса свойств и специфического возбудител€. ќб этом специфическом возбудителе далее и пойдет речь.

††††††††††††††††††† »—“ќ–»я ќ“ –џ“»я ¬»„.

«имой 1980-81 года в госпиталь Ќью-…оркского университета поступили несколько человек с незнакомой дл€ врачей† формой саркомы  апоши - заболевани€, открытого еще в 1872 году ћоритцем  апоши. Ќа коже нижних конечностей по€вл€ютс€† узелки коричневато-красного или голубовато-красного цвета. »ногда они изъ€звл€ютс€ и омертвевают, но, обычно не поражают внутренние органы, и не считаютс€ злокачественными опухол€ми (у большинства больных саркома  апоши длитс€ 8-1 лет и хорошо поддаетс€ химиотерапевтическому лечению).

¬ —Ўј и странах «ападной ≈вропы саркома  апоши наблюдаетс€ чрезвычайно редко: 1-2 случа€ на 10 миллионов населени€, причем, как правило, только у мужчин старше 60 лет. ћужчины же поступившие в Ќью-…оркский госпиталь были в возрасте 30 лет. ¬се они оказались гомосексуалистами. —аркома  апоши протекала у них злокачественно и больша€ часть из них погибла в течение 20 мес€цев.

¬есной 1981 года врачи Ћос-јнджелеса обнаружили еще одну категорию больных - со злокачественной формой пневмоцистной пневмонии. Ёто заболевание вызываетс€ простейшим Pneumocystis carinii и встречаетс€ крайне редко у лиц с подавленной функцией иммунной системы - например, подвергшихс€ интенсивной иммунодепрессивной терапии после трансплантации органов. ѕневмоцистна€ пневмони€ была зарегистрирована у молодых людей, которые тоже оказались гомосексуалистами.

Ћетом 1981 года в —Ўј насчитывалось уже 116 подобных случаев...

’от€ клиническа€ картина указывала на известный уже к тому времени синдром иммунодефицита, причина и пути заболевани€ оставались не€сными. Ќеожиданное по€вление болезни, молниеносное распространение, странна€ св€зь со злокачественными опухол€ми, пневмоцистной пневмонией, гемофилией, гомосексуализмом, венерическими болезн€ми, необычайно длительный скрытый период и отсутствие эффективных средств лечени€ - все это вызвало шок у врачей и ученых. ¬ирус, известный ныне как возбудитель —ѕ»ƒа, был открыт только в 1983 году, и его называли по-разному.

√руппа ученых Ќационального института рака в —Ўј, руководимых известным иммунологом и вирусологом –обертом √алло, открыла возбудител€ “-клеточного лейкоза, заболевани€, зарегистрированного в конце 70-х годов в странах  арибского бассейна и в ёжной японии. Ћейкоз протекал очень т€жело: больные погибали за 3-4 мес€ца.

”спеху √алло способствовало то, что в середине 70-х годов он обнаружил фактор роста “-клеток, который сейчас называют интерлейкином-2. Ёто позволило культивировать “-лимфоциты в пробирке.

¬озбудителем острого “-клеточного лейкоза у человека оказалс€ ретровирус. √алло назвал УсвойФ агент вирусом “-клеточной лейкемии человека - HTLV-1. » предположил, что он возник в јфрике, где им заразились приматы —тарого —вета, да и человек тоже, что в јмерику и страны  арибского бассейна вирус проник благодар€ работорговле. ¬ы€снилось, что у многих видов африканских обезь€н в крови содержатс€ антитела к HTLV-1. Ќекоторые разновидности вируса, особенно выделенные у зеленых мартышек и шимпанзе, имели много сходного с HTLV-1. ¬ дальнейшем оказалось, что HTLV-1 передаетс€ при переливании крови. ¬ыделен еще один вирус этой группы, вызывающий редкое заболевание крови, - HTLV-2.

 ак раз в это врем€ в —Ўј началась эпидеми€ —ѕ»ƒа, одним из путей передачи которого также было переливание крови. ѕоэтому √алло предположил, что HTLV-1 - возбудитель —ѕ»ƒа. » действительно у некоторых больных удалось выделить антитела к HTLV-1, †а у части удалось выделить и сам вирус. ќднако √алло ошибс€.

√руппа ученых ѕастеровского института в ѕариже под руководством Ћюка ћонтанье, оснащенна€ значительно хуже группы √алло, была создана с целью изучить возможную св€зь ретровирусов с опухолевыми заболевани€ми иммунной системы, выражающимис€ в увеличении лимфатических узлов (лимфаденопатии). ƒл€ вы€влени€ искомых вирусов французские ученые использовали открытый группой √алло интерлейкин-2. ѕри исследовании одного пациента, болевшего лимфаденопатией в течение нескольких лет, был выделен вирус, идентифицированный как ретровирус. ѕо своим свойствам он был похож на HTLV-1, но имел некоторые особенности. «атем аналогичный вирус выделили от больных —ѕ»ƒом.

¬ 1983 году журнал У—айенсФ напечатал статью французских ученых. ќни сообщали о наличии у 2 из 33 больных —ѕ»ƒом ретровируса, который, в отличие от HTLV-1, не обладал способностью вли€ть на злокачественное перерождение “-лимфоцитов. јвторы дали ему название LAV (вирус, ассоциированный с лимфоаденопатией). ќн вызывает не размножение, а, наоборот, гибель “-лимфоцитов.

ћежду обеими группами ученых началс€ интенсивный обмен иде€ми, биологическими материалами. √руппа √алло, пользу€сь разработанными ею методами, выделила от больных —ѕ»ƒом новый ретровирус, названный HTLV-3. ”далось получить особую линию “-лимфоцитов, в которой вирус интенсивно размножалс€, но “-клетки не погибали. ¬ начале 1984 года американцы сообщили об открытом ими вирусе в печати. » тогда же установили, что HTLV-3 и LAV идентичны. ѕоэтому вирус стали обозначать как HTLV-3/LAV. ¬ 1986 году  омитет по таксономии и номенклатуре вирусов предложил дать возбудителю —ѕ»ƒа новое название - HIV/¬»„ (вирус иммунодефицита человека).

»так, возбудитель —ѕ»ƒа был открыт через два года после опубликовани€ первых статей о новом заболевании, а метод его диагностики разработан менее чем через 2.5 года после первых публикаций. Ёто привело к тому, что на первой ћеждународной конференции по —ѕ»ƒу, состо€вшейс€ в апреле 1985 года в јтланте господствовала атмосфера оптимизма.

ќднако новые тревоги возникли при изучении уникальных особенностей возбудител€.

ќ—ќЅ≈ЌЌќ—“» ¬ќ«Ѕ”ƒ»“≈Ћя† —ѕ»ƒа.

¬»„ был открыт. –оберт √алло и его сотрудники сначала полагали, что HIV и †HTLV-1 принадлежат к одному семейству - HTLV, так как у них много общих свойств. ќба возбудител€ обладают сродством к “-лимфоцитам-хелперам с молекулой-рецептором CD4 на поверхности. ќба вируса перенос€тс€ при переливании крови. ¬ обоих случа€х вирусоносительство сопровождаетс€ накоплением соответствующих антител в крови. ≈сть сходство в строении оболочечных (env) генов.

ќднако по мере изучени€ ¬»„ вы€снились и его существенные отличи€ от HTLV-1. ќни оказывают диаметрально противоположное патологическое действие: HTLV-1 превращает нормальную “-клетку в злокачественную и вызывает безудержное размножение “-хелперов, тогда как ¬»„ убивает эти клетки. Ќеодинаковым оказалось и их строение. »сследовани€ ј.‘.Ѕыковского и Ћ.ћонтанье показали, что у сердцевины ††HTLV-1 сферическа€ форма, а у ¬»„ она конусовидна€.

—ущественные различи€ оказались и в геномах вирусов. ѕо сравнению с HTLV-1 геном ¬»„ содержит несколько дополнительных генов. √лавный белок сердцевины ¬»„ - р24 - не имеет аналогов у других ретровирусов. ѕроцесс транскрипции генома ¬»„ протекает в тыс€чу раз быстрее, чем у клеточных генов, что в значительной степени объ€сн€ет поразительную скорость размножени€ ¬»„.

”становлено, что ¬»„ стоит ближе всего к лентивирусам, вызывающим т€желые хронические инфекции у копытных животных. ќсобенно отчетливо видны сходства ¬»„ с вирусом мэди-висна, который дает хроническую инфекцию у овец, привод€щую, как и —ѕ»ƒ у людей, к смертельному исходу.

ѕодобно мэди-висна, ¬»„ характеризуетс€ крайней изменчивостью - она в 30 -100, а по некоторым данным и в миллион раз выше, чем у вируса гриппа.  асаетс€ она не только штаммов вируса выделенных от разных больных, но и в разное врем€ года от одного† и того же больного. Ёто свойство резко затрудн€ет возможность получени€ вакцин против ¬»„.

Ќќ¬џ≈ ¬ј–»јЌ“џ ¬»–”—ј —ѕ»ƒ.

¬ апреле 1986 года в журнале У—айенсФ было опубликовано сообщение, что группа американских ученых во главе с Ёссексом, выделила у здоровых людей в —енегале вирус, сходный с вирусом африканских зеленых мартышек: сыворотки зараженных людей реагировали с антигенами вируса мартышек, но не давали реакции (или они были слабыми) с антигенами ¬»„. ѕредполагалось, что вирус мог быть предшественником ¬»„. јвторы наименовали выделенный вирус HTLV-4.

HTLV-4, подобно ¬»„, инфицирует “-хелперы, но не убивает их. Ёлектронный микроскоп не зафиксировал его отличий от ¬»„. ѕо мнению Ёссекса, хот€ HTLV-4 инфицирует “-хелперы у клинически здоровых людей, не исключено, что в последующем они заболеют.

¬ конце 1986 года ћонтанье и сотрудники объ€вили об открытии нового вируса у двух больных —ѕ»ƒом. ѕо своему строению он не отличалс€ от ¬»„, тоже убивал “-хелперы. Ќо, в противоположность ¬»„, в сыворотках больных отсутствовали антитела к последнему и ƒЌ  обоих вирусов не были идентичны. јвторы обозначили новый вирус как HIV-2 (¬»„-2). —ыворотки больных при ¬»„-2 реагировали с вирусом зеленых мартышек, поэтому ћонтанье считает, что у них может быть общее происхождение.

—равнительное изучение геномов ¬»„-1 и ¬»„-2 показало, что в эволюционном плане ¬»„-2 далеко отстоит от ¬»„-1. јвторы высказывают предположение, что оба вируса существовали задолго до возникновени€ современной эпидемии —ѕ»ƒа. ¬ некоторых странах «ападной јфрики встречены типичные случа€ —ѕ»ƒа при отсутствии антител к ¬»„.† Ѕольных выделены ретровирусы, которые подобно ¬»„-1, обладают сродством к CD4-хелперам †и вызывают их гибель. ¬»„-2 обнаруживаетс€ главным образом в «ападной јфрике. ¬»„-2 родственен возбудителю —ѕ»ƒ-подобного заболевани€ у макак. ќн способен инфицировать разные виды приматов, удаленные от человека на лестнице эволюции, тогда как ¬»„-1 заражает только людей и шимпанзе. ѕодробнее о ¬»„-2 будет сказано ниже.

≈сть мнение, что непатогенный вирус HTLV-4 эволюционировал в безвредный вирус африканских зеленых мартышек, который превратилс€ в патогенный ¬»„-2 - предшественник ¬»„-1.

»зучение —ѕ»ƒ стимулировало поиски сходных возбудителей. ѕомимо ¬»„-1, в разных странах, преимущественно в «ападной јфрике, УобитаютФ различные ¬»„-подобные варианты вируса, патогенные и непатогенные дл€ человека. — другой стороны в этих же странах циркулируют варианты обезь€ньих вирусов - патогенные дл€ обезь€н и не патогенные дл€ них. ¬озможно, что новые ¬»„-подобные вирусы человека больше сходны по своим биологическим и антигенным свойствам с обезь€ньими вирусами, чем с ¬»„.

ћожно предположить, что по мере исследований будут найдены неизвестные ранее разновидности ¬»„-подобных вирусов человека...

—ообщение об одном из таких открытий по€вилось в 1990 году. ѕредполагаетс€, что выделен новый тип вируса иммунодефицита человека - ¬»„-3.

¬ирус был выделен от клинически здоровой женщины, котора€ была половым партнером положительного по антителам к ¬»„ мужчины. —ыворотка женщины была слабоположительной в »‘ј, с низким титром в непр€мом иммунофлюоресцентном тесте с антителами к ¬»„-1 и давала слабые полосы в положени€х, характерных дл€ белков р24 и gp41 в иммуноблоте. јнализ выделенного ретровируса с помощью модифицированного теста на св€зывание антигенов показал, что выделенный изол€т не €вл€етс€ ¬»„-1. —равнение белков выделенного изол€та - ANT70 - с белками ¬»„-1 и ¬»„-2 показало, что их молекул€рна€ масса отличаетс€ от соответствующих белков ¬»„-1 и ¬»„-2. —ыворотки женщины, а потом и ее партнера лучше реагировали с ANT70, чем с ¬»„-1 и ¬»„-2. ѕозже вирус ANT70 был выделен и от полового партнера женщины.

Ќуклеотидна€ последовательность генома выделенного вируса существенно отличаетс€ от последовательностей геномов ¬»„-1 и ¬»„-2. ѕоследовательность длинного концевого повтора (LTR - long terminal repeat) на† 3` конце вирусного генома отличаетс€ примерно на 30% от оснований LTR †¬»„-1 и более чем на 50 % от LTR ¬»„-2. ≈сли учесть, что у разных штаммов ¬»„-1 LTR различаютс€ примерно на 15%, то обнаруженные у выделенного штамма отличи€ в 30% и более дают основани€ полагать, что выделен новый, третий представитель семейства вирусов-возбудителей —ѕ»ƒ - ¬»„-3.

††††††††††††††††††††††††††† —“ј“»—“» ј.

ѕо данным ¬ќ« на конец 1994 года в мире зарегистрировано 17 миллионов ¬»„-инфицированных. ѕричем 66% из них находитс€ в јфрике на территори€х†† южнее —ахары (11.2 миллиона человек). ¬ ёжной и ёго-¬осточной јзии насчитываетс€ около 3 миллионов† носителей вируса —ѕ»ƒ. ¬о всей јвстралазии зарегистрировано только около 12.000 зараженных.† ¬ 15 странах (все они расположены на† территори€х южнее —ахары) количество ¬»„-инфицированных составл€ет в районе 500 человек на 10.000 населени€. ¬ 50 странах этот показатель колеблетс€ в районе 5 человек на 10.000 населени€. ¬ остальных странах он ниже. “аким образом, наблюдаетс€ очень неравномерное распространение вируса —ѕ»ƒ, но все же заболевание имеет масштабы пандемии.

–азличаетс€ и частота вы€влени€ вируса среди разных слоев населени€. —реди мужчин-гомосексуалистов она составл€ет 60-90%, а среди наркоманов, употребл€ющих наркотики внутривенно - 13-20%. ’от€ в последнее врем€ начинает наблюдатьс€ обратна€ картина. ѕерва€ волна эпидемии распростран€лась среди мужчин-гомосексуалистов, а нынешн€€ - среди наркоманов, примен€ющих внутривенные инъекции, что позволит эпидемии в большей мере захватить и гетеросексуальную часть населени€. ѕереход эпидемии на гетеросексуальную часть населени€ будет происходить благодар€ бисексуальным мужчинам, наркоманам и проституткам. —егодн€ процент женщин среди заболевших —ѕ»ƒом составл€ет около 5-10%, среди которых 50% заболевших - инъекционные наркоманы, 29% заразились при гетеросексуальных половых контактах. ѕравда, изучение гетеросексуального пути распространени€ вы€вило различи€ в эффективности передачи вируса - она максимальна среди женщин, партнеры которых больны —ѕ»ƒом, а дл€ передачи от больной женщины к ее партнерам составл€ет 65%.

Ќакоплены также убедительные данные о том, что в јфрике ¬»„ распростран€етс€ в основном благодар€ гетеросексуальным половым контактам, причем соотношение между числом заболевших мужчин и женщин составл€ет примерно 1:1. ѕомимо половых контактов важную роль играют переливани€ зараженной крови, и, возможно, иглы дл€ лечебных манипул€ций, а также вертикальный путь передачи. —ейчас установлено, что первые случаи —ѕ»ƒа имели место в јфрике еще в конце 70-х годов. Ёпидемиологические данные дл€ р€да африканских стран показали, что в определенных группах процент зараженных очень высок: 80-90% проституток, 30% их клиентов, 30% больных посещающих венерологические отделени€, 10% доноров крови, 10% женщин, посещавших клиники пренатального профил€. » хот€ высокий уровень инфицированности был вначале характерен только дл€ районов ÷ентральной јфрики, вирус и вызываема€ им болезнь распространились оттуда почти по всему континенту.

ƒалее привод€тс€ некоторые конкретные цифры и показатели по распространенности ¬»„/—ѕ»ƒ на нашей планете.

††††††††††††† „исло† зарегистрированных† ¬ќ« случаев —ѕ»ƒа† на разных континентах

†††††††††††††††††††††††††††††† ќсновано на сообщении от 15 декабр€ 1995 года.

††††† Ќќ¬џ≈ —Ћ”„ј» —ѕ»ƒа††††† ††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††

†††††† √ќƒ†† јфрика†† јмерика† јз舆††† ≈вропа†† ќкеан舆†††† ¬—≈√ќ†

††††† 1979††††††††††† 0††††††††††††††† 2††††††††† 0††††††††††††† 0†††††††††††† 0††††††††††††††††††† 2†††††

††††† 1980††††††††††† 0†††††† †††††185††††††††† 1††††††††††† 17†††††††††††† 0††††††††††††††† 203††

††††† 1981††††††††††† 0††††††††††† 322††††††††† 1††††††††††† 20†††††††††††† 0††††††††††††††† 343††

††††† 1982††††††††††† 2††††††††† 1156††††††††† 1††††††††††† 80†††††††††† 91†††††††††† †††1330††††††

††††† 1983††††††††† 17††††††††† 3352††††††††† 8†††††††††† 295††††††††††† 6†††††††††††††† 3678††††††

††††† 1984††††††† 187††††††††† 6680††††††††† 8†††††††††† 570††††††††† 76†††††††††††††† 7521†††††

††††† 1985††††††† 521††††††† 12682††††††† 27†††††††† 1475†††††††† 142††††††††††† 14847††††

††††† 1986†††† 5438†††††††† 21322††††††† 86†††††††† 2395†††††††† 252††††††††††† 29493†††

††††† 1987††† 16854††††††† 34562††††† 150†††††††† 9640†††††††† 324††††††††††† 61530††

††††† 1988††† 28212††††††† 47697††††† 176†††††† 10811†††††††† 598††††††††††† 87494†††

††††† 1989††† 41295††††††† 56202††††† 288†††††† 14355†††††††† 699††††††††† 112839†††

††††† 1990††† 54528††††††† 65041††††† 478†††††† 17311†††††††† 770††††††††† 138128† †

††††† 1991††† 72756††††††† 78579††††† 838†††††† 18937†††††††† 897††††††††† 172007†

††††† 1992††† 73631††††††† 99881††† 2039†††††† 20697†††††††† 866††††††††† 197114††

††††† 1993††† 67124††††† 100731††† 7368†††††† 22053†††††††† 879††††††††† 198155††

†† †††1994††† 65684††††††† 83475†† 11707††††† 23541†††††††† 906††††††††† 185313††

††††† 1995††† 16486††††††† 47793†††† 5454††††† 11906†††††††† 174††††††††††† 81813††

††††† ________________________________________________________

†††† ¬—≈√ќ 442735††† 659662 ††28630††† 154103†††††† 6680†††††††† 1291810

¬—≈√ќ —Ћ”„ј≈¬ —ѕ»ƒа

√ќƒ†† јфрика†††† јмерика††† јз舆††† ≈вропа† ќкеан舆††††† ¬—≈√ќ

1979††††††††††††††† 0††††††††††††† 2†††††††††† 0††††††††††††† 0††††††††††† 0†††††††††††††††††† 2

1980††††††††††††††† 0††††††††† 187†††††††††† 1††††††††††† 17††††††††††† 0†††††††††††††† 205

1981††††††††††††††† 0††††††††† 509†††††††††† 2††††††††††† 37††††††††††† 0†††††††††††††† 548††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††

1982††††††††††††††† 2††††††† 1665†††††††††† 3††††††††† 117††††††††† 91††††††††††††† 1878††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††

1983††††††††††††† 19††††††† 5017†††††††† 11††††††††† 412††††††††† 97††††††††††††† 5556† †††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††

1984††††††††††† 206††††† 11697†††††††† 19††††††††† 982††††††† 173††††††††††† 13077

1985††††††††††† 727††††† 24379†††††††† 46††††††† 2457††††††† 315††††††††††† 27924

1986†††††††† †6165††††† 45701†††††† 132††††††† 4852††††††† 567††††††††††† 57417

1987††††††† 23019††††† 80263†††††† 282††††† 14492††††††† 891††††††††† 118947

1988††††††† 51231††† 127960†††††† 458††††† 25303††††† 1489††††††††† 206441

1989††††††† 92526††† 184162†††††† 746††††† 39658††††† 2188††††††††† 319280

1990††††† 147054††† 249203††††† 1224†††† 56969††††† 2958††††††††† 457408

1991††††† 219810††† 327782††††† 2062†††† 75906††††† 3855††††††††† 629415

1992††††† 293441††† 427663††††† 4101†††† 96603††††† 4721††††††††† 826529

1993††††† 360565††† 528394††† 11469†† 118656††††† 5600††††††† 1024684

1994††††† 426249††† 611869††† 23176†† 142197††††† 6506††††††† 1209997

1995††††† 442735††† 659662††† 28630†† 154103††††† 6680††††††† 1291810

†______________________________________________________†††††††††††††††††††††††† ††††††††

¬—≈√ќ 442735††† 659662††† 28630†† 154103††††† 6680††††††† 1291810

ƒанные отностительно конкретных стран можно найти в приложении.

Ќо, к сожалению, точные цифры числа заболевших и инфицированных в мире неизвестны. Ёто обусловлено несколькими причинами. ¬о-первых, сама статистика несовершенна - ¬ќ« регистрирует только больных с выраженной картиной заболевани€ и† не учитывает лиц с пре-—ѕ»ƒом и вирусоносителей. ¬о-вторых, некоторые страны дают неполные данные потому,† что у них тестированию на ¬»„ подвергаетс€ незначительна€ часть людей, относ€щихс€ к категории высокого риска. Ёто в основном страны јфрики и јзии, где отсутствие средств дл€ постановки соответствующих исследований преп€тствует полноценному вы€влению инфицированных, прежде всего доноров крови. “реть€ причина состоит в том, что правительства р€да стран опасаютс€ публикации этих сведений, чтобы они не навредили иностранному туризму, который €вл€етс€ там одним из главных источников национального дохода.

††††††††† —“–ќ≈Ќ»≈ ¬»–”—Ќќ… „ј—“»÷џ ¬»„.

¬ирион имеет сферическую форму, диаметром 100-150 нм. ќсновные черты строени€ сходны с другими представител€ми† подсемейства лентивирусов. Ќаружна€ оболочка вируса, или УконвертФ состоит из бимолекул€рного сло€ липидов, который имеет происхождение из клеточной мембраны клетки хоз€ина. ¬ эту мембрану встроены рецепторные образовани€, по виду напоминающие грибы. УЎл€пка грибаФ состоит из четырех молекул гликопротеида gp120, который обладает сродством к молекулам CD4. УЌожка грибаФ состоит из четырех молекул гликопротеида gp41, которые встроены в мембрану. “ак как мембрана имеет клеточное происхождение, то на ее поверхности и внутри нее сохран€етс€ множество клеточных† белков. ѕод наружной оболочкой располагаетс€ сердцевина вируса (кор), котора€ имеет форму усеченного конуса и образована белком р24. ѕромежуток между наружной вирусной мембраной и сердцевиной вируса заполнен матриксным белком р17. ¬нутри сердцевины располагаютс€ две молекулы вирусной –Ќ , св€занные с низкомолекул€рными белками (р9 и р7) основного характера.  ажда€ молекула –Ќ  содержит 9 генов ¬»„. “ри из них - gag, env и pol - €вл€ютс€ структурными. »меютс€ также три регул€торных гена: tat, rev и nef, и три дополнительных гена: vpu, vpr и vif. Ёти гены содержат информацию, необходимую дл€ продукции белков, которые управл€ют способностью вируса инфицировать клетку, реплицироватьс€ и вызывать заболевание.  онцы каждой молекулы –Ќ  содержат дублированную последовательность –Ќ , так называемый длинный концевой повтор - LTR. ”частки LTR действуют как переключатели дл€ управлени€ процессом вирусной транскрипции, взаимодейству€ с белками ¬»„ или с белками клетки хоз€ина.  роме –Ќ  там же наход€тс€ вирусные ферменты: обратна€ транскриптаза, состо€ща€ из двух субъединиц - р64/53, протеаза - р22, эндонуклеаза (интеграза) - р31. ќбратна€ транскриптаза осуществл€ет синтез вирусной ƒЌ  с молекулы вирусной –Ќ . Ёндонуклеаза производит встраивание вирусной ƒЌ  в геном клетки хоз€ина, в результате чего образуетс€ провирус. ѕротеаза участвует в УнарезанииФ предшественников вирусных белков при созревании новой вирусной частицы.

††††††††† —“–ќ≈Ќ»≈ √≈Ќќћј » Ё —ѕ–≈——»я √≈Ќќ¬ ¬»„.

¬ажность исследовани€ строени€ генома ¬»„ обусловлена тем, что в основе всех патологических процессов, происход€щих при заражении вирусом, лежит экспресси€ вирусных генов.

»зучение структуры генетического аппарата ¬»„ с помощью молекул€рного клонировани€ вы€вило его сложную организацию и значительные различи€ между изол€тами. ƒЌ  провируса имеет 9283 пары нуклеотидов (п.н.) и окружена длинными концевыми повторами - LTR - в 638 п.н. ¬ LTR вы€вл€ютс€ все обычные регул€торные элементы. (см. –исунок 1).

¬ качестве затравки при синтезе минус цепи ƒЌ  ¬»„ используетс€ т–Ќ лиз, в то врем€ как большинство ретровирусов млекопитающих используют т–Ќ про. “–Ќ лиз используетс€ и при синтезе минус-цепи ƒЌ  вируса опухоли молочных желез мышей (MMTV), который имеет и очень сходную последовательность полипуринового тракта. ќднако на этом сходство ¬»„ и MMTV заканчиваетс€.  ак стало €сно этот ретровирус имеет† мало общего и с ретровирусами человека HTLV-1 и HTLV-2, хот€ в ранних сообщени€х говорилось об их взаимной гомологии. Ќаиболее близкими к ¬»„ как по морфологии, так и по течению вызываемого заболевани€ оказались вирусы группы лентивирусов.  лонированна€ провирусна€ ƒЌ  вирусов висна и инфекционной анемии лошадей, относ€щихс€ к подсемейству лентивирусов, образует стабильные гибриды с провирусной ƒЌ  ¬»„. јнализ первичной последовательности нуклеотидов этих провирусных ƒЌ  вы€вил обширные участки гомологии, особенно в област€х генов gag и pol.

††††††††††††††††††††† √≈Ќџ » Ѕ≈Ћ » ¬»„.

gag.† ѕерва€ открыта€ рамка кодирует внутренние белки вириона. Ёти белки вместе с белками, кодируемыми геном pol, прочитываютс€, как и у других ретровирусов, с полноразмерной –Ќ  в 9300 нуклеотидов. ¬ результате трансл€ции этой и–Ќ  (см. –исунок 2) образуетс€ предшественник с мол. ћассой 55 кƒ. ¬ процессе дальнейшего протеолитического расщеплени€ этот белок нарезаетс€ на p17, p24, p9 †и р7. —огласно наблюдени€м, в сыворотках больных —ѕ»ƒ обнаруживаютс€ антитела ко всем этим продуктам. «начительную фракцию составл€ют антитела к р24 - основному внутреннему белку вириона. јнтитела к р24 обычно по€вл€ютс€ на ранних стади€х заболевани€ и часто исчезают по мере его прогрессировани€.

pol.  ак и у других ретровирусов, кодируемые этим геном белки считываютс€ в виде gag-pol предшественника. ѕоскольку рамка считывани€ гена pol не совпадает с рамкой gag, при созревании и–Ќ pol должно происходить удаление небольшого интрона, сдвигающее рамку считывани€. јнализ первичной нуклеотидной последовательности †области перекрывани€ генов gag и pol вы€вл€ет присутствие там нескольких участков, которые могут выполн€ть функцию акцепторных сайтов сплайсинга. ƒругим механизмом совмещени€ рамок считывани€ €вл€етс€ так называемый Уперескок рамкиФ при трансл€ции. ¬ результате рибосомы УперепрыгиваютФ через стоп-кодон, ограничивающий рамку gag, и прочитывают pol уже в правильной рамке считывани€. ѕодобный механизм описан дл€ некоторых ретровирусов.

√ен pol кодирует 3 фермента: протеазу (р22), обратную транскриптазу (р64/53) и эндонуклеазу (р31). Ёти белки образуютс€ в результате протеолитического расщеплени€ предшественника с молю массой 150кƒ. Ќесмотр€ на относительно небольшое количество этих белков в вирионе (примерно 2 молекулы на вирион), антитела к ним вы€вл€ютс€ в сыворотках больных —ѕ»ƒом. Ќаиболее €рко выражена реакци€ с р31.

sor .Tреть€ открыта€ рамка перекрываетс€ с 3`-концом гена pol и кодирует белок с молю массой 23 кƒ. јнтитела к этому белку удаетс€ вы€вить в сыворотках больных —ѕ»ƒом. ѕо-видимому, белок транслируетс€ со сплайсированных полиаденилированных –Ќ  размером 5500 и 5000 нуклеотидов (см. –исунок 2).  ак показали опыты с использованием инфекционной провирусной ƒЌ  ¬»„, мутации в области гена практически не вли€ли на способность вируса реплицироватьс€ и оказывать цитопатогенное действие на CD4-клеточную линию, если не считать небольшого замедлени€ этих процессов по сравнению с исходным вирусом. “ем не менее, высока€ консервативность нуклеотидной последовательности гена sor указывает на наличие какой-то функции продукта этого гена в жизненном цикле вируса. ¬озможно, эта функци€ важна при репликации в нелимфоидных клетках, например в нервных и ретикулоэпителиальных.

env. и–Ќ , кодирующа€ белки оболочки вириона, образуетс€ в результате сплайсинга, привод€щего к удалению из геномной –Ќ  большого интрона, содержащего гены gag, †pol† и† sor †(см. –исунок 2).† ќбразующа€с€† и–Ќ †† размером† †4300† нуклеотида

содержит открытую рамку с типичным инициирующим AUG, котора€ может направл€ть синтез белка, состо€щего из 861 аминокислотного остатка с мол. массой 97.5 кƒ. Ётот белок предшественник в дальнейшем обильно гликозилируетс€, в результате чего его мол. масса возрастает до 160 кƒ. ѕредшественник содержит 3 гидрофобные области, характерные дл€ оболочечных белков других ретровирусов. ѕервый гидрофобный участок (с 17-й по 31-ю аминокислоты) соответствует сигнальному пептиду, второй находитс€ в районе сайта протеолитического расщеплени€ белка-предшественника, третий €вл€етс€ частью трансмембранного белка. ¬ результате протеолитического расщеплени€ образуетс€ 2 сильно гликозилированных белка: наружный белок оболочки gp120 и трансмембранный белок gp41. »нтересной особенностью трансмембранного белка €вл€етс€ наличие необычно длинной последовательности (длиной в 150 аминокислотных остатков) гидрофильных аминокислот вслед за гидрофобной частью трансмембранного белка. Ёта последовательность, по-видимому, €вл€етс€ внутриклеточным фрагментом gp41. ≈ще, как показали исследовани€, правильный процессинг gp160 происходит не во всех клеточных лини€х. ќт чего это зависит, пока неизвестно.

3`-orf. Ёта открыта€ рамка расположена между 8347-м и 8992-м нуклеотидами и простираетс€, таким образом, в U3 область 3`-LTR.  одируемый этим геном белок имеет мол. массу 27 кƒ и транслируетс€ со сплайсированной и–Ќ  размером 1800 нуклеотидов (см. –исунок 2).

’от€ антитела к этому белку удаетс€ вы€вить в крови больных —ѕ»ƒом, он не €вл€етс€ абсолютно необходимым дл€ репликации вируса. ѕродукт 3`-orf оказывает вли€ние на цитопатогенность вируса.

tat-3. явление трансактивации было впервые описано дл€ ретровирусов человека HTLV-1 и HTLV-2. Ѕелок, осуществл€ющий функцию трансактивации, кодируетс€ у этих вирусов небольшой открытой рамкой, расположенной на 3`-конце генома после гена env. ћеханизм его действи€ заключаетс€ в активации транскрипции структурных генов вируса, вследствие чего ген, кодирующий белок-трансактиватор, был назван tat (transactivator of transcription).

‘еномен трансактивации выражен у ¬»„ на несколько пор€дков сильнее, чем у HTLV-1 и HTLV-2.  ак сейчас стало €сно, за этот процесс у ¬»„ отвечают по крайней мере, 2 гена: tat-3 и art (trs). ѕервый из них кодируетс€ и–Ќ  размером около 2000 нуклеотидов, образующейс€ в результате сложного сплайсинга (см. –исунок 2). ћеханизм действи€ белка tat-3 у ¬»„ значительно сложнее, чем у аналогичных белков tat вирусов HTLV-1 и HTLV-2.

ѕродукт гена tat-3 - белок с мол. массой 14 кƒ, вы€вл€емый с помощью сывороток больных —ѕ»ƒ. ћутации в †5`-области первого кодирующего экзона tat-3 нарушают способность вируса синтезировать структурные белки и реплицироватьс€. Ёти мутации могут быть комплементированы в клеточных лини€х, посто€нно экспрессирующих tat-3 белок. —ейчас получены линии как ¬- так и “-лимфоцитов, стабильно трансформированных tat-3 геном и продуцирующих белок-трансактиватор. ƒругие клеточные линии, например HeLa, продуцирующие функциональный tat-3 белок, также могут поддерживать размножение мутантного по tat-3 ¬»„. »спользование подобных клеточных линий и клонированных провирусных ƒЌ , содержащих различного размера делеции в tat-3 гене, позволило изучить механизмы действи€ кодируемого этим геном белка.

art (trs). ƒругим белком, участвующим в регул€ции экспрессии структурных генов ¬»„ €вл€етс€ продукт гена art (antirepression transactivator - антирепрессорный трансактиватор). “ранслируетс€ он, по-видимому, с и–Ќ , принадлежащей к тому же классу† молекул размером 2000 нуклеотидов, что и и–Ќ tat-3.  одирующие экзоны гена art перекрываютс€ экзонами tat-3 (см. –исунок 2), а при сплайсинге используютс€ те же акцепторные и донорные сайты. ќднако при трансл€ции art функционирует инициаторный AUG с координатой 5500, а не 5412, как дл€ гена tat-3. ¬ результате, art читаетс€ со сдвигом рамки отностительно tat-3, что приводит к уменьшению ее кодирующей рамки в первом транслируемом экзоне с 214 до 76 нуклеотидов и к увеличению во втором с 44 до 271 нуклеотида. —интезируемый белок состоит из 116 аминокислотных остатков, причем основна€ дол€ приходитс€ на аминокислоты, про€вл€ющие основные свойства. ѕодобные белки обладают сродством к нуклеиновым кислотам и часто регулируют экспрессию генов.

ƒействие продукта art осуществл€етс€ на посттранскрипционном уровне. ѕо-видимому, он активирует трансл€цию и–Ќ  структурных генов gag и env, снима€ действие специфических негативных регул€торов (см. ниже). Ќар€ду с этим продукт art участвует и в регул€ции сплайсинга –Ќ , в св€зи с чем дл€ указанного гена было предложено другое название - trs (transregulator of splicing - трансрегул€тор сплайсинга).

†††††††††† –≈√”Ћя÷»я Ё —ѕ–≈——»» ¬»–”—Ќџ’ √≈Ќќ¬.

 ак было отмечено выше, геном ¬»„, помимо обычных ретровирусных генов (gag, pol, env), содержит еще р€д генов, функции которых заключаютс€ в регул€ции экспрессии синтеза структурных белков вириона. ≈сли о функции продуктов генов sor и 3`-orf мало что известно, кроме того, что они не €вл€ютс€ необходимыми дл€ репликации вируса, о действии продуктов генов tat-3 и art имеетс€ много данных, укладывающихс€ в определенную схему.

ѕервые опыты по изучению синтеза некоторых ферментов в клетках, трансформированных рекомбинантными ƒЌ , содержащими гены этих ферментов под контролем LTR ¬»„, показали, что количество специфических и–Ќ  резко увеличиваетс€ (в 100-1000 раз) после введени€ в клетки† дополнительно активно экспрессирующегос€ ††tat-3 гена. ƒальнейшие опыты показали, что продукт гена tat-3 увеличивает количество специфических и–Ќ  примерно в 10 раз, причем его действие опосредовано последовательностью, присутствующей в R-элементе LTR ¬»„. ќднако дл€ максимального эффекта tat-3-зависимой трансактивации необходимо присутствие последовательности U3 - элемента LTR. “аким образом, продукт гена tat-3 вызывает активацию транскрипции, и его активирующее действие осуществл€етс€ на этапе инициации транскрипции.

¬ажной частью tat-3-зависимой трансактивации €вл€етс€ активаци€ трансл€ции и–Ќ . Ётот посттранскрипционный эффект tat-3-белка также опосредован последовательностью R-элемента LTR ¬»„. Ёта последовательность была обозначена TAR (trains acting responsive) и локализована между† -17 и +80 нуклеотидами в LTR ¬»„. јнализ первичной нуклеотидной последовательности этого участка показал наличие там 24-х нуклеотидного обращенного повтора (между 1-м и 59-м нуклеотидами), который может формировать петлю в и–Ќ . “ака€ вторична€ структура и–Ќ  может мешать 40S субъединице рибосомы передвигатьс€ вдоль и–Ќ  при инициации трансл€ции и преп€тствовать, таким образом, синтезу продукта. ¬заимодействие продукта гена tat-3 с этим участком и–Ќ  релаксирует структуру и снимает, таким образом, преп€тствие дл€ трансл€ции. ¬ эксперименте было вы€снено, что делеции в TAR участке снимали тормоз€щее действие R-элемента на трансл€цию, однако полностью ликвидировали эффект трансактивации. “аким образом,† tat-3 кодируемый белок или индуцированные им клеточные факторы узнают TAR последовательность как в ƒЌ  (провирус), так и в и–Ќ  и активирует соответственно транскрипцию или трансл€цию.

ƒействие другого гена-трансактиватора - art- осуществл€етс€ только на посттранскрипционном уровне. ѕродукт гена art(trs) участвует в регул€ции сплайсинга. ќн снимает репрессию специфических негативных регул€торов трансл€ции, расположенных на и–Ќ , кодирующей белки gag и env. ¬ отсутствие активного гена art(trs) нарушаетс€ синтез именно этих белков, в то врем€ как экспресси€ других генов (например tat-3)† не нарушаетс€.

≈сли суммировать приведенные данные, то можно предложить такую модель регул€ции экспрессии генов ¬»„. ѕродукт гена tat-3, взаимодейству€ с TAR последовательностью в LTR провируса, активирует транскрипцию провирусной ƒЌ . ¬озможно, это происходит за счет уменьшени€ тормоз€щего действи€ на процесс транскрипции специфического негативного регул€торного элемента (NRE), расположенного между† -340-м и† -185-м нуклеотидами в U3 последовательности LTR ¬»„.

“от же tat-3 белок активирует и трансл€цию и–Ќ , снима€ ингибирующее действие на инициацию трансл€ции TAR-элемента. ƒл€ полноценного синтеза структурных белков вириона необходимо действие еще одного белка - продукта гена art(trs). Ётот белок по€вл€етс€ в результате описанных выше событий и переключает сплайсинг† на производство и–Ќ  структурных генов. Ётот же белок снимает действие негативных регул€торов трансл€ции, расположенных на и–Ќ , кодирующих структурные белки (gag и env). ѕредполагаема€ цепь событий представлена на рисунке 3.

 онечно, предполагаема€ схема содержит много Убелых п€тенФ. “ак, пока не €сно, что €вл€етс€ исходным толчком к активации провируса. “ака€ активаци€ происходит при антигенной стимул€ции зараженного ¬»„ “-лимфоцита, однако молекул€рные механизмы этого €влени€ не изучены. ¬ажную роль в активации провируса может играть и взаимодействие вирусных генов с клеточными белками. “ак, фактор транскрипции Sp1, присутствующий в клетках млекопитающих, св€зываетс€ с промоторным участком в LTR промотора ¬»„ и активирует синтез –Ќ  в 5-10 раз.

†††††††††††††††††††††† “≈ќ–»» ѕ–ќ»—’ќ∆ƒ≈Ќ»я ¬»„.

¬опрос о происхождении ¬»„ 1-го и 2-го типов €вл€етс€ одним из ключевых в современном понимании проблемы —ѕ»ƒа, поскольку его решение в значительной мере определ€ет направлени€ диагностики, лечени€ и профилактики данной патологии.

»так, известны следующие возбудители —ѕ»ƒ:

n LAV/HTLV-3 (HIV, ¬»„-1), распространенный в основном в јмерике, ≈вропе, центральных, восточных и южных районах јфрики;

n LAV-2, HIV-2, ¬»„-2), выделенные группой Ћ.ћонтанье в 1986 г. ќт больных —ѕ»ƒ африканцев из √винеи.

n HTLV-4, выделенный американскими учеными от представителей груп††††††††††††††††† повышенного риска (—енегал). –аспространен в основном в јфрике.

ќписаны случаи одновременного существовани€ в организме человека ¬»„-1,† ¬»„-2 и HTLV-4 в различных сочетани€х.

ѕо поводу происхождени€ вирусов иммунодефицита человека в литературе представлено много данных, порою противоречивых и не всегда полных. —поры продолжаютс€. ѕо мере накоплени€ материала возникли гипотезы происхождени€ ¬»„, основные из которых будут приведены ниже.

            ††¬ирус создан искусственно в конце 70-х годов текущего столети€ посредством методов генной инженерии на основе новых знаний о вли€нии различного рода излучений,† иммунодепрессантов† и мононуклеарных антител на различные звень€ иммунной системы.

            †††¬ естественных услови€х вирус иммунодефицита человека может иметь антропогенное происхождение, а именно:

*                                                                                                                                                                                                                                                                     ††¬»„ - типичный экзогенный ретровирус, существовавший у людей с древних времен и эволюционировавший вместе с человеком при его расселении на «емле;

*                                                                                                                                                                                                                                                                     †††в глухих уголках†† ÷ентральной јфрики ¬»„ циркулировал и вызывал эндемические заболевани€ —ѕ»ƒ длительное врем€, затем через о. √аити попал в —Ўј и в последующем довольно быстро распростран€лс€ на все континенты;

*                                                                                                                                                                                                                                                                     ††††¬»„ - не† африканского происхождени€, а возник и до нынешней пандемии, существовал в странах умеренного климата (—еверна€ јмерика, ≈вропа), в силу слабой патогенности вызыва€ отдельные заболевани€, практически не диагностируемые как —ѕ»ƒ

            †«оонозное происхождение вируса иммунодефицита человека, что могло быть реализовано следующими пут€ми:

*                                                                                                                                                                                                                                                                     †††в начале 50-х годов нашего столети€ конструирование ¬»„ произошло при генетических рекомбинаци€х (видимо, случайных) вируса лейкоза человека и животных (ретровируса типа —) с вирусом опухоли молочной железы мышей (ретровирус типа ¬) или с вирусом обезь€ньего —ѕ»ƒ (ретровирус типа D);

*                                                                                                                                                                                                                                                                     †††в древние времена мутанты вируса иммунодефицита зеленой мартышки трансформировались и обрели нового хоз€ина - человека;

*                                                                                                                                                                                                                                                                     †††по структуре генома и биологическим свойствам ¬»„ близок к лентивирусу висна и вирусу инфекционной анемии лошадей, отмечаетс€ выраженна€ общность их внутренних (сердцевинных) белков.

–€д авторов утверждают, что пробел в структуре и свойствах между вирусами иммунодефицита обезь€н и человека уже частично заполнен сходными вирусами HTLV-4, ¬»„-2, а также недавно открытым шведским ученым вирусом SBL, и процесс этот будет продолжатьс€.

ќднако проблема —ѕ»ƒа сегодн€ представл€етс€ настолько† нетривиальной и многоплановой, что традиционный эпидемиологический подход к указанному заболеванию как к обычной антропозоонозной инфекции вр€д ли может быть исчерпывающим в трактовке генеза ¬»„. ¬ по€снение этому необходимо отметить, что в эволюционном аспекте ретровирусы (в первую очередь онкогенные) часто и абсолютно оправданно рассматриваютс€ в неразрывной св€зи с мобильными клеточными элементами генома эукариот. ѕримечательным €вл€етс€ факт удивительного структурного сходства провирусных нуклеотидных† последовательностей и перемещающихс€ элементов эукариотических геномов.

¬ первую очередь обращает на себ€ внимание тот факт, что как проретровирусы, так и мобильные генетические элементы ограничены с обеих сторон регул€торными последовательност€ми - длинными концевыми повторами (LTR).

Ѕолее того, LTR проретровирусов и подвижных генетических элементов сами характеризуютс€ сходством молекул€рной организации. ” всех перечисленных полинуклеотидных последовательностей LTR несут на концах инвертированные концевые повторы. ѕо€вление коротких концевых повторов по кра€м проретровирусов и перемещающихс€ элементов генома эукариот св€зано с удвоением соседних участков ƒЌ , то есть указывает на общий механизм их интеграции с клеточным геномом. ќдной из общих характеристик процесса интеграции в геном мобильных элементов (ретропозонов) и ретровирусов €вл€етс€ использование обратной транскрипции.†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††

—ходным образом осуществл€етс€ и их пр€ма€ транскрипци€: как провирусы, так и мобильные генетические элементы транскрибируютс€ в виде полноразмерной –Ќ  от начала одного LTR до конца другого. ќба вида образующихс€ транскриптов имеют почти одинаковую длину.

ѕриведенные выше и некоторые другие признаки структурно-функционального сходства ретровирусов и мобильных генетических элементов дали основани€ ’. “емину выдвинуть гипотезу о происхождении ретровирусов из мобильных клеточных элементов эукариотического генома. —огласно предположению “емина эволюци€ ретровирусов начиналась с того, что два небольших мобильных элемента, переместившись к кра€м гена ƒЌ -полимеразы, в дальнейшем в виде единого транспозона мигрировали совместно с названным геном, причем последний постепенно трансформировалс€ в ген –Ќ -зависимой ƒЌ -полимеразы (обратной транскриптазы), а фланкирующие последовательности превратились в LTR. ¬ дальнейшем подобный новообразованный мобильный элемент в процессе транспозиции мог захватить и включить в свой состав другие структурные гены, характерные дл€ ретровирусов (gag, env).

ќдним из убедительных современных подтверждений “емина могут служить данные, указывающие на высокую степень структурно-функциональной близости ретровирусов и мобильного элемента генома дрожжей “у. –етротранспозон “у обладает длинными концевыми повторами и двум€ структурными генами: “у ј и “у ¬. ѕри этом ген “у ј €вл€етс€ аналогом гена gag ретровирусов, кодирующего синтез сердцевинных белков вириона, а “у ¬ - аналогом гена pol, управл€ющего синтезом обратной транскриптазы и протеазы.

≈сли признать правомочным вытекающее из изложенного предположен舆 о происхождении ¬»„ из ретротранспозонов лимфоидных клеток человека, то следующим закономерным этапом† было бы решение вопроса о механизмах активации определенных ретротранспозонов и приобретени€ ими автономности с последующим функционировании в форме ¬»„.

Ќеобходимо отметить, что иде€ св€зи иммунодефицитных состо€ний в целом с нестабильностью генома уже получила достаточно широкое распространение в клинических наблюдени€х и экспериментальных исследовани€х. ќднако в качестве характеристики нестабильности генома в большей части проанализированных работ рассматриваетс€ только уровень хромосомных аберраций, €вл€ющийс€ показателем грубых нарушений структуры хроматина.  онкретные молекул€рные механизмы лабилизации генома в упом€нутых исследовани€х не освещены.

ќдним из таких принципиальных механизмов можно считать неспецифические реакции клеточного стресса, сопровождающиес€ синтезом белков теплового шока. ”бедительно показано, что тепловой шок и некоторые химические индукторы клеточного стресса, привод€щие к экстренному синтезу стрессовых белков, резко активируют экспрессию длинных концевых повторов ¬»„ а культуре клеток. Ѕолее того, зона LTR ¬»„, котора€ св€зывает белки, распознающие ƒЌ , оказываетс€ гомологичной† соответствующей зоне в составе генов синтеза белков теплового шока. Ёто указывает на отчетливую† взаимосв€зь экспрессии генетических элементов ретровируса (ретротранспозона?) с клеточным стрессом. ≈сли подобные €влени€ имеют место in vivo, то это позволило бы приблизитьс€ к пониманию не только самих внутриклеточных процессов, но и природы конкретных биохимических медиаторов (типа белков теплового шока), способствующих увеличению лабильности генома.

—реди факторов-индукторов клеточного стресса особа€ роль принадлежит ультрафиолетовому излучению. ѕродемонстрирована интенсивна€ наработка м–Ќ , гибридизующейс€ с† ƒЌ  гена белка теплового шока hsp 70, под вли€нием ультрафиолета in vivo.

—ледовательно, ”‘, индуциру€ синтез белков теплового шока в облученных клетках, должно было бы тем самым усиливать экспрессию элементов генома ¬»„. ƒействительно, в экспериментах установлен факт более чем 150-кратного увеличени€ экспрессии ¬»„-специфичных LTR, интегрированных в геном клеток HeLa, после облучени€ их ”‘. Ѕолее того, степень ее интенсификации оказалась пропорциональной дозе излучени€.

ѕри анализе результатов исследований посто€нно возникал вопрос о конкретных механизмах действи€ ”‘-излучени€ как фактора геномного стресса, привод€щего к активации экспрессии LTR ¬»„. ќсобое внимание привлекла гипотеза участи€ в названном процессе† ”‘-эндонуклеазы - фермента, катализирующего образование однонитевых разрывов ƒЌ  под вли€нием ”‘-излучени€ и инициирующего ее репарацию.

ѕосле р€да экспериментов дл€ подтверждени€ данной гипотезы был сделан вывод, что лимфоциты крови больных ¬»„-инфекцией характеризуютс€ повышенной лабильностью генома, степень которого возрастает по мере развити€ заболевани€. ќдним из ключевых патобиохимических механизмов дестабилизации генома лимфоцитов† в этих услови€х €вл€ютс€ процессы свободнорадикального окислени€. јтака ƒЌ  лимфоцитов свободными радикалами вызывает образование однонитевых разрывов, что одновременно служит инициирующим сигналом† дл€ репарации указанных повреждений.

”‘-эндонуклеаза, активируема€ под вли€нием ”‘-миметического† действи€ активных форм кислорода, инициирует репарационные процессы, которые в силу своей избыточной интенсивности привод€т к формированию олигонуклеотидных последовательностей гораздо большей прот€женности, чем это необходимо дл€ репарации разрывов ƒЌ . ¬озможно, что образующиес€ последовательности могут служить либо факторами регул€ции продукции и экспрессии ретротранспозонов (в зависимости от сайтов их встраивани€ в репарирующую ƒЌ ), либо даже структурными их элементами. ¬ пользу данного предположени€ косвенным образом свидетельствуют результаты работы, согласно которым тепловой шок и окислительный стресс существенно усиливают транскрипцию ретротранспозонов у дрозофилы.

ѕоследующа€ автономизаци€ ретротранспозонов в лимфоидных клетках (в том числе в процессе пассировани€ через организм реципиента генетического материала лимфоцитов) посредством соответствующих реаранжировок и сплайсинга, согласно представленной гипотезе, приводит к постепенной трансформации ретротранспозонов в ¬»„.

Ќесомненно, значение факта значительной лабилизации генома лимфоцитов в услови€х ¬»„-инфекции может быть интерпретировано неоднозначно. ћожно предположить, что дестабилизированный геном лимфоидной клетки €вл€етс€ гораздо более восприимчивым к интеграции в него ƒЌ -транскриптов ¬»„ и, таким образом, подобные лимфоциты €вл€ютс€ лишь† Ублагодатной почвойФ дл€ распространени€ ¬»„-инфекции. ќднако имеетс€ р€д результатов, которые могут свидетельствовать в пользу предложенной выше гипотезы.

ѕри обследовании семи пациентов, в клетках которых отсутствовал генетический материал ¬»„ (по данным исследовани€ методом ƒЌ -зондов), а в сыворотке отсутствовали антитела к белкам ¬»„, было установлено, что после переливани€ донорской крови (не имевшей никаких маркеров ¬»„) и последующей процедуры реинфузии аутокрови, облученной ультрафиолетом, в сроки от 1 до 3 мес€цев в сыворотке этих пациентов по€вл€ютс€ антитела к белкам р17 и р24 ¬»„. –езультаты обнаружени€ провирусных последовательностей с помощью ƒЌ -зондов в лимфоцитах обследованных к насто€щему моменту оцениваютс€ как неопределенные.

Ѕезусловно, эти данные еще трудно трактовать как однозначные, однако в целом они могут €вл€тьс€ подтверждением положени€: проблема —ѕ»ƒа как в фундаментальных, так и в прикладных ее аспектах не может быть решена в рамках традиционных подходов к рассматриваемой патологии как к тривиальной вирусной инфекции.

ќчевидно, что многие из имеющихс€ сведений и гипотез о природе возбудител€ синдрома приобретенного иммунодефицита человека требуют уточнени€, дополнительных исследований и всестороннего анализа.

††††††††††††††††††††† ѕ≈–≈ƒј„ј ¬»„-»Ќ‘≈ ÷»».

¬»„ передаетс€ типичным дл€ всех ретровирусов способами, то есть УвертикальноФ (ребенку от матери) и УгоризонтальноФ, особенно при половых контактах.  роме этого к УгоризонтальномуФ пути передачи относ€тс€ парентеральный - инъекционный, при попадании любой биологической жидкости от ¬»„-инфицированного на кожу и слизистые при наличии на них микротравм. —ледует, правда, отметить, что в разных биологических жидкост€х титр вируса может быть очень различен: максимальна€ концентраци€ наблюдаетс€ в сперме и крови, а, например, в слюне или слезной жидкости могут находитьс€ лишь единичные экземпл€ры вируса. ≈ще одно обсто€тельство вли€ющее на передачу инфекции: некоторые носители ¬»„ выдел€ют намного больше вируса чем другие, хот€ титр вируса в зараженном материале измерить довольно трудно. ѕередача вируса определ€етс€ также другими факторами, такими как травмы, вторичные инфекции, эффективность эпителиальных барьеров, а также присутствие или отсутствие клеток с рецепторами дл€ ¬»„.. Ёти факторы позвол€ют объ€снить, почему при одних обсто€тельствах, например, при гомосексуальных контактах, вирус распростран€етс€ быстрее, чем при других.

¬ажным фактором, вли€ющим на заразность, может быть стади€ инфекции. ѕри большинстве вирусных инфекций наивысшие титры вируса достигаютс€ на ранних стади€х, еще до образовани€ антител. ¬ случае ¬»„ эту фазу трудно изучать, поскольку она обычно бессимптомна, а гуморальный противовирусный ответ еще слаб или вообще не вы€вл€етс€. “ем не менее, эта стади€, по-видимому, наиболее опасна дл€ окружающих. ≈сть также данные о том, что больной вновь становитс€ более инфекционным, когда уже развиваетс€ —ѕ»ƒ.

—уммиру€ все вышесказанное, можно выделить следующие факторы, вли€ющие на передачу ¬»„-инфекции:

*                †титр вируса

*                †травма

*                †вторична€ инфекци€

*                †эпителиальные рецепторы

*                †интенсивность экспозиции

*                †фаза инфекции

†††††††††††††††††††††††††††††††  ќ-‘ј “ќ–џ ¬»„-»Ќ‘≈ ÷»».

¬ пандемии ¬»„-инфекции велика роль ко-факторов, то есть факторов, способствующих ее распространению. ќни либо активизируют те или иные пути инфицировани€, либо повышают чувствительность организма к заражению.

ќдин из важных ко-факторов - число половых партнеров. √омосексуалисты, больные —ѕ»ƒом, имеют в среднем в течение жизни около 1100 половых партнеров, здоровые гомосексуалисты - 500, гетеросексуалисты -25.

ќблегчают распространение эпидемии и венерические заболевани€. „ерез по€вл€ющиес€ при них изъ€звлени€ и другие нарушени€ целостности слизистых оболочек и кожных покровов половых органов проникает вирус —ѕ»ƒа.

–азличные вирусные инфекции ослабл€ют, а то и свод€т на нет иммунитет организма. ¬ первую очередь речь идет о вирусном гепатите ¬. ¬ мире насчитываетс€ примерно 200 миллионов носителей этого вируса. »м ежегодно заражаютс€ 10-15 процентов гомосексуалистов - многие из них хронически инфицированы. –езко повышают чувствительность к ¬»„ такие инфекции, как туберкулез. √омосексуалисты обычно предрасположены к иммунодепресси из-за систематического поступлени€ в организм спермы, котора€ обладает выраженным иммунодепрессивным действием.

  ко-факторам относитьс€ также возраст: 90% больных —ѕ»ƒом заболевает в возрасте между 20 и 45 годами. —ѕ»ƒ - причина смерти мужчин в промежутке между 25 и 44 годами, что св€зано с большой сексуальной активностью и наркоманией именно в этот период.

Ѕолее злокачественное течение —ѕ»ƒа у детей объ€сн€етс€ незрелостью их иммунной системы.

ѕовторные инфекции и переливани€ крови у больных гемофилией стимулируют иммунную систему, что тоже благопри€тствует обострению чувствительности этих лиц к ¬»„.

 о-факторами могут быть и вирусы, которые недавно обнаружили у больных —ѕ»ƒом. ”ченые из »нститута патологии ¬ооруженных сил —Ўј выделили из организма 23 из 24 больных —ѕ»ƒом ранее неизвестный вирус. ѕредполагаетс€, что коопераци€ этого вируса с ¬»„ ведет к саркоме  апоши, котора€ часто развиваетс€ при —ѕ»ƒе.

–.√алло с сотрудниками открыли новый вирус, относ€щийс€ к группе герпеса. ≈го вы€вили в клетках больных с лимфоаденопатией, которые были инфицированы ¬»„. ¬ирус был назван NBLV (человеческий ¬-лимфотропный вирус). ¬полне возможно, что и он -† ко-факто𠬻„ и УучаствуетФ в образовании опухолей лимфоидной ткани.

††††††††††††††††††††††††††††† ѕј“ќ√≈Ќ≈« »  Ћ»Ќ» ј ¬»„-»Ќ‘≈ ÷»».

ѕј“ќ√≈Ќ≈«. ” разных индивидуумов УотзывчивостьФ организма на заражение ¬»„ неодинакова. Ёто зависит от специфики их системы гистосовместимости. ” ¬»„-инфицированных чаще, чем у других, встречаетс€ HLA-B35 фенотип. ”становлено, что тот же фенотип - главный фактор риска дл€ заражени€ ¬»„ наркоманов, ввод€щих наркотики внутривенно.

¬ организме вирус внедр€етс€ в чувствительные клетки. ќсновные клетки мишени CD4-лимфоциты (хелперы), на их поверхности есть молекулы CD4-рецепторы, способные св€зыватьс€ с поверхностным белком ¬»„ - gp120. ¬ меньшем числе они содержатьс€ на мембранах макрофагов, еще в меньшем на мембранах ¬-лимфоцитов.  роме того, ¬»„ проникает в ÷Ќ—, поража€ нервные клетки и клетки нейроглии, в хромаффинные клетки кишечника, в сперму.

ћ≈’јЌ»«ћџ ¬«ј»ћќƒ≈…—“¬»я ¬»„ — –ј«Ћ»„Ќџћ»†† «¬≈Ќ№яћ» »ћћ”ЌЌќ… —»—“≈ћџ

»звестно, что продуктивное взаимодействие вируса и клетки включает несколько фаз: адсорбцию вируса и его проникновение в клетку, УраздеваниеФ вируса, биосинтез вирусных компонентов, формирование вирусных частиц и выход вируса из клетки. ¬ирус существенно измен€ет метаболизм клетки, и трансформированна€ клетка уже по особому взаимодействует как с родственными, так и с другими клетками организма

Ќачало заболевани€ обычно про€вл€етс€ на фоне интенсивной репродукции вирусов в клетках –Ё—, эпителии дыхательной или пищеварительной систем, крови и др. ¬озникающие в результате иммунного ответа антитела в определенной степени преп€тствуют распространению вируса в организме, но существенно не вли€ют на процессы его репродукции. —оздаетс€ впечатление, что антитела не только не определ€ют исход первичной вирусной инфекции, а более того, могут маскировать циркулирующий вирус в крови и других жидкост€х организма. Ѕолее выражены в начальном периоде инфицировани€ факторы неспецифической защиты - повышенна€ температура, повышение уровн€ различных ингибиторов, интерферона и др.

¬ патогенезе —ѕ»ƒ, по мнению большинства исследователей, решающее значение имеет избирательное цитопатическое воздействие вируса —ѕ»ƒ на “-лимфоциты-хелперы-индукторы, что в первую очередь про€вл€етс€ в снижении противовирусного, противомикробного и противоопухолевого иммунитета. —ледствием указанного €вл€етс€ накопление вируса в крови и интенсивное его распространение в организме, усугубление течени€ и необратимое развитие оппортунистических инфекций, ускорение злокачественного роста вследствие преморбидного действи€ персистирующего в клетках опухоли частиц вируса и поражени€ натуральных киллеров. ѕервичное селективное цитодеструктивное действие вируса на “-хелперы-индукторы про€вл€етс€ в развитии лимфопении, снижении числа циркулирующих в крови “4-клеток, нарушении соотношени€ “4/“8 и угнетение пролиферации “-лимфоцитов в ответ на действие митогенов (фитогемагглютинин, конкавалин ј, специфические антигены), снижении или полном отсутствии реакции кожной гиперчувствительности к кожным аллергенам, снижении пролиферации аутологичных лимфоцитов в смешанной реакции, уменьшение продукции гамма-глобулина лейкоцитами больных оппортунистическими инфекци€ми, ослабление экспресси “-клеточных рецепторов к интерлейкину-2, дефектности продукции лимфокинов, поликлональной активации ¬-лимфоцитов с продукцией большого числа фракций гамма-глобулина.

»ммунологические нарушени€ при —ѕ»ƒ про€вл€ютс€ также в повышении уровн€ циркулирующих иммунных комплексов, антилимфоцитарных антител невы€сненной специфичности, в увеличении количества и лабильности альфа-интерферона. ќднако описанные выше иммунологические аномалии не €вл€ютс€ строго специфичными именно дл€ —ѕ»ƒ , они встречаютс€ и при иммунодефицитах другой этиологии; дифференциаци€ специфичности поражени€ особенно затруднительна в начальный период заболевани€.

¬озбудитель —ѕ»ƒ имеет выраженный тропизм к “-лимфоцитам и другим клеткам с антигенной формулой† - ќ “-4 (“-хелперы, ¬-клетки, моноциты, макрофаги). ”казанное сродство обусловлено чрезвычайно высоким аффинитетом гликопротеида наружной оболочки вириона к рецептору “4 (CD4), располагающемус€ на поверхности “-хелперов. Ѕыло доказано, что мембранный белок лимфоцитов CD4 служит рецептором дл€ вируса —ѕ»ƒ. „то касаетс€ вирусных белков, то лишь один из них с молекул€рной массой 11000 ƒ (белок gp120) способен св€зыватьс€ с CD4 белком.

ƒл€ р€да вирусов человека установлена св€зь клеточной чувствительности к ним с определенными хромосомами человеческих клеток. Ќапример, в хромосоме19 локализованы гены чувствительности к вирусам полиомиелита, в хромосоме 3 - к вирусу герпеса, в хромосоме 21 - к вирусам  оксаки ¬. ¬ какой хромосоме существуют гены чувствительности к вирусу —ѕ»ƒ, пока не установлено.

√енетические исследовани€ показали св€зь развити€ —ѕ»ƒ с определенным типом антигенов главного комплекса гистосовместимости (ћЌ—). ”становлено, что среди больных —ѕ»ƒ весьма значительно количество лиц, имеющих HLA-DR5 антигены. ѕодтверждено, что лица с таким фенотипом лимфоцитов составл€ют группу с повышенным риском заболевани€ саркомой  апоши, встречающейс€ в 6 раз чаще, чем в других группах.

»звестно, что иммунореактивность зависит как от структуры антигена, так и от генетических особенностей организма и св€зана с одним из типов клеток или их субпопул€ций, участвующих в иммунных реакци€х. ” слабо реагирующего организма нет Ir-гена (или он по какой-либо причине не реализует свои функции), позвол€ющего “-хелперам распознать антиген и оказать помощь ¬-лимфоцитам. Ќедостаточность иммунного ответа на уровне ¬-клеток нередко обусловлена отсутствием другого гена, контролирующего синтез веществ клеточной поверхности (акцепторов), которые воспринимают дополнительный сигнал от “-хелперов (Leu 3a+). ÷епь событий в иммунной системе развертываетс€ следующим образом. јнтиген, захваченный макрофагом, разрушаетс€ до отдельных фрагментов гидролитическими ферментами. «атем в работу вступают Ir-гены, которые контролируют образование семейства так называемых Ia-белков. ” разных индивдуумов или линий животных эти белки отличаютс€ друг от друга по структуре, отража€ различие в генах, которые обеспечивают их синтез. ≈сли белки макрофагов способны вступать во взаимодействие с данным антигеном, то образовавшийс€ комплекс антиген-белок мигрирует к мембране макрофага и оказываетс€ на ее поверхности. ¬ результате создаютс€ услови€ дл€ работы “-хелперов. “-хелперы могут наиболее четко распознавать антиген только в ассоциации его с Ia-белком. »дентифицировав антиген, измененный Ia-белком, “-хелперы оказывают необходимую помощь ¬-клеткам, которые без этого не приступают к синтезу иммуноглобулинов. ѕомощниками “-¬-кооперации служат также различные белки регул€торы, лимфокины, секретируемые “-клетками.

ќбнаружены антитела, нейтрализующие вирус —ѕ»ƒ, у больных со —ѕ»ƒ и —ѕ»ƒ-комплексом..

¬ последнее врем€ установлено, что ¬»„ в иммунной системе инфицирует прежде всего макрофаги и моноциты, с помощью которых и распростран€етс€ в организме. ћестом сохранени€ вполне могут быть также тромбоциты, ¬-лимфоциты, эпителиальные клетки, глиальные клетки нервной системы.

јнтиген встречаетс€ с клетками Ћангерганса, которые представл€ют его (в комплексе с антигеном гистосовместимости) “-клеткам, запрограммированным отвечать на данный антиген ( подробнее о клетках Ћангерганса ниже). јктивированные таким образом клетки экспрессируют рецепторы к интерлейкину-1 (»Ћ-1). »Ћ-1 кроме лимфоидных клеток имеет и р€д иных клеток-мишеней, что обуславливает множественную† направленность биологической активности этого вещества и его участие в целом р€де процессов, не относ€щихс€ собственно к иммунным. ¬ыдел€емый кератиноцитами (и, возможно, клетками Ћангерганса) фактор заставл€ет активированные “-клетки секретировать интерлейкин-2 (»Ћ-2) - важнейший тип лимфокина. –ецептором дл€ »Ћ-2† на клетке €вл€етс€ структура нос€ща€ название Tac-антигена. »Ћ-2 вступает в св€зь с рецепторами на поверхности других “-клеток, отвечающих на данный антиген и наход€щихс€ в дерме, лимфатических узлах, селезенке, и инициирует их пролиферацию. –езультатом указанного €вл€етс€ нова€ попул€ци€ “-клеток, вырабатывающих антитела к данному антигену.

¬Ћ»яЌ»≈† ¬»„† Ќј† “-’≈Ћѕ≈–џ

—уществует целый р€д дополн€ющих друг друга механизмов взаимодействи€ ¬»„ с клетками “-хелперов. ѕоследние стимулируют работу “-киллеров и макрофагов, индуцируют продукцию антител ¬-лимфоцитами. Ћимфоциты-носители молекул “8 (CD8)† могут быть либо киллерами, либо супрессорами. Ќекоторые из механизмов еще спорны, подвергаютс€ изменени€м; посто€нно по€вл€ютс€ новые детали и нюансы вли€ни€ ¬»„ на иммунную систему

1-й механизм. ѕри продуктивном процессе состо€вшейс€ репродукции и массированном (несколько тыс€ч вирионов в генерации одной клетки) выходе из лимфоцитов ¬»„ интенсивно лизирует “-хелперы. Ќо даже если вирусы спонтанно отпочковываютс€ от† “-клетки-хелпера (без ее лизиса), клетка не успевает восстанавливать целостность мембран, молекулы цитоплазмы свободно элиминируют из клетки, и “-хелпер гибнет. ѕоскольку “-хелперы составл€ют пор€дка 60% циркулирующих “-клеток, быстра€ их гибель приводит к глубоким нарушени€м иммунной системы инфицированного человека. —ѕ»ƒ развиваетс€ на фоне острой недостаточности† CD4-лимфоцитов.

2-й механизм. Ќа фоне общей стимул€ции метаболизма лимфоцитов после их инфицировани€ вирусом, привод€щей их к Угибели от истощени€Ф, происходит интеграци€ геномов вируса и клетки. ƒиссиминаци€ инфекции захватывает значительное число хелперных “-лимфоцитов CD4+ фенотипа, при этом† хронические инфекции и р€д других воздействий ведут к дополнительной стимул€ции CD4+ попул€ции. ”силенна€ пролифераци€ “-клеток ведет к активации супрессорных механизмов, увеличению количества CD8-лимфоцитов (Leu2a+ - “-супрессоры) и резкому повышению их функции.

†3-й механизм. „астицы ¬»„ измен€ют реактогенные зоны поверхности “-хелперов, что приводит к образованию нежизнеспособных синцитиев.  омпоненты вирусной оболочки, синтезируемые в процессе репродукции вируса, резко нарушают цитоплазматическую мембрану клетки-хоз€ина: в результате элиминации протоплазмы клетки сливаютс€, образуютс€ нежизнеспособные много€дерные структуры

»сследовани€ подтвердили, что вирус резко измен€ет мембраны “-лимфоцитов и приводит к их сли€нию в нежизнеспособные много€дерные клетки-монстры. ќбразование синцитиев возможно по типу гемагглютинирующего эффекта, когда здоровые лимфоциты при соприкосновении с инфицированными в свою оболочку включают поверхностные белки вируса, и взаимодействие рецепторных зон приводит к образованию крупных нежизнеспособных конгломератов.

†4-й механизм. ¬»„ не разрушает CD4-лимфоциты, а измен€ет и значительно замедл€ет их рост в периодической культуре, тогда как другие виды “-клеток продолжают размножатьс€ нормально. ќтмечено, что скорость гибели зараженных клеток пропорциональна количеству CD4-рецепторов на их поверхности. —о временем число CD4-клеток становитьс€ меньше, хот€ некотора€ их часть выживает и сохран€ет вирус в латентном состо€нии в виде провируса.

5-й механизм. ¬»„ маскирует CD4-маркер. Ѕыло показано, что в выживших CD4-лимфоцитах вирус может маскировать CD4-маркер на поверхности клеток или предотвращать его по€вление там. ¬ результате получаетс€, что число CD4-клеток еще меньше, чем на самом деле. — исчезновением CD4-клеток падает уровень »Ћ-2 и в результате замедл€етс€ рост клонов зрелых “-клеток, индуцируемых этим лимфокином. »з-за ослаблени€ синтеза интерлейкина и интерферона падает активность  -клеток и макрофагов, которые в номе стимулируют€ этими белками.

¬ инфицированных ¬»„ клетках происходит снижение белков ћЌ— класса 1 на их поверхности. ѕоскольку цитотоксические CD8-лимфоциты могут св€зывать антиген только вместе с белками ћЌ— класса 1, этот эффект преп€тствует узнаванию и разрушению инфицированных вирусом клеток. “аким путем ¬»„ избегает любых воздействий со стороны иммунной системы, то есть создаетс€ ситуаци€ Уиммунного параличаФ.

јнтигены 1 класса главного комплекса гистосовместимости - молекулы HLA-A,B,C и 2 класса - HLA-DR- молекулы, имеющиес€ на поверхности макрофагов, ¬-лимфоцитов, активированных “-лимфоцитов. ћолекулы 1 класса необходимы дл€ распознавани€ поверхностных клеточных антигенов, а 2 класса -† дл€ контрол€ ответа. ¬»„ превращает “-хелпер в донора супрессивного фактора. –.√алло было сообщено, что ¬»„ вызывает не только уменьшение числа CD4-клеток и выделение растворимого фактора супрессии оставшимис€ лимфоцитами, но и делает эти уцелевшие клетки не способными осуществл€ть первую решающую стадию иммунного ответа - узнавание антигена. Ёто можно объ€снить тем, что вирус вызывает повреждение рецепторов антигена на поверхности CD4-клеток. Ётот рецептор подобен замку: дл€ того, чтобы началс€ “-клеточный ответ в него должен быть вставлен УключФ, которым служит сочетание антигена и белка ћЌ— класса. ¬озможно также, что вирус кодирует белок, попадающий на поверхность инфицированной клетки и преп€тствующий нормальной рецепции.

6-й механизм. ¬ инфицированных CD4-клетках ¬»„ вызывает секрецию растворимого фактора супрессии. Ёто вещество блокирует иммунные реакции, завис€щие от “-клеток как in vitro, так и in vivo. ѕри этом угнетаетс€ образование специфических антител и пролифераци€ “-клеток.

—читают, что геном вируса не кодирует последовательность растворимых факторов супрессии, а только индуцирует в CD4-клеткет его синтез. “акой же механизм, возможно, лежит в основе иммуносупрессии при других инфекци€х. »нтересно было бы сравнить этот супрессивный фактор с иммуносупрессивным фактором продуктов перекисного окислени€ липидов.

7-й механизм. ¬ирус иммунодефицита человека вызывает изменени€ поверхности CD4-лимфоцитов, что провоцирует их уничтожение как чуждых иммунной системе. CD4-клетки, будучи инфицированными, погибают от того, что на них нападают “-лимфоциты-киллеры. “аким путем идет непрерывное снижение количества “-хелперов в крови, лимфоузлах, селезенке и других ткан€х. ¬ то же врем€ количество супрессорных CD8-лимфоцитов не уменьшаетс€ и даже несколько возрастает, что приводит к снижению показател€ “х/“с.

8-й механизм. ѕроникший в лимфоциты ¬»„ измен€ет геном “-хелперов, в результате чего† они лишаютс€ способности к трансформации и нормальному ответу на »Ћ-2.

¬«ј»ћќƒ≈…—“¬»≈ ¬»„ — “-—”ѕ–≈——ќ–јћ»

ƒж.Ћеви с сотрудниками  алифорнийского университета установили, что иммунна€ система организма способна контролировать размножение вируса —ѕ»ƒ в зараженных клетках, а “-супрессоры подавл€ть размножение ¬»„. ”читыва€, что только цитотоксические клетки и “-супрессоры способна подавл€ть размножение ¬»„, а их рецепторы устроены таким образом, что антиген св€зываетс€ лишь одновременно с белками ћЌ— класса1, в отличие от “-хелперов, св€зывающихс€ с белками ћЌ— класса 2, можно сделать заключение о возможном повреждении ¬»„ белков ћЌ— класса 2.

–≈«”Ћ№“ј“џ ¬«ј»ћќƒ≈…—“¬»я ¬»„ — ¬- Ћ≈“ јћ»

 роме “-клеток при ¬»„-инфекции нарушаетс€ иммунорегул€торна€ роль и других субпопул€ций† лимфоцитов. Ќесмотр€ на нормальное количество циркулирующих ¬-лимфоцитов, реакци€ их на “-зависимые антигены резко снижена, как понижены и ответы на “-зависимые и независимые поликлональные активаторы. ¬ то же врем€ увеличено число ¬-лимфоцитов спонтанно секретирующих иммуноглобулины.

—отрудники »нститута јллергии и »нфекционных† «аболеваний в Ѕетесде (Bethesda) установили, что ¬»„ непосредственно без посредничества “-клеток, активирует ¬-лимфоциты. ѕик интенсивности† созревани€ и дифференцировки ¬-лимфоцитов отмечаетс€ на четвертые сутки с момента инкубации их с вирусом HIV, а в обычных услови€х на активацию ¬-лимфоцитов “-клетками уходит значительно больше времени. ћаксимум выделени€ антител приходитс€ на 10-е сутки.

” больных —ѕ»ƒ повышен уровень IgA† и IgG. ”ровень IgM не изменен, в то же врем€ повышен уровень острофазных белков, например, —-реактивного белка. ѕоскольку у ¬-лимфоцитов отсутствуют рецепторы CD4, а вирус все же сорбируетс€ на их поверхности, веро€тно, что ретровирус HIV способен взаимодействовать и с другими рецепторами или рецепторными пол€ми иммунокомпетентных клеток.

ћј –ќ‘ј√» » ¬»„

¬ р€де работ убедительно показано, что эпидермальные макрофаги (клетки Ћангерганса) Упредставл€ютФ антиген таким образом, что преимущественно активируетс€ цикл “-хелперов. ≈сли эти клетки вывести из иммунной игры (например, убив большой дозой ”‘-облучени€, радиацией), или антиген каким-либо путем минует их, в организме может возникнуть специфический иммунный УпараличФ. ѕодобное развитие событий возможно и при ¬»„-инфекции. ƒругие Упредставл€ющие клеткиФ, например дендритные клетки √рэнстейна, непосредственно стимулируют активность специфических “-супрессоров, что дополн€ет высказанной предположение.

»звестно, что лишь наличие трех клеточных типов (“ и ¬-клеток и макрофагов) в кооперации индуцирует полноценный иммунный ответ.  ака€-либо одна или две из указанных попул€ций клеток не способны дать стимул к антителообразованию. ѕри ¬»„-инфекции скорее всего неполноценны два звена - “-хелперное и макрофагальное.

ѕри ¬»„-инфекции из клеток –Ё— макрофаги поражаютс€ в первую очередь. Ѕудучи инфицированы вирусом, эти клетки погибают не так быстро, как лимфоциты. Ёто, возможно, объ€сн€етс€ малым количеством рецепторов CD4 на их мембране.

»сход€ из предположени€, что ¬»„ тропен к одной из попул€ций макрофагов, а именно -† к клеткам Ћангерганса, проследим за сдвигами в иммунной системе инфицированного ¬»„. Ќаличие в крови таких людей достаточно высокого уровн€ антител к вирусу иммунодефицита человека свидетельствует о том, что Ir-гены макрофага реализуют в полной мере свою функцию, в то врем€ как низкие концентрации специфических антител объ€сн€ютс€ поражением макрофагов. ѕоражение макрофагов отдельных органов (костного мозга, селезенки, лимфоузлов, легких), а также гистиоцитов соединительной ткани, микроглии, остеокластов, перитонеальных и плевральных макрофагов, звездчатых ретикулоцитов печени обуславливает направленность преимущественного поражени€ того или иного органа или ткани, что про€вл€етс€ в клиническом течении —ѕ»ƒа и фазах его развити€. ¬ то же врем€ взаимодействие ¬»„ с клетками Ћангерганса и √рэнстейна предшествует локальным поражени€м других попул€ций макрофагов и €вл€етс€ фоном дл€ более агрессивного† про€влени€ “-киллеров, предопредел€ющих гибель клеток-мишеней.

¬заимодействие ¬»„ с клетками Ћангерганса и √рэнстейна интересно и с другой стороны.  огда Ia-белок в силу структурных особенностей антигена не может образовать с ним комплекс, последний оказываетс€ на поверхности макрофага в свободной форме. “акой антиген кооперируетс€ с “-супрессором; в результате наблюдаетс€ подавление или полное отсутствие иммунного ответа. »звестно, что супрессорные клетки могут св€зывать антиген с помощью молекул, сходных с иммуноглобулинами.

ѕодобно другим макрофагам, клетки Ћангерганса несут рецепторы дл€ Fc и C3. Ѕлагодар€ их наличию клетки Ћангерганса могут про€вл€ть себ€ в качестве клеток-киллеров. ≈сли это так, то вполне объ€снимы весьма частые опухолевые процессы при —ѕ»ƒе, так как клетки новообразований† в первую очередь обследуютс€ УкиллерамиФ.

¬»„, попав в организм, начинает Упредставл€тьс€Ф макрофагам различных попул€ций, “-киллерам, “-хелперам, “-супрессорам, ¬-клеткам организма. »зменение числа и функций клеток Ћангерганса приводит к нарушени€м в иммунологической цепочке Умакрофаг (клетка Ћангерганса) - “-хелпер - ¬-клеткаФ. ¬о многих работах пр€мо или косвенно утверждаетс€, что “-хелпер, в основном, получает антиген от клетки Ћангерганса, а антиген “-супрессорам, в основном, представл€ет клетка √рэнстейна. ѕоэтому незрелые† “-хелперы не могут активизироватьс€, созреть, размножитьс€ и (так как их число сократитс€ по сравнению с количеством активированных, созревших и размножившихс€ при этом “-киллеров и “-супрессоров, получивших от УсвоихФ макрофагов антиген) активизировать ¬-клетку. ј если учесть уменьшение попул€ции “-хелперов, инфицированных ¬»„† в числе первых при парентеральном заражении или получивших ¬»„ от зараженных клеток Ћангерганса (при прочих, включа€ парентеральный способах заражени€), то становитьс€ очевидным, что число “-клеток-хелперов вскоре станет заметно меньшим , так как зараженные ¬»„ клетки уничтожаютс€ УкиллерамиФ. ќтсюда и все нарушени€ в поведении ¬-клетки. ѕоскольку она может и должна отреагировать на вирус —ѕ»ƒа в крови, нар€ду с небольшим количеством антител против ¬»„ по€вл€етс€ увеличенное число спонтанно секретируемых† ¬-лимфоцитами иммуноглобулинов. “ак как снижен УсоюзФ с “-хелперами, несмотр€ на нормальное количество циркулирующих ¬-лимфоцитов, реакци€ их на “-зависимые и “-независимые поликлональные активаторы резко снижена. ѕри этом само по себе проникновение УнепредставленногоФ макрофагом антигена в лимфоузлы не индуцирует иммунитет, при этом не возникают клетки пам€ти.

ѕредставленна€ картина нарушений при ¬»„-инфекции, вызванна€ тропностью вируса к клеткам Ћангерганса, очень близка к механизмам иммунных нарушений Уболезни “-хелперовФ. Ќе исключа€ последнего, то есть что при —ѕ»ƒе гибнут прежде всего “-хелперы, возможно, что все же больша€ роль принадлежит клеткам Ћангерганса как первичным мишен€м и резервуарам накоплени€ ¬»„ и последующего заражени€ “-хелперов ( с одной клеткой Ћангерганса могут одновременно контактировать от 1 до 7 “-хелперов). ѕо видимому, под воздействием ¬»„ в организме по€вл€ютс€ или вещества угнетающие данные клетки ( по типу кортикостероидов) или же при дальнейшей активации очередной инфекцией клетки Ћангерганса подвергаютс€ ускоренной гибели, так как , отреагировав на любой новый антиген, клетка Ћангерганса об€зательно УпредставитФ на своей поверхности большую дозу CD4 рецепторов, необходимых ей дл€ св€зи с “-хелперами.

¬«ј»ћќƒ≈…—“¬»≈ ¬»„ — ћќЌќ÷»“јћ»

ћоноциты под действием ¬»„ гибнут медленнее, чем CD4-лимфоциты.¬ зараженных клетках вирус способен размножатьс€ (резервуар вируса в организме), что приводит либо к их гибели, либо к уменьшению количества выдел€емых ими факторов роста CD4-лимфоцитов. ћоноциты больных —ѕ»ƒом оказались способными продуцировать растворимый супрессивный фактор, подавл€ющий ответ “- и ¬-лимфоцитов на митогены. Ётот фактор зависит от “-клеток и , видимо, св€зан с увеличением супрессирующего вли€ни€ со стороны последних. ѕри —ѕ»ƒе антимикробные функции моноцитов сохран€ютс€, но они тер€ют способность к хемотаксису, падает их цитотоксическа€ активность и способность к продукции интерлейкина-1.

†¬«ј»ћќƒ≈…—“¬»≈ ¬»„ — ƒ–”√»ћ»  Ћ≈“ јћ» ќ–√јЌ»«ћј .†††††††††††††††††††††††††††††††††††

ѕомимо клеток крови резервуаром вируса могут быть клетки эндотели€ кровеносных и лимфатических сосудов, эпителиальные клетки кожи и родственных тканей, глиальные клетки нервной системы и нервные клетки. ќбычные при —ѕ»ƒе психозы и атрофи€ мозга развиваютс€ именно из-за способности вируса инфицировать ÷Ќ—.  летки за пределами сосудистого русла не всегда содержат поверхностные рецепторные белки к вирусу, что не позвол€ет ему адсорбироватьс€ и проникать в клетку непосредственно, однако инфицирование может произойти при сли€нии с зараженными CD4-клетками и макрофагами.

ѕроника€ через гематоэнцефалический барьер, вирус вызывает в головном мозгу аномальное размножение глиальных клеток, окружающих нейроны, а также поражени€, наступающие в результате потери белого вещества мозга, развити€ первичной лимфомы мозга и атрофии некоторых нервов (зрительного в первую очередь).

ѕоражение нервной системы отмечаетс€ у трети больных —ѕ»ƒом и про€вл€етс€ в четырех основных клинических формах:

*                                                                                                                                                                                                                                                                     †абсцессы мозга (прогрессирующа€ многоочагова€ лейкоэнцефалопати€, криптококковый менингит, подострый энцефалит, возможно, цитомегаловирусной этиологии.);

*                                                                                                                                                                                                                                                                     ††опухоли мозга, например первична€ и вторична€ лимфомы головного мозга;

*                                                                                                                                                                                                                                                                     ††поражени€ сосудов мозга (церебральные геморрагии) и сердца (небактериальный тромботический эндокардит);

*                                                                                                                                                                                                                                                                     †††очаговые поражени€ оболочек мозга, характеризующиес€ самоограничиващимс€ менингитом.

††††††††††††††††††††† —»—“≈ћј »Ќ“≈–‘≈–ќЌј ѕ–» ¬»„-»Ќ‘≈ ÷»».

 

—истема интерферона (»‘) €вл€етс€ интегральной частью иммунной системы и обеспечивает координацию пролиферации, дифференцировки и активации эффекторных клеток иммунитета. ¬ процессе иммунного ответа »‘ выполн€ет роль короткодистантных медиаторов межклеточных взаимодействий. »‘ определ€ет эффективность иммунного распознавани€ антигенов, вли€€ на экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости 1-го и 2-го классов, а также карциноэмбриональных и опухолевых антигенов. »‘ играют определ€ющую роль в процессах элиминации антигенно-измененных У своихФ и чужеродных клеток, €вл€€сь основными активаторами цитолитических и фагоцитирующих эффекторов иммунитета:g-»‘ €вл€етс€ незаменимым фактором дифференцировки ¬-лимфоцитов.

¬»„-инфекци€ характеризуетс€ прогрессирующей дисфункцией иммунной системы, котора€ сопр€жена с глубокими нарушени€ми в системе »‘. ƒл€ удобства изложени€ ¬»„-инфекци€ разделена на 3 традиционные стадии: 1) ¬»„-сероконверсию, когда в сыворотке периодически вы€вл€ютс€ антитела к ¬»„, но другие клинические признаки отсутствуют, 2) стадию генерализованной неспецифической лимфаденопатии и 3) клинически выраженный —ѕ»ƒ. ƒефекты в системе »‘ прослеживаютс€ на каждой из стадий, но их характер и глубина совершенно различны.

¬»„ обладает интерфероногенными свойствами, обусловленными наличием в лидерной последовательности –Ќ  3`-LTR до промотора SP-6 двойной спирали, состо€щей из 40 пар нуклеотидов. Ёта особенность генома ¬»„ указывает также на потенциальную чувствительность вируса к индуцируемым »‘ классическим противовирусным механизмам - дс–Ќ -зависимым 2`, 5`-олиго(ј)синтетазе и протеинкиназе фактора инициации синтеза белка eiF2. ќднако под действием »‘ не происходит полного подавлени€ репродукции ¬»„. ¬ этом отношении ретровирусы принципиально отличаютс€ от литических вирусов. ѕри действии »‘ активность обратной транскриптазы и синтез вирусных белков снижаютс€ только на 70%.

ѕолного подавлени€ репродукции ¬»„ удалось добитьс€ на экспериментальной модели при посто€нной продукции »‘ эндогенно. ¬ клетки почек зеленых мартышек ввели плазмиду, содержащую ¬»„-промотор (3`-LTR), интегрированный с геном человеческого b2-»‘, экспресси€ которого регулируетс€ трансактивирующим фактором - продуктом гена tat. Ёкспресси€ плазмидного гена a2-»‘ в трансфектных клетках приводила к активации внутриклеточной 2`, 5`-олиго(ј)синтетазы. ¬озможность полной элиминации ¬»„ из культуры при посто€нной экспрессии »‘ эндогенно представл€ет значительный интерес. ’от€ механизм этого €влени€ пока не установлен, все же не вызывает сомнени€ необходимость изучени€ индукторов »‘ по крайней мере на 1 стадии ¬»„-инфекции.

¬ клинических наблюдени€х были в основном подтверждены экспериментальные данные о неполном подавлении ¬»„ при лечении экзогенным »‘. ѕри ежедневном подкожном введении 35.000.000 ћ≈ рекомбинантного a-»‘ в течение 8-12 недель больным —ѕ»ƒ, у них отмечено значительное, а некоторых даже полное подавление вирусных антигенов в циркул€ции. ќднако какого либо вли€ни€ »‘-терапии на динамику циркулирующих антител к кору ¬»„ обнаружено не было, что подтверждает персистенцию инфекции.

” здоровых лиц »‘ в сыворотке, как правило, не обнаруживаетс€ или циркулирует в предельно низких титрах. ѕри различных вирусных инфекци€х, а также онкологических и аутоиммунных заболевани€х »‘ в сыворотках по€вл€етс€ посто€нно, причем титр его нарастает параллельно т€жести заболевани€.   насто€щему времени накоплен обширный материал, позвол€ющий заключить, что по€вление »‘ в сыворотке может служить биологическим маркером вирусной инфекции, а во многих случа€х и онкологического заболевани€. ѕричем циркулирующий »‘, как правило, относитс€ к виду a, но по крайней мере, часть циркулирующего »‘ отличаетс€ необычным свойством -кислотолабильностью.

ѕрисутствие кислотолабильного a-»‘† в циркул€ции у больных —ѕ»ƒ было установлено уже на ранних этапах исследовани€ инфекции: он обнаруживалс€ у 60-80% больных с генерализованной лимфоаденопатией и клинически выраженным —ѕ»ƒом. “итр циркулирующего кислотолабильного a-»‘ нарастал по мере увеличени€ клинической т€жести инфекции: на стадии генерализованной лимфаденопатии титр в среднем был равен 7,7 ћ≈/мл, а при про€влении клинических симптомов —ѕ»ƒ - 28,7 ћ≈/мл. ¬ других наблюдени€ было показано, что увеличение титра циркулирующего »‘ коррелировало с гематологическими симптомами иммунодефицита. ќбратна€ коррел€ци€ прослеживалась с общим числом лимфоцитов и с субпопул€цией “-хелперов, и пр€ма€ - с концентрацией IgA в сыворотке.

ѕо данным многих исследований по€вление циркулирующего в крови кислотолабильного a-»‘ обнаруживаетс€ в среднем за 6,5 мес€цев до клинических симптомов —ѕ»ƒа и может служить наиболее ранним прогностическим показателем.

ќднако, кислотолабильный a-»‘ обнаруживалс€ только у 65-70% больных. ќстальные серопозитивные больные не имели этого диагностического признака. Ётот факт до насто€щего времени не получил объ€снени€ и заслуживает специального исследовани€.

“аким образом, наличие циркулирующего кислотолабильного a-»‘† в посто€нных титрах >16ћ≈/мл в группе риска €вл€етс€ прогностическим признаком и указывает на высокую веро€тность (60-80%) развити€ клинических симптомов —ѕ»ƒа в течение нескольких мес€цев.

ƒругой особенностью ¬»„-инфекции, котора€ тоже имеет диагностическое значение, €вл€етс€ присутствие в циркул€ции ингибитора (или инактиватора »‘).

»звестно, что в физиологической норме в сыворотке периферической крови могут обнаруживатьс€ ингибиторы »‘ типа 1 ( a и b). ѕри вирусной инфекции частота их вы€влени€ существенно возрастает.

ѕри изучении сыворотки больных —ѕ»ƒ осложненным саркомой  апоши, ингибитор вы€влен у 80%, причем у двух третей из них его титр был достаточен дл€ инактивации более 50 ћ≈/мл a-»‘. ¬месте с тем, в другой группе больных с саркомой  апоши, не имевших диагностических признаков —ѕ»ƒа, ни у одного больного ингибитора в сыворотке не было. Ќе вы€вл€лс€ ингибитор и у неосложненных больных с лимфоаденопатией. “аким образом, циркулирующий ингибитор »‘ типа 1 €вл€етс€ диагностическим признаком, про€вл€ющимс€ на III† стадии ¬»„-инфекции, одновременно с клиническими признаками —ѕ»ƒа.

’имическа€ природа ингибитора »‘ типа 1 изучена еще недостаточно. ѕо некоторым данным его структура напоминает† структуру g-»‘.

¬заимодействие »‘ с клеткой осуществл€етс€ через специфические рецепторы с исключительно высоким аффинитетом. »ммунобиологические эффекты »‘ реализуютс€ только через рецепторы. »‘ типа 1 имеют общий рецептор с мол. массой 110 кƒ, распознающа€ часть €вл€етс€ ганглиозидом. –ецептор g-»‘ состоит из 2-х белковых компонентов с мол. массой 50 и 90 кƒ.

Ёкспресси€ рецепторов на клетке подвержена функциональным изменени€м и подавл€етс€ под действием »‘. ѕосто€нное присутствие кислотолабильного a-»‘ в циркул€ции при ¬»„-инфекции приводит к подавлению экспрессии клеточных рецепторов к »‘ типа 1, в то же врем€ экспресси€ рецепторов к »‘ типа 2 на всех клинических стади€х не измен€етс€.

Ѕиологические эффекты »‘ обусловлены специфическими изменени€ми в метаболизме клетки. »звестно, что под действием »‘ в цитоплазме по€вл€етс€ более 20 новых белков. Ќаиболее изученным »‘-зависимым ферментом €вл€етс€ 2`,5`-олиго(ј)синтетаза, котора€ активируетс€ всеми 3 видами »‘ (a, b и g) в присутствии двуспиральной –Ќ  по крайней мере из 20 нуклеотидов. ѕод действием этого фермента на основе ј“‘ синтезируетс€ р€д коротких полиаденилатов, соединенных необычной 2`-5`-фосфодиэфирной св€зью. 2`,5`-олигоаденилаты €вл€ютс€ сильными активаторами клеточных эндонуклеаз, в частности –Ќ азы L. јктиваци€ эндонуклеаз предотвращает считывание вирусной информации.

ѕри ¬»„-инфекции отмечены деформации в системе† 2`,5`-олиго(ј)синтетазы. ” больных на стадии генерализованной лимфаденопатии активность этого фермента значительно возрастает, а при осложнении —ѕ»ƒ оппортунистическими инфекци€ми или саркомой  апоши достигает максимальных значений.

ѕри этом повышенный фон активности 2`,5`-олиго(ј)синтетазы у больных —ѕ»ƒом сопровождаетс€ снижением чувствительности фермента к активирующему действию »‘.

” больных —ѕ»ƒом описан дефект и в другом звене 2`,5`-олиго(ј)синтетазы - на уровне –Ќ азы L. ”же на стадии генерализованной лимфаденопатии активность этого фермента была в среднем на 55% ниже, чем у здоровых доноров.

÷итолиз антигенно измененных клеток естественными киллерами (≈ ) €вл€етс€ важным механизмом противовирусного иммунитета. ƒетерминантами дл€ иммунного распознавани€ мишеней дл€ ≈  служат антигены главного комплекса гистосовместимости, поэтому их активность не зависит от сенсибилизации, присутстви€ антител или комплемента. ¬»„-инфицированные лимфоциты оказываютс€ высокочувствительными к действию ≈ . ћоноциты и макрофаги, инфицированные ¬»„, также интенсивно подвергаютс€ цитолизу ≈ , выделенными из крови ¬»„-серонегативных людей. ќднако, ≈ , выделенные от ¬»„-серопозитивных людей с давностью сероконверсии 15 мес€цев, обладали уже в 2-2,5 раза меньшей активностью. ≈ще более глубока€ депресси€ ≈  отмечена у 90% больных с клинически выраженным —ѕ»ƒом.

»звестно, что цитолитическа€ функци€ находитьс€ под аутокринным-паракринным контролем »‘. ѕри взаимодействии с антигенно измененной клеткой-мишенью ≈  продуцируют a- или †g-»‘, обеспечива€ рекрутирование эффекторных клеток из предшественников и их активацию.

¬ то же врем€, ≈ , выделенные от ¬»„-серопозитивных доноров или больных —ѕ»ƒом при взаимодействии с клетками-мишен€ми продуцировали лишь незначительное количество »‘. Ёто указывает на глубокую депрессию ≈  у больных с клинически выраженным —ѕ»ƒом.

»так, из всего вышесказанного становитс€ €сно, что система »‘ вовлечена в патогенез ¬»„-инфекции. √лубина деформаций системы »‘ возрастает параллельно с ут€желением клинических про€влений инфекции. Ќа стадии сероконверсии основным дефектом, имеющим прогностическое значение, €вл€етс€ по€вление в сыворотке периферической крови больного кислотолабильного a-»‘. ÷иркулирующий »‘ неизбежно приводит к подавлению экспрессии клеточных рецепторов к »‘ типа 1 и посто€нному повышенному уровню активности 2`,5`-олиго(ј)синтетазы. Ќа стадии генерализованной лимфаденопатии указанные дефекты продолжают углубл€тьс€ и начинает про€вл€тьс€ рефрактерность клеток крови к продукции a-»‘ в ответ на вирусную или антигенную индукцию. ќдновременно (а может быть и вследствие этого) снижаетс€ цитолитическа€ активность ≈  в отношении ¬»„-инфицированных клеток. —нижаетс€ активность –Ќ азы L.

Ќа стадии клинически выраженного —ѕ»ƒа депресси€ системы »‘ еще больше нарастает, в сыворотке по€вл€етс€ ингибитор/инактиватор a-»‘.

ѕри анализе состо€ни€ системы »‘ при ¬»„-инфекции необходимо учитывать, что все описанные выше €влени€ иммунодепрессии про€вл€ютс€ только в отношении »‘ типа 1, главным образом a-»‘. —истема g-»‘ на всех стади€х ¬»„-инфекции каким-либо существенным деформаци€м не подвергаетс€.

—хема иммунологических изменений при развитии ¬»„-инфекции.

†Ý јнтитела к белку р24 ††††Ý Ќеспецифически円††† ß ‘ункци€ моноцитов ††††††††††††ß јнтитела к

†Ý јнтитела к оболочк円††††††† иммуноглобулины††††††††† и макрофагоↆ†††† †††††††††††††††††††††белку р24

††† вируса†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ß —пецифические

†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ќтвет на антигены,††††††††† јктивность†† †††††††††иммуноглобулины

†Ý ÷итотоксические ил膆†† ß к которым имеетс€††††††† ß природных†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††

††† супрессорные “-клетк膆†††† иммунологическа€†††††††††† клеток-киллероↆ††††††††††††††††††††† ß  летки CD8

††† CD8††††† ††††††††††††††††††††††††††††††††††пам€ть†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ß ß  летки CD4

†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ß  летки

†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††CD4/CD8<1†††††††††††††††††††††††† ß ß ß  летки CD4

===================================================>

«аражени円†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ѕ√Ћ†††††††† Ѕолезни, ассоциированны円 —ѕ»ƒ

††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† со —ѕ»ƒом

† Ћ»Ќ»„≈— »≈ ѕ–ќя¬Ћ≈Ќ»я.  линическа€ картина при заражении ¬»„ может быть весьма разнообразной, начина€ от острой сероконверсии и конча€ полностью выраженным истинным —ѕ»ƒом много лет спуст€. »нфекци€ может протекать бессимптомно или про€вл€тьс€ клинически.

Ќачальный период после первого контакта с вирусом обычно бывает бессимптомным и может продолжатьс€ до шести недель.  огда наконец по€вл€ютс€ симптомы, они часто нос€т неспецифический характер. ¬озникает так называема€ болезнь сероконверсии. ¬ период острой сероконверсии наблюдаетс€ заболевание , сходное с воспалением желез: больной страдает от лихорадки, недомогани€, в€лости, болей в мышцах и суставах, катара горла, лимфаденопатии. ¬ начальном периоде также может отмечатьс€ обратима€ энцефалопати€ с потерей ориентации, пам€ти, сдвигами сознани€, острый менингит, миелопати€ и невропати€.

¬еро€тно, не у всех, у кого произошла сероконверси€, дело дойдет до хронической инфекции. ” многих возможен переход инфекции в латентную фазу. “ем не менее, и в эту фазу больной €вл€етс€ инфекционным, хот€ и не в такой степени как в период сероконверсии или в стадию выраженного —ѕ»ƒа.

’роническа€ инфекци€ тоже может быть бессимптомной. ≈е известные клинические признаки включают цитопению, минорные сопутствующие инфекции и кожные заболевани€, лимфаденопатию, а также —ѕ»ƒ-ассоциированный комплекс.

 лассификаци€ состо€ний при инфекции ¬»„.

√руппа 1: ќстра€ инфекци€

√руппа 2: Ѕессимптомна€ инфекци€

√руппа 3: ѕерсистирующа€ генерализованна€ лимфаденопати€

√руппа 4: ƒругие болезни

†††††††† ѕодгруппа ј:  онституциональные заболевани€

†††††††† ѕодгруппа ¬: Ќеврологические заболевани€

†††††††† ѕодгруппа —: ¬торичные инфекционные болезни

 атегори€ —1: ¬торичные инфекционные болезни, перечисленные ↆ†††††† списке CDC как имеющие отношение к —ѕ»ƒу

††††††††  атегори€ —2:††† ƒругие вторичные инфекционные болезни

†ѕодгруппа D: ¬торичные злокачественные опухоли

†ѕодгруппа E: ƒругие заболевани€

††††††† ѕ≈–—»—“»–”ёўјя √≈Ќ≈–јЋ»«ќ¬јЌЌјя Ћ»ћ‘јƒ≈Ќќѕј“»я.

Ћимфаденопатию, наблюдаемую при хронической инфекции, называют синдромом персистирующей генерализованной лимфаденопатии. ќпределение этого синдрома таково: увеличенные лимфоузлы не менее 1 см в диаметре в двух или более несоприкасающихс€ внепаховых локусах, сохран€ющие свой вид по меньшей мере три мес€ца в отсутствие какого-либо текущего заболевани€ или лечени€, которое могло бы вызвать такой эффект.

Ћимфоузлы бывают затронуты симметричны; чаще всего увеличиваютс€ узлы, расположенные в передней и задней шейных цепочках, а также в подмышечной и подчелюстной област€х, реже - в субмеатальной, заушной, эпитрохлеарной и забрюшинной област€х. ѕримерно у трети больных имеетс€ также ассоциированна€ спленомегали€. Ѕиопси€ узла обычно вы€вл€ет доброкачественную фолликул€рную гиперплазию, за которой на более поздних стади€х следует инволюци€ фолликулов. ¬ большинстве случаев в биопсии нет никакой необходимости. ѕоказани€ к произведению биопсии будут рассмотрены далее.

†††††††† —ѕ»ƒ-ј——ќ÷»»–ќ¬јЌЌџ…  ќћѕЋ≈ —.

≈сли у больного имеютс€ какие-либо общие симптомы или признаки —ѕ»ƒа без дополнительных инфекций или опухолей, встречающихс€ на поздних стади€х заболевани€, то это состо€ние описывают как —ѕ»ƒ-ассоциированный комплекс. Ётот термин охватывает широкий круг €влений. ¬ насто€щее врем€, когда разработан тест на антитела, это пон€тие имеет меньшее значение, однако оно все еще может быть полезным в клинической практике дл€ выделени€ той группы больных, в которой можно ожидать перехода в стадию насто€щего —ѕ»ƒа. Ѕолее надежные клинические показатели дл€ оценки прогноза будут рассмотрены чуть ниже.

» наконец, хроническа€ инфекци€ ¬»„ сопровождаетс€ р€дом минорных добавочных инфекций и кожных заболеваний. —юда относ€тс€ себоррейный дерматит и волосиста€ лейкоплаки€, а также вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, которые более подробно будут описаны далее.

ƒиагноз У—ѕ»ƒ-ассоциированный комплексФ ставитьс€ в том случае, если пациент имеет более двух симптомов, сохран€ющихс€ в течение трех или более мес€цев, а также аномалии по данным более чем двух лабораторных тестов.

—имптомы или признаки

Ћихорадка: ~ 38ш—, перемежающа€с€ или посто€нна€

ѕотер€ веса: > 10%

Ћимфоузлы: персистирующа€ генерализованна€ лимфаденопати€

ƒиаре€: перемежающа€с€ или посто€нна€

Ѕыстра€ утомл€емость

Ќочной пот

ќтклонени€ в лабораторных показател€х

Ћимфопени€, лейкопени€

“ромбоцитопени€

јнеми€

ѕониженное соотношение между CD4 и CD8

ѕониженное количество “-хелперов

”гнетенный бластогенез

ѕовышенный уровень гамма-глобулинов

 ожна€ анерги€

ќѕѕќ–“”Ќ»—“»„≈— »≈ »Ќ‘≈ ÷»» » ќѕ”’ќЋ».

ƒва основных про€влени€ —ѕ»ƒа - это опухоли и р€д оппортунистических инфекций. —аркома  апоши - самый распространенный и описанный первым пример; в насто€щее врем€ выдел€ют и другие опухоли: неходжкиновска€ лимфома (обычно экстранодальна€) и плоскоклеточные карциномы ротовой полости и пр€мой кишки. ” большинства больных вначале возникает† пневмони€, вызванна€ Pneumocystis carinii, за которой следуют другие дополнительные инфекции и саркома  апоши.

–азнообразные сопутствующие —ѕ»ƒу инфекции затрагивают практически любую систему организма. Ѕольше всего распространена и характерна дл€ больных как в —Ўј, так и в ¬еликобритании пневмоцистна€ пневмони€. ¬озбудител€ми пневмонии у больных —ѕ»ƒом могут быть и другие организмы (см. таблицу).

” больных —ѕ»ƒом в јфрике саркома  апоши может сочетатьс€ с так назывемой болезнью —лима (диаре€) и другими оппортунистическими инфекци€ми. Ѕолее типичны дл€ африканского континента - туберкулез, криптококкоз, криптоспоридиоз.

—пектр клинических про€влений все врем€ расшир€етс€. ѕервоначально описанные про€влени€ саркомы  апоши и певмоцистной пневмонии относились к болезни с коротким инкубационным периодом. ќднако у тех больных, у которых —ѕ»ƒ развиваетс€ после более длительного периода, клиническа€ картина может быть иной. Ёто как будто уже наблюдаетс€: например, по€вл€ютс€ новые виды опухолей и неврологических заболеваний. Ќаконец, накапливаютс€ данные в пользу того, что поздн€€ стади€ болезни сопр€жена с лимфоидной интерстициальной пневмонией, гранулематозным гепатитом и энтеропатией.

—редн€€ продолжительность жизни больных —ѕ»ƒом после постановки диагноза варьирует в зависимости от имеющихс€ клинических про€влений. ¬ јмерике она составл€ет около 9 мес€цев дл€ больных с пневмоцистной пневмонией и 31 мес€ц дл€ больных с саркомой  апоши.

Ѕлагодар€ многообразию про€влений инфекции ¬»„ - от бессимптомного состо€ни€ до развернутого —ѕ»ƒа - ÷ентры контрол€ над заболевани€ми предприн€ли попытку разделить весь диапазон инфекций на четыре группы.

†—индро솆†††† ѕризнаки †††††††††††††††††††††††††††††††††“ипичные возбудители

______________________________________________________________________________

††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ѕростейши円††††† ¬ирусы††††††††††††† Ѕактери膆††††††††††† √рибы

______________________________________________________________________________

ѕоражен舆††††  ашель, затруд-††††††† P. Carinii†††††††††††††† ÷итомегаловирус† ћикобактери膆††  риптококк

легких†††††††††††††† ненность дыха-†††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ¬ирус простог††† Str. pneumoniae

††††††††††††††††††††††††† ни€, лихорадка,††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† герпеса†††††††††††† ††††††H. influenzae

††††††††††††††††††††††††† гипокс舆††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ††††††††††††††††††B. catarrhalis

††††††††††††††††††††††††† ¬идимые на рент-††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† —трептококки

††††††††††††††††††††††††† гене инфильтраты††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ††††††††††группы ¬

_____________________________________________________________________________________

ѕоражен舆†††† ћенингит,††††††††††††††††† “оксоплазма†††††† ÷итомегаловирус†††† ћикобактери膆 јспергиллы,

÷Ќ—††††††††††††††††† энцефалит ил膆††††††† ††††††††††††††††††††††††††††††¬ирус простог†††††††††††††††††††††††††††††††††† криптококк,

††††††††††††††††††††††††† локальные пораже-†††††††††††††††††††††††††††††††† герпеса†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† Candida

†††††††††††††††††††† †††††н舆†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ѕаповавирусы

_____________________________________________________________________________________

ѕоражен舆†††† ƒисфаг舆††††††††††††††††††  риптоспориди膆 ÷итомегаловирус†† M. Avium†† †††††††††Candida

кишечника††††† ќбильна€ диар分†††††† Isospora belli††††††††† ¬ирус простог††† M. tuberculosis

†††††††††††††††††††††††† ƒиаре€ с кровью†††††††† ћикроспориди膆† герпеса††††††††††††††††††† —альмонелла

†††††††††††††††††††††††††  олит

_____________________________________________________________________________________

√ипертерм舆†† Ћихорадка††††††††††††††††† ћогут участвовать все возбудители очаговых или рассе€нных

неизвестног† ѕотер€ веса†††††††††††††††† инфекций

происхожде-††† Ћимфаденопати€

ни€

_____________________________________________________________________________________

¬се упом€нутые выше заболевани€ при их вы€влении могут косвенно указывать на наличие иммунодефицитного состо€ни€, то есть €вл€ютс€ ¬»„-маркерными. Ќиже приводитс€ полный список ¬»„-маркерных заболеваний .

ѕротозойные† гельминтозные

 риптоспоридиоз - диаре€, продолжающа€с€ более 1 мес€ца

»зоспороз - то же

ѕневмони€, вызванна€ Pneumocystis carinii

—тронгилоидоз - пневмони€, расстройства ÷Ќ—, рассе€нные патологии

“оксоплазмоз - пневмони€, расстройства ÷Ќ—

√рибковые

јспергиллез - расстройства ÷Ќ—, рассе€нные патологии

 андидоз - ѕоражени€ бронхов, легких пищевода

 риптококкоз - расстройства ÷Ќ—, легочные и рассе€нные патологии

√истоплазмоз - рассе€нные патологии

Ѕактериальные

јтипичный микобактериоз - рассе€нные патологии, вызванные микобактери€ми, но не возбудител€ми туберкулеза или лепры.

¬ирусные

¬ызванные цитомегаловирусом - поражени€ легких, кишечника и ÷Ќ—

¬ызванные вирусом простого герпеса - т€желые поражени€ кожи и слизистой, дл€щиес€ более мес€ца; поражени€ легких, кишечника, рассе€нные патологии

ѕрогрессирующа€ многоочагова€ лейкоэнцефалопати€

ќнкологические

—аркома  апоши - в любом возрасте

÷еребральна€ лимфома

Ќеходжкинска€ лимфома - диффузна€, недифференцированна€, образована ¬-клетками или клетками неизвестного фенотипа

Ћимфоретикул€рные новообразовани€ - по меньшей мере через 3 мес€ца после оппортунистических инфекций

ѕрочие

’ронический лимфоидный интерстициальный пульмонит у детей до 13 лет

“еперь опишем последовательность развити€ клинических симптомов при ¬»„-инфекции.

ѕримерно через 2-4 недели после внедрени€ ¬»„ у половины зараженных по€вл€етс€ лихорадка, дл€ща€с€ от 2 до 10 дней, увеличиваютс€ лимфатические узлы, печень и селезенка, снижаетс€ количество лимфоцитов в крови. «атем все проходит будто бы бесследно: инфицированный человек ни на что не жалуетс€. ќднако через несколько мес€цев (а чаще лет) у него медленно но неуклонно начинают обнаруживатьс€ симптомы заболевани€.

ќтмечено, что при переливании крови, инфицированной ¬»„, средн€€ продолжительность инкубационного периода составл€ет у детей два года, у пожилых лиц - п€ть лет, у людей среднего возраста - восемь.

ќбычно, прежде чем развернутьс€ полной картине заболевани€, у больного наступает пре-—ѕ»ƒ: постепенно повышаетс€ температура до 38-39ш—, отмечаетс€ обильное потоотделение, особенно в ночное врем€, резка€ утомл€емость, разбитость, исчезает аппетит. ¬ажный, а то и самый ранний признак -† стойкое увеличение лимфатических узлов: шейных, подчелюстных, затылочных, но, как правило, не паховых. –асстраиваетс€ де€тельность кишечника: частый вод€нистый стул. ѕроисходит прогрессирующа€ потер€ веса.

¬се эти симптомы рассматриваютс€ как пре-—ѕ»ƒ только в том случае, если у больных установлено вирусоносительство и если при обследовании иммунной системы обнаруживаетс€ снижение количества “-хелперов при относительно увеличенном или неизмененном количестве “-супрессоров. ¬ присутствии вируса особое значение имеет лимфаденопати€ не€сной этиологии. » чтобы исключить лимфомы, сифилис, туберкулез, делаетс€ биопси€ лимфатических узлов.

¬ дальнейшем болезненные симптомы начинают нарастать. ѕохудение может достигать 10-15 килограммов и более. Ќередко присоедин€ютс€ оппортунистические инфекции, и прежде всего пневмоцистна€ пневмони€. ” значительной части больных развиваетс€ саркома  апоши. Ќаличие ее у лиц моложе 60 лет в сочетании с положительными результатами лабораторных исследований (по€вление антител к ¬»„, снижение числа “-хелперов) служит несомненным доказательством —ѕ»ƒа. “ак же как лимфомы головного мозга.

«локачественные опухоли характерны дл€ 40% больных —ѕ»ƒом, причем из этой цифры 85% приходитс€ на саркому  апоши и 10% на злокачественные лимфомы.

«аболевание длитс€ от нескольких мес€цев до 4-5 лет. »сход его - смерть.

ѕри —ѕ»ƒе могут быть периодические обострени€ и временные улучшени€. ” разных больных отмечаетс€ преобладание тех или иных симптомов: у одних поражаютс€ преимущественно легкие, у других - нервна€ система, третьих мучает остра€ диаре€ и др. Ќо, как правило, самый ранний признак - лимфаденопати€, тем более если она продолжаетс€ больше двух мес€цев без видимых причин.

ѕри диагностике принимаютс€ во внимание эпидемиологические данные: особенно подозрительно, если саркома  апоши и лимфомы диагностируютс€ у гомосексуалистов, наркоманов, лиц с беспор€дочными половыми св€з€ми.

¬ последние годы вызывают тревогу сопровождающие —ѕ»ƒ, а также пре-—ѕ»ƒ признаки поражени€ центральной нервной системы. Ќаиболее опасный и частый симптом - прогрессирующее слабоумие (деменци€) как результат атрофии коры головного мозга. Ётот симптом регистрируетс€ сейчас примерно у 50% больных. ѕо мнению многих специалистов, мозговые нарушени€, преимущественно слабоумие, могут развитьс€ у каждого человека, инфицированного ¬»„. ѕри вскрытии у 2/3 больных, умерших от —ѕ»ƒа, наблюдалась атрофи€ ткани мозга.

ѕредполагаетс€, что у взрослых† нарушени€ нервной де€тельности могут наступить даже через 20-30 лет после заражени€ и что средн€€ продолжительность скрытого периода УзреющегоФ слабоуми€ составл€ет 15 лет. ќтмечаютс€ также поражени€ сосудов мозга, менингит. Ѕольные часто жалуютс€ на головную боль, снижение остроты зрени€. ¬озникают абсцессы, вызванные токсоплазмами, микобактери€ми, грибами Candida.

–азмножение ¬»„ в клетках мозга приводит к утрате кратковременной пам€ти, нарушению координации, мышечной слабости, расстройству речи, психики. ѕри этом поражение мозга не всегда сопровождаетс€ иммунодефицитом.

ѕри тщательном неврологическом обследовании те или иные УсбоиФ в работе мозговой де€тельности - ослабленное внимание, затрудненна€ координаци€ движений, замедленность реакций - удаетс€ распознать и у так называемых бессимптомных носителей. ѕоэтому чрезвычайно важно подвергать такому обследованию всех инфицированных лиц, тем более если от них зависит жизнь и здоровье других людей. ¬ случае, если у них подтверждаютс€ соответствующие изменени€ в функци€х мозга, их отстран€ют от работы.

¬рачей очень тревожит, что эпидеми€ слабоуми€ распространитс€ среди молодежи, инфицированной ¬»„.

¬месте с тем самые ранние и выраженные мозговые нарушени€ наблюдаютс€ у детей, особенно - у заразившихс€ в утробе матери или сразу после рождени€.

††††††††† ќсобенности инфицировани€ и заболевани€ детей.

¬»„-инфекци€ у детей может быть св€зана с заболеванием матерей, переливанием зараженной крови при гемофилии, некачественными инъекци€ми, наркоманией. ѕеренос ¬»„ от зараженных матерей наблюдаетс€ у 25-30%†† потомков.

—ама по себе беременность благопри€тствует развитию —ѕ»ƒа, так как она обычно сопровождаетс€ иммунодепрессией, особенно депрессией клеточного иммунитета. ѕри нормальной беременности, главным образом в третьем триместре, отношение числа “-хелперов к “-супрессорам снижаетс€. »ммунитет восстанавливаетс€ примерно через 3 мес€ца после родов. »меютс€ указани€ на повышенный риск беременных женщин в отношении —ѕ»ƒа, поскольку роды у инфицированных ¬»„, очевидно, способствуют более быстрому развитию заболевани€.

«аражение детей происходит преимущественно в матке, родовых пут€х и после родов. ¬»„ способен проникать через плаценту. «аражение потомков может быть св€зано и с грудным вскармливанием, так как вирус выделен из молока инфицированных матерей.

ќписаны случаи, когда инфицированные матери рожали близнецов, из которых только один был инфицирован.

ƒети зараженные от матерей начинают болеть через 4-6 мес€цев после инфицировани€, и большинство из них обычно погибает в течение 2 лет.

—ѕ»ƒ у детей характеризуетс€ р€дом особенностей. ” них меньше, чем у взрослых, продолжительность скрытого периода, часто он длитс€ не годы, а мес€цы. ƒиагностировать заболевание у детей труднее, особенно в первый год жизни. ќбъ€сн€етс€ это прежде всего тем, что определение у них антител к ¬»„ св€зано со значительными сложност€ми: не€сно, получил ли больной антитела из крови матери через плаценту или же они образуютс€ у него в результате заражени€. ѕроблему можно решить, выделив вирус. Ќо и† это сложно. “ут нередко наблюдаетс€ рецидивирующа€ инфекци€ дыхательных путей - лимфоидна€ интерстициальна€ пневмони€.

ѕоражение ÷Ќ— у детей может выражатьс€ в утрате основных вех развити€. Ќапример, ребенок, который в соответствии с возрастом мог уже сидеть и говорить, тер€ет эту способность. ” него перестает увеличиватьс€ размер головы.   начальным признакам заболевани€ относитс€ также отсутствие прибавки в весе, хронический понос, бактериальные инфекции.

Ќаиболее важна€ иммунологическа€ особенность детей, больных —ѕ»ƒом, - наличие в их крови исключительно высокого содержани€ иммуноглобулинов и одновременно неспособность вырабатывать антитела при введении антигенов, которые вызывают в нормальных услови€х образование антител, в частности к ¬»„.

“аким образом, если в период новорожденности в результате заражени€ через плаценту или при переливании крови происходит заражение ¬»„, то прогноз дл€ этих детей исключительно неблагопри€тный: у них следует ожидать прогрессирующего развити€ заболевани€ особенно с поражением ÷Ќ—, обусловленного непосредственно ¬»„.

¬се сказанное выше подводит к однозначному выводу: детей не должны рожать не только инфицированные женщины, но и те, что общаютс€ с инфицированными партнерами.†††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††††† ††††††††††

†††††††††† ¬»–”— »ћћ”Ќќƒ≈‘»÷»“ј „≈Ћќ¬≈ ј “»ѕј 2 (¬»„-2).

¬»„-2 был впервые выделен в 1985 году от больных —ѕ»ƒом в √винее-Ѕиссау и ќстровах «еленого ћыса. ¬ дальнейшем были изучены особенности возбудител€ и в меньшей степени клинико-эпидемиологические особенности инфекции. ¬ насто€щее врем€ доказано, что ¬»„-2 и ¬»„-1 €вл€ютс€ самосто€тельными инфекци€ми, поскольку имеютс€ различи€ в особенност€х возбудителей, клинике и эпидемиологии. Ќиже приводитс€ обзор сведений, полученных к насто€щему времени по ¬»„-2.

√еографическое распространение. ¬ажной отличительной особенностью инфекции ¬»„-2 €вл€етс€ ее преимущественное распространение в странах «ападной јфрики. јнтитела к ¬»„-2 обнаружены у жителей 15 африканских стран: јнголы, Ѕуркина-‘асо, √аны, √амбии, √винеи, √винеи-Ѕиссау, «имбабве,  амеруна,  от ƒ`»вуар, ћали, ћозамбика, —енегала, —ьерра-Ћеоне, “ого и ÷ентральноафриканской –еспублики. »нфекци€ за пределами «ападной јфрики регистрируетс€ довольно редко.

—ледует иметь в виду, что в некоторых странах «ападной јфрики, таких как √вине€-Ѕиссау, ¬»„-2 €вл€етс€ практически единственным циркулирующим среди населени€ вирусом иммунодефицита. ¬ —енегале, √амбии, ћали и ћозамбике в общей массе инфицированных ¬»„ на долю инфицированных ¬»„-2 приходитс€ от 37 до 68%. ќбращает на себ€ внимание наличие в этих странах значительного числа лиц (до 50%) с двойной инфекцией.

Ќо инфицированные ¬»„-2 крайне редко встречаютс€ в ≈вропе и јмерике. ¬ св€зи с этим встает вопрос о целесообразности обследовани€ в этих странах доноров на инфицированность ¬»„-2. ќбследование с двум€ тест-системами значительно дороже. ќднако чтобы не прогл€деть даже единичных случаев, предлагаетс€ использовать методы, которые наиболее часто дают перекрестные реакции между ¬»„-1 и ¬»„-2. Ћибо предлагаетс€ разработать такие тест-системы, которые содержат одновременно антигены ¬»„-2 и ¬»„-1. ¬ частности такие системы (combitest) уже предложены р€дом коммерческих фирм. ѕоскольку риск заражени€ ¬»„-2 в ≈вропе и јмерике весьма мал, в случа€х недостаточности комбинированных тест-систем рекомендуетс€ обследовать на ¬»„-2 только тех доноров, которые имели св€зи с «ападной јфрикой или половые контакты с выходцами из этих стран. –екомендуетс€ также обследовать на ¬»„-2 тех доноров, у которых неопределенна€ реакци€ на ¬»„-1.

—троение вируса. ѕроведенные детальные исследовани€ свойств ¬»„-2 показали, что при определенном сходстве с ¬»„-1, он отличаетс€ от последнего по антигенной структуре и по последовательности оснований в нуклеиновых кислотах. ¬»„-2 более близок по своим свойствам (в том числе по антигенной структуре и составу генетического материала) к вирусу иммунодефицита обезь€н (SIV/¬»ќ), чем к ¬»„-1.

¬»„-1 и ¬»„-2 инфицируют те же попул€ции клеток, св€зываютс€ с теми же CD4-рецепторами. ѕроведен анализ полного генома ¬»„-2. ¬ целом его организаци€ сходна с таковой ¬»„-1. ¬ дополнение к классическим ретровирусным генам gag, pol и env оба вируса содержат гены vif, vpr, tat, nef и rev.

ќдним из наиболее существенных различий между вирусами €вл€етс€ наличие у ¬»„-1 гена vpu, не обнаруживаемого у ¬»„-2. ¬ тоже врем€ ¬»„-2 содержит ген vpx, которого нет у ¬»„-1. ѕродуктом гена vpu €вл€етс€ белок с молекул€рной массой 14-16 кƒ, а гена vpx - белок с молекул€рной массой 12-14 кƒ. ѕродукт гена vpu †весьма важен дл€ созревани€ и высвобождени€ вируса из клетки. √ены tat, ref и nef необходимы дл€ вирусной репликации и экспресси вирусного генома. –оль генов vif и vpr пока не€сна. ѕолагают, что vif может играть роль в посттрансл€ционной модификации вирусных белков.

Ќаиболее консервативными участками геномов ¬»„-1 и ¬»„-2 €вл€ютс€ гены gag и pol. ќни соответственно имеют 57 и 59% гомологии. ћенее консервативен участок, кодирующий оболочечные белки, особенно содержащиес€ в наружной части оболочки вируса (37% идентичных аминокислот). Ѕыло установлено, что большинство цистеиновых остатков в ¬»„-1 и ¬»„-2 стабильно, это свидетельствует о том, что третична€ структура белка может иметь важное функциональное значение. “рансмембранна€ часть оболочечного белка - gp41- более стабильна, чем наружна€ - gp120. ¬ажную роль в цитопатогенности ¬»„ отвод€т —-концу трансмембранного белка. N-терминальный конец этого белка €вл€етс€ уникальным регионом, специфичным дл€ каждого из ¬»„. Ќа основании этой уникальности можно осуществить дифференциацию ¬»„-1 и ¬»„-2.†† ¬»„-2 отличаетс€ от ¬»„-1 по оболочечным гликопротеинам и в меньшей степени† - по сердцевинным антигенам. —ыворотки большинства людей, инфицированных ¬»„-2, не реагируют с† оболочечными антигенами ¬»„-1, но дают перекрестные реакции с антигенами, кодируемыми геном gag.

»меютс€ различи€ в молекул€рной массе белков ¬»„-1 и ¬»„-2. ¬ частности, наружный оболочечный гликопротеин имеет† молекул€рную массу 120 кƒ, у ¬»„-2 этот белок имеет мол. ћассу 140 кƒ. “рансмембранный белок у ¬»„-2 - 36 кƒ, а у ¬»„-1 - 41кƒ† Ѕелки кодируемые геном gag у ¬»„-1 имеют мол. ћассу 24 и 17 кƒ, а у ¬»„-2 - 26 и 15 кƒ.

Ёпидемиологи€. Ёпидемиологи€ ¬»„-2 изучена относительно мало. ѕолагают, что распространение ¬»„-2 еще только начинаетс€. ¬»„-2 передаетс€ теми же пут€ми, что и ¬»„-1. ¬ирус выделен как от лиц с клинически выраженным —ѕ»ƒом, так и от бессимптомных носителей. ѕоскольку инфицированные лица не €вл€лись ни гомосексуалистами, ни наркоманами, полагают, что ¬»„-2 передаетс€ преимущественно путем гетеросексуальных половых св€зей. ѕри обследовании различных групп населени€ было вы€влено, что число сероположительных результатов к ¬»„-2 было в 10-15 раз больше среди проституток, чем среди других групп населени€. ¬ странах «ападной јфрики число сероположительных с антигенами ¬»„-1 лиц было значительно ниже, чем с таковыми† ¬»„-2. ¬месте с тем ¬»„-2 практически отсутствовал в центральноафриканских странах. “рехлетнее наблюдение за проститутками† показало, что болезнь у зараженных ¬»„-2 развиваетс€ значительно медленнее, чем при инфицировании ¬»„-1. „ерез 3 года после вы€влени€ серопозитивности к ¬»„-2 не было выраженных лимфаденопатией или —ѕ»ƒа, что, возможно, свидетельствует о меньшей вирулентности ¬»„-2. »сход€ из различий в цитопатической активности различных штаммов ¬»„-2, полагают, что штаммы ¬»„-2 могут широко варьировать в патогенности и вирулентности дл€ человека. ¬ич-2 менее вирулентен, чем ¬»„-1. ќбращает на себ€ внимание, что процент инфицированности в группах повышенного риска увеличиваетс€ с возрастом. ¬ частности, на юге —енегала в группе из 140 проституток инфицированность ¬»„-2 достигала 40%. Ќаибольшее число положительных результатов было вы€влено у женщин старше 50 лет, имевших наибольшее число половых партнеров.

—истематические наблюдени€ свидетельствуют о том, что ¬»„-2 не передаетс€ столь легко, как ¬»„-1. ƒл€ передачи ¬»„-2 необходимы повторные контакты. ќсновным путем передачи инфекции €вл€етс€ гетеросексуальный путь (в 40% семей были сероположительны оба супруга). Ќе зарегистрированы случаи вертикальной передачи† ¬»„-2, не наблюдалась также передача инфекции вследствие кормлени€ грудью. Ѕыло обнаружено, что большинство серопозитивных детей получило инфекцию при переливании крови. ќднако недавно сообщено о случае вертикальной передачи от матери к ребенку. ѕредварительные данные свидетельствуют, что инкубационный период €вл€етс€ довольно длительным.

—уд€ по серологическим данным и по одновременному выделению обоих вирусов от одних и тех же лиц или по другим вирусным маркерам, в районах циркул€ции обоих вирусов имеют место двойные инфекции. ¬месте с тем, следует отметить, что случаи двойной инфекции, основанные исключительно на серологических данных, должны интерпретироватьс€ весьма осторожно в св€зи с наличием перекрестных реакций.

 линические отличи€. Ѕольшинство исследователей, изучавших ¬»„-2, нашли, что эта инфекци€ развиваетс€ медленнее, чем ¬»„-1. —имптоматика —ѕ»ƒ вызванного ¬»„-2 в целом не отличаетс€ от симптоматики —ѕ»ƒа, вызванного ¬»„-1. ¬ирус типа 2 вызывает те же клинические синдромы. ” больных наблюдаетс€ резкое снижение количества циркулирующих CD4-лимфоцитов. ѕредварительные данные свидетельствуют о более благопри€тном течении —ѕ»ƒа, вызванного ¬»„-2. ” лиц инфицированных ¬»„-2 даже через 3 года не было выраженных лимфаденопатией или —ѕ»ƒа. ¬ св€зи с подобными наблюдени€ми полагают, что риск развити€ —ѕ»ƒа у людей, инфицированных ¬»„-2 ниже, чем при заражении ¬»„-1. ¬месте с тем в наблюдени€х Clavel 7 из 17 больных —ѕ»ƒом, вызванным ¬»„-2, умерли в течение 1 года.

—ледовательно, вопрос о т€жести течени€ инфекции нуждаетс€ в дальнейшем изучении. ќстаетс€ также не€сным вли€ние двойной инфекции (¬»„-1 и ¬»„-2) на т€жесть клинического течени€.

Ћабораторна€ диагностика. ƒл€ выделени€ ¬»„-2 используют те же методы, что и дл€ ¬»„-1. Ћимфоциты больных сокультивируютс€ с нормальными, стимулированными ‘√ј лимфоцитами, при посто€нном присутствии интерлейкина-2. ѕри наличии† ¬»„-2 обнаруживаютс€ много€дерные гигантские клетки, уменьшаетс€ общее количество клеток, по€вл€етс€ обратнотранскриптазна€ активность, котора€ достигает пика через 2-3 недели.

Ќаблюдаютс€ широкие штаммовые вариации в скорости наступлени€ и выраженности описанных €влений.

„то касаетс€ вы€влени€ антител к ¬»„-2, то в целом существующие лизатные диагностические системы »‘ј, предназначенные дл€ диагностики ¬»„-1, позвол€ют также распознать инфекцию ¬»„-2 в 82-84% случаев, поскольку антигены, кодируемые генами gag и †pol, обнаруживают значительную гомологию. ѕерекрестные реакции могут наблюдатьс€ не только в »‘ј, но и в иммуноблоте, и в реакции нейтрализации вирусов. «начительно реже перекрестные реакции имеют место при использовании конкурентного »‘ј.

¬месте с тем ни один из упом€нутых методов при использовании антигенов ¬»„-1 не дает 100% чувствительности с антителами† к ¬»„-2. Ёто несовпадение особо отчетливо про€вл€етс€ у больных —ѕ»ƒом, которые по мере развити€ заболевани€ утрачивают антитела именно к антигенам, дающим перекрестные реакции. ѕоэтому дл€ получени€ тест-систем со 100% специфичностью и чувствительностью по отношению к ¬»„-2 рекомендуетс€ использовать типоспецифические пептиды ¬»„-2 полученные синтетическим или рекомбинантным методом. ѕри смешении пептидов ¬»„-1 и ¬»„-2 удаетс€ в »‘ј одновременно вы€вл€ть антитела к обоим вирусам (так называемый комбитест фирмы УјбботФ). ѕоследующее испытание с раздельными антигенами позвол€ет провести типоспецифическую диагностику.

Ѕольшие надежды возлагаютс€ на возможность дифференциации антител при помощи антигенов, кодируемых генами vpu и vpx, которые соответственно уникальны дл€ ¬»„-1 и ¬»„-2.

¬ целом† в группах населени€, где возможна циркул€ци€ обоих вирусов, рекомендуетс€ »‘ј, основанный на применении синтетических или рекомбинантных пептидов.

†††††††††††† ƒ»ј√Ќќ—“» ј ¬»„-»Ќ‘≈ ÷»».

јнтитела к ¬»„ по€вл€ютс€ начина€ от трех недель до трех мес€цев после инфицировани€ вирусом, и в дальнейшем их можно почти всегда обнаружить, даже если вирус подавл€ет в какой-то мере функцию лимфоцитов и выработку антител. ќднако титр вы€вл€емых нейтрализующих антител низок, а действие незначительно - они не приостанавливают заметным образом развитие инфекции и заболевани€.

ƒл€ целей диагностики ¬»„ можно выдел€ть в больших количествах из клеточных линий, очищать и использовать как антиген в серологических тестах. —уществуют несколько типов тестов на ант謻„-ј“. ¬от три из них, которые поступают в продажу:

Ќепр€мой метод ELISA:

јнтиген - проба - анти-Ig фермент

 онкурентный метод ELISA:

јнтиген - проба

ант謻„-ј“

У—эндвичевыйФ метод ELISA или агглютинаци€:

јнтиген - проба - јнтиген (с присоединенным ферментом)

ELISA - Enzyme-Linked Immunosorbent Assay или иммуноферментный анализ - »‘ј

¬ большинстве тестов примен€етс€ коньюгат антигена с ферментом, а сигналом служит цветна€ реакци€ между специфически св€занным ферментом и его субстратом. ¬ других тестах используют радиоизотопы, антиген-флуоресцин или агглютинацию покрытых вирусом частиц латекса или желатины.

— тех пор, как в 1985 году тесты на ант謻„-ј“ поступили в продажу, они нашли широкое применение в развитых странах и лаборатори€х по диагностике и переливанию крови. “очность тестов - как их чувствительность, так и специфичность - неуклонно повышаетс€: случаи ложнонегативных и ложнопозитивных ответов станов€тс€ все реже.

¬ дополнение к тестам, вы€вл€ющим антитела к ¬»„ УсуммарноФ, существуют более тонкие тесты дл€ вы€влени€ тех или иных компонентов иммунного ответа. –еакци€ на индивидуальные белки ¬»„ детально изучена методами иммуноблотинга и радиоиммунопреципитации. Ќар€ду с этим можно определ€ть отдельные классы иммуноглобулинов в крови и других жидкост€х. ќсобый интерес представл€ют с этой позиции ант謻„-иммуноглобулины класса ћ, так как они в начале инфекции по€вл€ютс€ раньше, чем IgG.

ƒл€ массовых исследований на ант謻„-ј“ в неоптимальных лабораторных услови€х разрабатываютс€ упрощенные варианты тестов. ќни удобны тогда, когда результат необходимо получить срочно. –ассматриваетс€ возможность использовани€ слюны как материала дл€ диагностики.

¬о многих странах введены дополнительные процедуры, обеспечивающие достоверность результатов. ѕроверка состоит в том, что в случае положительного ответа проба на ант謻„-ј“ повтор€етс€, тестируемые материалы провер€ютс€ другими, методически независимыми способами. ’от€ это и приводит к некоторой задержке, зато результат получаетс€ более точным. Ќаибольший остаточный риск после этого св€зан с тем, что у отдельных инфицированных лиц может не быть ант謻„-ј“, либо их концентраци€ будет так низка, что даже очень чувствительные тесты не смогут их вы€вить. Ёто весьма возможно на ранних стади€х инфекции, и без дальнейшего наблюдени€ такие случаи легко пропустить.

ѕомимо антител, в сыворотке присутствуют вирусные антигены, в частности, основной белок сердцевины р24. ≈го можно вы€вл€ть пока он еще в избытке по отношению к антителам против него, - обычно в самом начале инфекции. “есты на ¬»„-антиген поступили в продажу и могут использоватьс€ в качестве дополнени€ к тесту на антитела. ќни помогают в диагностике ранней фазы инфекции, а также в распознавании инфекции у детей. Ќа более поздних стади€х присутствие антигенов ¬»„ в сыворотке говорит об иммунном истощении и может служить показанием дл€ противовирусной терапии.

¬иреми€, на которую указывает возможность выделить ¬»„ из лимфоцитов, может быть обнаружена даже на фоне высоких титров антител к р24 и другим белкам вируса. ќднако выделение вируса - процедура, требующа€ времени, и дл€ успешной лабораторной диагностики ¬»„ у людей с малым количеством антител или вовсе без них важнее регул€рно получать пробы в последующий период. Ќаблюдени€ за развитием инфекции с момента заражени€ показывают, что как титр, так и набор антител к ¬»„ обычно увеличиваютс€. ” лиц, зараженных несколько мес€цев назад или раньше почти всегда вы€вл€етс€ сильный антивирусный ответ.

ѕомимо указанных выше методов диагностики ¬»„-инфекции в практике используют полимеразную цепную реакцию (ѕ÷–) и ƒЌ -зондовые методы. ѕ÷– используют дл€ количественной оценки активности репликации вируса по числу вирусных –Ќ . ƒЌ -зондовые методы позвол€ют вы€вл€ть ¬»„ в форме провируса. Ёто особенно необходимо, когда тесты на антитела к ¬»„ и антигены дают отрицательные результаты., в латентный период болезни.

†††††††††††††††††††† Ћ≈„≈Ќ»≈.

¬ разных странах ведутс€ интенсивные исследовани€ с целью обнаружить эффективные лечебные средства против —ѕ»ƒа. ќсновные стратегические направлени€ этих работ - поиск противовирусных препаратов, вли€ющих на ¬»„ в разные стадии его размножени€, и применение методов восстановлени€ нарушенных при —ѕ»ƒе функций иммунитета.  роме того, изучаютс€ оптимальные услови€ лечени€ развивающихс€ при —ѕ»ƒе инфекционных осложнений и опухолей, особенно саркомы  апоши.

ќдин из перспективных путей - изыскание препаратов, блокирующих синтез обратной транскриптазы, то есть процесс, когда происходит переписывание генетической информации с –Ќ  на ƒЌ . —ейчас наиболее перспективными в смысле противодействи€ обратной транскриптазе считаютс€ аналоги нуклеотидов. ќдним из первых более или менее† эффективных препаратов стал азидотимидин (зидовудин, AZT). ќн увеличивает среднее врем€ выживани€ больных в далеко зашедшей стадии —ѕ»ƒа примерно на год. ќднако азидотимидин в значительной степени токсичен - от него больше других страдает костный мозг, что приводит к анемии. ¬ насто€щее врем€ пытаютс€ примен€ть другие аналоги нуклеотидов самосто€тельно или в различных комбинаци€х друг с другом. Ѕольшинство препаратов еще находитьс€ в стадии клинических испытаний. ¬ св€зи с этим клиники и лаборатории посто€нно производ€т набор волонтеров дл€ этого. ¬от перечень основных препаратов, которые на май 1997 года находились в стадии клинических испытаний и давали наиболее эффективные результаты:

Adefovirdipivoxil - отличаетс€ ацикличным остатком сахара и одной фосфатной группой, в св€зи с чем легче фосфорилируетс€ в клетке, чем другие аналоги нуклеотидов.

Beta-fluoro-ddA - флюороаналог диданозина; благодар€ атому фтора усваиваетс€ лучше, чем диданозин. Ёффективен против тех штаммов вируса, которые имеют множественную† устойчивость к дидеоксинуклеотидам из-за мутации в 151 триплете гена обратной транскриптазы.

Didanozine - †менее токсичный чем AZT, аналог нуклеотида; лучше метаболизирует в клетке.

ƒругое направление антивирусных препаратов - вещества, ингибирующие протеазу ¬»„; тем самым подавл€етс€ процесс созревани€ вирусных белков, формируютс€ неполноценные, неинфекционные вирусные частицы. Ёти препараты также наход€тс€ в стадии клинических испытаний. ¬от наиболее эффективные из них:

Ritonavir, ABT-378 (в 10 раз сильнее Ritonavir), Saquinavir, Indinavir. Ёффективно комплексное использование этих препаратов.

ќбнадеживающие результаты получены при применении Ro 24-7429. ≈го действие основано на св€зывании белка - продукта гена tat, то есть подавл€етс€ эффект трансактивации вируса.

»так, эффективные противовирусные препараты получить возможно, но дело осложн€ет тот факт, что ¬»„ обладает очень большой изменчивостью. ¬ одном организме можно посто€нно выдел€ть новые сероварианты вируса. ¬ св€зи с этим ¬»„ быстро приобретает лекарственную устойчивость, и эффективные ранее препараты станов€тс€ почти бесполезны.

–азрабатываютс€ и методы симптоматической и патогенетической терапии. ќдна из обнадеживающих разработок - препарат из растворимых молекул CD4, способных св€зыватьс€ с ¬»„ и преп€тствовать его адсорбции на мембранах специфических клеток.

ѕока же главные меры обращены на терапию саркомы  апоши, оппортунистических инфекций. —ильнее поддаютс€ лечению заболевани€, вызванные грибками, токсоплазмами. ¬оздействие на возбудител€ пневмоцистоза не так эффективно. ≈ще менее действенно лечение инфекций, вызванных некоторыми вирусами, активирующимис€ при —ѕ»ƒе.

ѕопытки восстановлени€ иммунной системы с помощью »Ћ-2, интерферонов, тимусных факторов или трансплантации косного мозга не имеют значительного успеха. Ќаблюдаютс€ лишь временные улучшени€. ѕри этом, иммунотерапи€ может спровоцировать усиление репликации ¬»„, так как вирус размножаетс€ в основном в дел€щихс€ клетках.

†††††††††††††† ¬ќ«ћќ∆Ќќ—“» –ј«–јЅќ“ » ¬ј ÷»Ќ.

†»ммунизаци€ против болезнетворного агента, повреждающего важный компонент иммунной системы, св€зана с особыми трудност€ми.   тому же мешает сильна€ изменчивость вируса. ќна обусловлена преимущественно накоплением мутаций. Ќельз€ исключить роль и генетических рекомбинаций - обмена генами между разными вариантами ¬»„ и других вирусов, которые часто наход€тс€ в организме пораженном —ѕ»ƒом, а также между генами ¬»„ и клеточными генами больного. ƒо сих пор во всех попытках иммунизации против вируса использовалс€ очищенный или клонированный гликопротеин оболочки. ” экспериментальных животных он действительно вызывает образование† нейтрализующих антител к вирусу, но только к тому штамму, который был использован дл€ иммунизации. »ногда вырабатываютс€ нейтрализующие антитела, которые действуют на несколько штаммов, но их титр, как правило, очень низок. Ѕолее того, до сих пор точно неизвестно против какого компонента вируса направлены† нейтрализующие антитела. “ем не менее† оболочка вируса сохран€ет свою привлекательность в качестве антигена дл€ иммунизации, так как процесс св€зывани€ с молекулой CD4 оказалс€ общим дл€ всех изученных на сегодн€шний день штаммов, и это говорит о возможности наличи€ общих эпитопов у их оболочек. ¬еро€тно, нейтрализующие антитела к этим консервативным участкам можно получить, использу€ в качестве антигена антитела к CD4 (антиидиотипический метод).

–езультаты экспериментов с животными позвол€ют думать, что важно не только то, какой из компонентов вируса используетс€ дл€ вакцинации, но и то, каким способом вакцина Упредлагаетс€Ф иммунной системе. Ѕыло показано, что в качестве вакцины могут быть весьма эффективны вирусные антигены, включенные в УискомыФ - иммуностимулирующие комплексы.

 роме того, адекватна€ оценка вакцин затруднена, так как пока не известен ни один вид, кроме человека, у которого ¬»„ вызывал бы подобные —ѕ»ƒу заболевани€ (хот€ у некоторых приматов возможна кратковременна€ инфекци€).

ѕоэтому эффективность вакцин можно исследовать только на добровольцах. ѕодобные испытани€ уже провод€тс€ в некоторых странах. ќднако как долго придетс€ ждать результатов† изучени€ эффективности вакцины, если скрытый период при —ѕ»ƒе длитс€ многие годы? ¬ этом состоит лишь одна из трудностей.

» все же некоторые перспективы уже наметились. »зучаютс€ генноинженерные методы создани€ вакцины против ¬»„: в генетический аппарат вируса коровьей оспы встраиваетс€ ген одного из белков ¬»„. »нтерес представл€ет работа, ведуща€с€ в »нституте иммунологии ћинистерства здравоохранени€ –оссии. ћетод основан на применении синтетических иммуногенов, позвол€ющих стимулировать ¬-лимфоциты, мину€ “-клеточный контроль.

¬ мае 1997 года в —Ўј по€вилась публикаци€ о том, что в ближайшее врем€ должны начатьс€ клинические испытани€ вакцины, котора€ действует на иммуногенные клетки слизистой оболочки половых путей. ¬ сообщении говоритьс€ о том, что еще очень плохо изучен иммунитет св€занный со слизистыми оболочками, а это могло бы очень способствовать созданию вакцины против возбудителей, передача которых св€зана со слизистыми оболочками.

»ммунологи предъ€вл€ют жесткие требовани€ к вакцине: она не должна пропускать ¬»„ в клетки-мишени; нейтрализовать ¬»„ до проникновени€ его в мозг; обеспечивать распознавание иммунной системой всех возможных вариантов ¬»„ и гарантировать защиту всех вакцинированных.

“ак обсто€т дела с получением вакцины против ¬»„. ¬ исследовани€ включились крупнейшие ученые р€да стран. Ќесмотр€ на чрезвычайную сложность проблемы, наметились различные пути ее решени€, посто€нно генерируютс€ новые идеи, в некоторых лаборатори€х уже начаты клинические испытани€ вакцины на люд€х. ¬се это дает основани€ наде€тьс€, что вакцина против вируса —ѕ»ƒа будет получена. Ќо все же подавл€ющее большинство ученых, работающих в этой области, считают, что широкого применени€ вакцины надо ожидать не ранее, чем через 5-7 лет.

ј если в ближайшее врем€ рассчитывать на вакцину не приходитс€, то хот€ бы дл€ приостановки роста эпидемии необходимо перекрыть основные пути передачи ¬»„. ¬ св€зи с этим ¬ќ«† создала специальные, направленные на это программы. ќсновные пункты этих программ:

*                †—анитарное просвещение

*                †ѕредотвращение передачи вируса половым путем

*                †ѕредотвращение передачи вируса при инъекции наркотиков

*                †ѕредотвращение вертикальной передачи вируса

*                †Ѕорьба с передачей вируса через кровь, препараты крови, донорские органы

*                †ѕрофессиональные работники здравоохранени€ как пропагандисты

*                †Ёпидемиологический надзор

††††††††††††††††††††††††††††††††† «ј Ћё„≈Ќ»≈.

»так, сейчас уже многим €сно, что —ѕ»ƒ - одна из важнейших и трагических проблем, возникших перед всем человечеством в конце ’’ века. » дело не только в том, что в мире уже зарегистрированы многие миллионы инфицированных ¬»„ и более 200 тыс€ч уже погибло, что каждые п€ть минут на земном шаре происходит заражение одного человека. —ѕ»ƒ - это сложнейша€ научна€ проблема. ƒо сих пор неизвестны даже теоретические подходы к решению такой задачи, как очистка генетического аппарата клеток от чужеродной (в частности, вирусной) информации. Ѕез решени€ этой проблемы не будет полной победы над —ѕ»ƒом. ј таких научных вопросов это заболевание поставило много...

—ѕ»ƒ - это т€желейша€ экономическа€ проблема. —одержание и лечение больных и инфицированных, разработка и производство диагностических и лечебных препаратов, проведение фундаментальных научных исследований и т. ƒ. ”же сейчас сто€т миллиарды долларов. ¬есьма непроста и проблема защиты прав больных —ѕ»ƒом и инфицированных, их детей, родных и близких. “рудно решать и психосоциальные вопросы, возникшие в св€зи с этим заболеванием.

—ѕ»ƒ - это не только проблема врачей и работников здравоохранени€, но и ученых многих специальностей, государственных де€телей и экономистов, юристов и социологов.

¬се должны знать и понимать, что —ѕ»ƒ войдет с нами в XXI век. » дл€ того, чтобы выжить, уменьшить риск заражени€ и распространени€ заболевани€, как можно больше людей во всех странах должны многое знать о —ѕ»ƒе - о развитии и клинических про€влени€х заболевани€, его профилактике и лечении, уходу за больными, психотерапии больных и инфицированных.

—писок использованной литературы.

 

            †ј.—. Ўевелев, —ѕ»ƒ - загадка века; ћ.,1991г.

            †Ѕ.». ¬еркин, ё.Ћ. ¬ол€нский, Ћ.ћ. ћарчук и др., —индром приобретенного иммунодефицита. ¬озможные механизмы взаимодействи€ вируса иммунодефицита человека с клетками организма; ’арьков, 1988.

            †ћ. јдлер, јзбука —ѕ»ƒа; ћ.: ћир, 1991.

            †Ќ. . Ўарова, ј.√. Ѕукринска€, ќсобенности взаимодействи€ белков в составе вирионов ¬»„-1; ¬опросы иммунологии, 1990, т.3, є3, с. 202-206.

            †У¬озможно выделен новый тип вируса иммунодефицита человека - ¬»„-3Ф; ¬опросы вирусологии, 1990, т.35, є1, с. 82.

           

            †¬.ѕ.  узнецов. —истема интерферона при ¬»„-инфекции. ¬опросы вирусологии. 1991, т. 36, є2, с. 92-96.

            †“.ј. Ѕектимиров. ¬ирус иммунного дефицита человека типа 2. ¬опросы вирусологии. 1990, т. 35, є3, с. 180-183.

            †ћ.». Ѕукринский. —троение генома и экспресси€ генов вируса иммунодефицита человека (обзор иностранной литературы). ¬опросы вирусологии. 1987, т.32, є 6, с. 649-656.

            †MED/96036380. Haubrich RH, Flexner C, Lederman MM, Hirsch M, Pettinelli CP, Ginsberg R, Lietman P, Hamzeh FM, Spector SA, Richman DD. A randomized trial of the activity and safety of Ro 24-7429 (Tat antagonist) versus nucleoside for human immunodeficiency virus infection. The AIDS Clinical Trials Group 213 Team. J Infect Dis 1995 Nov;172(5):1246-52.

           

           

            †CDC AIDS Daily Summary 5/12/97. "AIDS Vaccine Proving to Be an Elusive Goal"

Los Angeles Times--Washington Edition (05/12/97) P. A4; Cimons, Marlene.

            †Information presented at the 4th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections in Washington, DC, January 22-26, 1997.

¬се иностранные статьи, статистика и некоторые другие данные по разным разделам вз€ты из »нтернета по адресам:

gopher://gopher.niaid.nih.gov† (сервер Ќационального института здоровь€ —Ўј)

http://www.niaid.nih.gov††† (сервер Ќационального института здоровь€ —Ўј)

http://www.aegis.gov

gopher://gopher.hivnet.org

http://noah.cuny.edu/aids

http://galen.library.uesf.edu/aids

††††††††††††††††††††††† ѕЋјЌ –‘≈–ј“ј. ¬ведение Ќовые варианты вируса —ѕ»ƒ —татистика —троение вирусной частицы ¬»„ —троение вирусного генома и экспресси€ генов ¬»„ √ены и белки ¬»„ –егул€ци€ экспрессии вирусных генов “еории происхожде

 

 

 

¬нимание! ѕредставленна€  урсова€ находитс€ в открытом доступе в сети »нтернет, и уже неоднократно сдавалась, возможно, даже в твоем учебном заведении.
—оветуем не рисковать. ”знай, сколько стоит абсолютно уникальна€  урсова€ по твоей теме:

Ќовости образовани€ и науки

«аказать уникальную работу

ѕохожие работы:

Ётапы формировани€ высшей нервной де€тельности у ребенка. ‘ункционирование рецепторов
Ћечение гипертонической болезни
“ромбоэмболи€ легочной артерии
Ётиологи€, патогенез, классификаци€, клиника и диагностика одонтогенной острой инфекции
ћикроволнова€ терапи€
Ёндоскопи€ пищевода и желудка
Ћекарственные растени€, примен€емые дл€ лечени€ сахарного диабета
–адиопротекторы. «ащита от радиоактивного поражени€
÷еллюлит
»сследование органов дыхани€

—вои сданные студенческие работы

присылайте нам на e-mail

Client@Stud-Baza.ru