курсовые,контрольные,дипломы,рефераты
О Б М Е Н Л И П И Д О В
д.м.н. Е.И.Кононов
Лекция 1
К липидам относится широкий круг соединений,общими свойс-
твами которых являются крайне низкая растворимость в воде и
хорошая растворимость в аполярных растворителях, таких как
жидкме углеводороды, хлороформ и др. Естественно, что к липи-
дам относятся соединения, имеющие весьма различную химическую
природу. Примерами таких соединений могут служить холестерол и
триацилглицерол:
СН 43 0 СН 43
│ │
Н 43 0С _ СН 4 0- СН 42 0- СН 42 0- СН 42 0- СН
/│/ │
Н 43 0С 4│ 0 4│__ 0│ СН 43
/ 4│ 0/ /
│ │ │ Холестерол
/ / /
НО
СН 42 0- О - СО - R
│
R - СО - О - СН
│
СН 42 0- О - СО - R
Триацилглицерол
1.1. Классификация и биологическая роль липидов
Существует несколько вариантов классификации липидов по
их химической природе. Наиболее приемлемой, по-видимому, явля-
ется следующая. Все липиды делятся на 4 большие группы:
1. Жирные кислоты и их производные.
2. Глицеролсодержащие липиды.
3. Липиды, не содержащие глицерола.
4. Соединения смешанной природы, имеющие в своем составе
липидный компонент.
- 2 -
Дадим краткую характеристику химической природы соединени-
ям, входящим в ту или иную группу, с указанием их основных
функций в организме.
1.1.1. Жирные кислоты и их производные
Жирные кислоты - это алифатические карбоновые кислоты,
число атомов углерода в них может достигать 22 - 24. Основная
масса жирных кислот, входящих в организм человека и животных,
имеют четное число атомов углерода, что обусловлено особеннос-
тями их синтеза. Жирные кислоты, как правило, имеют неразветв-
ленную углеродную цепь. Они подразделяются на насыщенные жир-
ные кислоты, не имеющие в своей структуре кратных углерод-уг-
леродных связей, и ненасыщенные - имеющие в своей структуре
двойные или тройные углерод-углеродные связи, причем тройные
связи встречаются крайне редко.
Ненасыщенные жирные кислоты, в свою очередь, делятся на
моноеновые, т.е. содержащие 1 кратную связь, и полиеновые -
содержащие несколько кратных связей (диеновые, триеновые и
т.д.). Все природные ненасыщенные жирные кислоты имеют стерео-
химическую цис-конфигурацию. Природные ненасыщенные жирные
кислоты обычно имеют тривиальные названия: олеиновая, пальми-
тоолеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая и др. кисло-
ты. Однако иногда удобнее пользоваться систематическими их на-
именованиями, отражающими особенности структуры каждого соеди-
нения. Так, олеиновая кислота называется цис-9-октадеценовой
кислотой: из названия следует, что эта кислота имеет 18 атомов
углерода, она содержит одну двойную связь, начинающуюся от де-
вятого атома углерода цепи, и имеет цис-стереохимическую кон-
фигурацию относительно этой двойной связи. Линолевая кислота
по систематической номенклатуре называется как полностью цис-9,
12-октадекадиеновая кислота, а арахидоновая - полностью цис-5,
8,11,14-эйкозатетраеновая ( углеводород эйкозан содержит 20
атомов углерода ).
Жирные кислоты в организме выполняют несколько функций.
Прежде всего это энергетическая функция, так как именно при их
окислении выделяется основная масса энергии, заключенная в хи-
мических связях большей части липидов. Так, при окислении до
- 3 -
конечных продуктов 1 моля стеариновой кислоты (1М -
деляется 2632 ккал энергии. Жирные кислоты выполняют также
структурную функцию, поскольку они входят в состав разнообраз-
ных более сложных по химическому строению липидов, таких как
триацилглицерины или сфинголипиды. Кроме того, жирные кислоты
выполняют в организме пластическую функцию, поскольку промежу-
точные продукты их окислительного распада используются в орга-
низме для синтеза других соединений. Так, из ацетил-КоА в ге-
патоцитах могут синтезироваться ацетоновые тела или холесте-
рол, а эикозаполиеновые кислоты используется для синтеза био-
регуляторов: простагландинов, тромбоксанов или лейкотриенов.
или продукты их распада используются для синтеза
Особо следует отметить, что ряд полиненасыщенных высших
жирных кислот относятся к незаменимым компонентам пищи, пос-
кольку они не синтезируются в организме. Обычно к эссенциаль-
ным высшим жирным кислотам относят линолевую, линоленовую и
арахидоновую кислоты.
1.1.1.1. Производные высших жирных кислот
┌Важную роль в регуляции функционирования клеток различных
┌органов и тканей играют 0 производные эйкозаполиеновых кислот --
так называемые эйкозаноиды. К ним относятся простагландины,
простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Первые три группы
соединений объединяют также в группу простаноидов.
Эйкозаполиеновые кислоты - это высшие жирные кислоты с 20
атомами углерода в цепи и имеющие в своей структуре несколько
двойных связей. Главными преставителями этих кислот являются:
а). Полностью цис-8,11,14-эйкозатриеновая кислота,
б). Полностью цис-5,8,11,14-эйкозатетраеновая (арахидоновая)
кислота,
в). Полностью цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота.
Каждая из перечисленных кислот является родоначальников
своего ряда эйкозаноидов, причем эти ряды отличаются друг от
друга числом двойных связей в боковых цепях. Так, различают
простатландины ПГ 41 0, ПГ 42 0 и ПГ 43 0, имеющие в свой структуре соот-
ветственно одну, две или три двойных связи. Как правило, в
структуре простаноидов на две двойных связи меньше, чем в ис-
ходной эйкозаполиеновой кислоте.
- 4 -
Все простаноиды образуются в ходе циклооксигеназного пути
метаболизма эйкозаполиеновых кислот и в своем составе имеют
ту или иную циклическую структу. Лейкотриены образуются на ли-
поксигкназном пути превращений эйкозаполиеновых кислот, они
содержат в своей структуре систему из сопряженных двойных свя-
зей и не имеют в структуре цикла.
Простагландины имеют в своем составе пятичленный углерод-
ный цикл, к которому могут быть присоединены различные допол-
нительные группы, в зависимости от характера которых различают
несколько типов простаглагландинов: простагландины А,В и т.д.
В качестве примера приведены формулы:
простагландин ПГЕ 42
О
║
С
/ СН 4─ 0СН 42 0─СН=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН
СН 42 0 │
/СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43
СН │
│ ОН
ОН
простагландин ПГF 42
ОН
│
С ┘Н
/ СН 4─ 0СН 42 0─СН=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН
СН 42 0 │
/СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43
СН │
│ ОН
ОН
- 5 -
Простагландины относится к биорегуляторам паракринной
системы. При низких концентрациях порядка нанограммов/мл они
вызывают сокращение гладкой мускулатуры у животных, простаг-
ландины участвуют в развитии воспалительной реакции. Они прини-
мают участие в регуляции процесса свертывания крови,регулируют
метаболические процессы на уровне клеток. Следует отметить,что
в различных тканях эффект воздействия простагландинов на мета-
болические процессы может иметь противоположную направленность.
Так, простагландины повышают уровень цАМФ в тромбоцитах, щито-
видной железе, передней доле гипофиза, легких и снижают содер-
жание цАМФ в клетках почечных канальцев и жировой ткани.
Тромбоксаны образуются в тромбоцитах и после выхода в
кровяное русло вызывают сужение кровеносных сосудов и агрега-
цию тромбоцитов. Простациклины образуются в стенках кровенос-
ных сосудов и являются сильными ингибиторами агрегации тромбо-
цитов. Таким образом, тромбоксаны и простациклины выступают
как антагонисты при регуляции процессов тромбообразования.
Структура отдельных представителей:
Тромбоксан ( ТОА 42 0 )
С ┘Н
Н 42 0С/ │ СН 4─ 0СН 42 0─СН=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН
│ О │
│ / │
НС /СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43
О │
ОН
Простациклин ( РGI 42 0 )
┘Н
С ┘───────О─┐
/ СН 4─ 0СН 42 0─С=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН
СН 42 0 │
/СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43
СН │
│ ОН
┘ОН
- 6 -
Лейкотриены представляют собой группу триенов с сопряжен-
ными двойными связями, представителем которых является, напри-
мер, лейкотриен А 44 0:
┘О
┘/ 0 ┘
┘СН=СН─СН── 0СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН
┘/
┘СН 0
┘║
┘СН
┘
┘СН=СН─СН 42 ┘─СН 0=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43
Они образуются в лейкоцитах, тромбоцитах и макрофагах в ответ
на иммунологические и неиммунологические стимулы. Лейкотриены
принимают участие в развитии анафилаксии, они повышают прони-
цаемость кровеносных сосудов и вызывают при ток и активацию
лейкоцитов. По-видимому, лейкотриены играют важную роль в раз-
витии многих заболлеваний, в патогенезе которых участвуют вос-
палительные процессы или быстрые аллергические реакции ( нап-
ример, при астме ).
1.1.2. Глицеринсодержащие липиды
Из глицеринсодержащих липидов наибольшее значение имеют
ацилглицерины и глицерофосфолипиды. Обычно их рассматривают
как 2производные 0 трехатомного спирта 2глицерола 0: СН 42 0- СН - СН 42
│ │ │
ОН ОН ОН
- 7 -
1.1.2.1. Ацилглицерины
Ацилглицерины делятся по количеству входящих в их состав
ацильных групп на 2моноацилглицерины 0: СН 42 0 - О - СО - R
│
CН - ОН
│
СН 42 0 - ОН
2диацилгли 0- СН 42 0- О - СО ─ R 2триацилгли 0- СН 42 0- О - СО - R
2церины 0: │ 2церины 0: │
СН - О - СО - R СН - О - СО - R
│ │
СН 42 0- ОН СН 42 0- О - СО - R
Ацилглицерины одной группы различаются между собой составом
жирнокислотных остатков - ацилов, входящих в их структуру.
Триацилглицерины составляют основную массу резервных ли-
пидов человеческого организма. Содержание прочих ацилглицери-
нов в клетках крайне незначительно; в основном они присутсутс-
твуют в клетках в качестве промежуточных продуктов распада или
синтеза триацилглицеринов.
Триацилглицерины выполняют резервную функцию, причем это
преимущественно энергетический резерв организма. У человека
массой 70 кг на долю резервных липидов приходится примерно 11
кг. Учитывая калорический коэффициент для липидов, равный 9,3
ккал/г, общий запас энергии в резервных триглицеридах состав-
ляет величину порядка 100 000 ккал. Для сравнения можно при-
вести следующий пример: запас энергии в гликогене печени не
превышает 600 - 800 ккал. Функция резервных триглицеридов как
запаса пластического материала не столь очевидна, но все же
продукты расщепления триацилглицеринов могут использоваться
для биосинтезов, например, входящий в их состав глицерол может
быть использован для синтеза глюкозы или некоторых аминокислот.
Являясь одним из основных компонентов жировой ткани, три-
ацилглицерины участвуют в защите внутренних органов человека
от механических повреждений. Кроме того, входя в большом коли-
честве в состав подкожной жировой клетчатки, они участвуют в
терморегуляции, образуя теплоизолирующую прослойку.
- 8 -
1.1.2.2. Глицерофосфолипиды
Все глицерофосфолипиды можно рассматривать как 2производ 0-
2ные фосфатидной кислоты 0: СН 42 0- О - СО - R 4 ,
│
СН - О - СО - R
│
СН 42 0- О - РО 43 0Н 42
в которой атом водорода в одном из гмдроксилов фосфорной кис-
лоты замещен на остатки или аминоспиртов, или серина, или фос-
фоинозитола или других соединений. В соответствии с характером
замещения мы получаем различные классы глицерофосфолипидов:
СН 42 0-О-СО-R
а) 2фосфатидил 0- │
2этаноламин 0 СН -О-СО-R
│
CH 42 0-O-РО 42 0Н - О - СН 42 0-СН 42 0-NН 42
б) 2фосфатидил 0- СН 42 0-О-СО-R
2холин 0 │
СН -О-СО-R СН 43
│ 4 + 0 /
СН 42 0-О-РО 42 0Н - О - СН 42 0-СН 42 0-N 2 0── СН 43
в) 2фосфатидил 0- СН 42 0-О-СО-R СН 43
2серин 0 │
СН -О-СО-R 4 0NH 42
│ 4 0 4 0│
СН 42 0-О-РО 42 0Н - О - СН 42 0-СН-СООН
В пределах одного класса соединения отличаются друг друга
составом жирнокислотных остатков. Основной функцией глицерофос-
фолипидов является структурная -- они входят в качестве важ-
нейших структурных компонентов в состав клеточных мембран или
липопротеидов плазмы крови. Некоторые глицерофосфолипиды вы-
полняют специфические для конкретного класса фосфолипидов
функции. Так, инозитолфосфатаиды участвуют в работе регулятор-
ных механизмов клетки: при воздействии на клетку ряда гормо-
- 9 -
нов происходит расщепление инозитолфосфатидов, а образующиеся
соединения: инозитолтрифосфат и диглицериды, выступают в качес-
тве внутриклеточных мессенджеров, обеспечивающих метаболичес-
кий ответ клетки на внешний регуляторный сигнал.
1.1.3. Липиды, не содержащие в своем составе глицерола
К липидам, в состав которых отсутствует глицерол, относ-
сится множество соединений различной химической природы. Мы
остановимся лишь на трех группах веществ: сфинголипидах, сте-
роидах и полипреноидах.
1.1.3.1. Сфинголипиды
Все сфинголипиды можно рассматривать как 2производные 0 2це 0-
2рамида 0, который ═, 0в свою очеред ═ь, 0состоит из двухосновного нена-
сыщенного аминоспирта сфингозина:
СН 43 0- (СН 42 0) 412 0- СН = СН - СН - СН - СН 42 0-ОН
│ │
ОН NH 42
и остатка высшей жирной кислоты, связанного с сфингозином ами-
дной связью: ОН
│
СН 43 0- (СН 42 0) 412 0- СН = СН - СН - СН - СН 42 0- ОН
│
R - СО ─ NH
Отдельные классы сфинголипидов отличаются друг от друга
характером группировки, присоединенной к церамиду через конце-
вую гидроксильную группу.
а) У 2сфингомиелинов 0 этой группировкой является остаок
фосфорилированного холина
OH
│ 4+
СН 43 0-(СН 42 0) 412 0-СН=СН-СН-СН-СН 42 0- О - РО 42 0Н - О - СН 42 0-СН 42 0-N(CH 43 0) 43
│ ──────────────────────────
R-CO-NH
- 10 -
б) У 2цереброзидов 0 такой группировкой является остаток мо-
носахарида галактозы или глюкозы
ОН
│
СН 43 0-(СН 42 0) 412 0-СН=СН-СН-СН-СН 42 0- О - (С 46 0Н 410 0О 45 0)
│ 4 ───────────
R-CO-NH
в) У 2ганглиозидов 0 эта группировка представляет собой ге-
тероолигасахарид ОН
│
СН 43 0-(СН 42 0) 412 0-СН=СН-СН-СН-СН 42 0- О - гетероолигосахарид
│
R-CO-NH
Характерной особенностью структуры ганглиозидов является нали-
чие в составе их гетероолигосахаридной группировки одного или
нескольких остатков сиаловой кислоты.
Все сфинголипиды выполняют прежде всего структурную функ-
цию, входя в состав клеточных мембран. Углеводные компоненты
цереброзидов и в особенности ганглиозидов участвуют в образо-
вании гликокалликса. В этом качестве они играют определенную
роль в реализации межклеточных взаимодействий и взаимодейс-
твия клеток с компонентами межклеточного вещества. Кроме того,
ганглиозиды играют определенную роль в реализации рецепторами
клеток своих коммуникативных функций.
1.1.3.2. Стероиды
К стероидам относятся соединения, имеющие в своей струк-
туре 2стерановое ядро 0:
/ /
│ │__│
/ //
│ │ │
/ /
Различные соединения из класса стероидов отличаются друг от
друга или наличием дополнительных боковых углеродных радикалов,
или наличием кратных связей, или наличием различных функцио-
- 11 -
нальных групп, или, наконец, различия могут иметь стереохими-
ческий характер.
К биологически важным соединениям стероидной природы от-
носятся: а) 2холестерол 0,
б) 2стероидные гормоны 0, к которым относятся гормо-
ны коры надпочечников ( глюкокортикоиды и минералокортикоиды)
и половые гормоны ( эстрогены и гестагены ),
в) 2желчные кислоты
г) 2витамины группы Д 0.
Структура отдельных представителей стероидов:
СН 43 0 СН 43
│ │
Н 43 0С 1_ 0 СН-СН 42 0-СН 42 0-СН 42 0-СН
Н 43 0С /│/ │
Холестерол │ │ │__│ СН 43
/│/ /
│ │ │
/ / /
НО СН 42 0ОН
│
Н 43 0С С=О
НО │ │ __ ╩ОН
/│/
Н 43 0С │ │__│
Кортизол /│/ /
(глюкокор- │ │ │ ╩ 0
тикоид ) ╩ О/ 0 / /
СН 43
╩НО 0 СН3 4 0 │
│ __СН-СН 42 0-СН 42 0-СООН
╩/│/
╩Н 43 ╩С 0 ╩│ │__│
╩/│/ /
╩Холевая │ │ │
╩кислота НО/ / / ОН
Функции соединений стероидной природы достаточно разнооб-
разны. Холестерол выполняет структурную функцию, входя в сос-
тав клеточных мембран. Наибольшим содержанием холестерола от-
- 12 -
личается наружная клеточная мемранна, причем от количества хо-
лестерола в мемьбране зависит ее микровязкость, а значит и
проницаемость мембран для различных соединений. Холестерол вы-
полняет также пластическую функцию, поскольку он служит исход-
ным соединением для синтеза стероидных гормонов или желчных
кислот. Стероидные гормоны выполняют регуляторную функцию,
контролируя протекание в организме различных биологических
процессов. Желчные кислоты играют важную роль в усвоениии эк-
зогенных липидов, принимая участие в эмульгировании перевари-
ваемых липидов в кишечнике и в всасывании продуктов расщепле-
ния липидов в стенку кишечника. Витамин Д, превращаясь в орга-
низме в 1,25-дигидроксикальциферол, принимает участие в регу-
ляции фосфорно-кальциевого обмена.
1.1.3.3. Полипреноиды
К полипреноидам относятся соединения, синтезируемые из
активированных пятиуглеродных молекул - производных изопрена.К
числу таких соединений относятся, например, 2долихол 0, 2витамин А 0,
2коэнзим Q 0 и ряд других соединений. Каждое из этих соединений
выполняет свойственную ему функцию. Так, долихол в виде доли-
холфосфата принимает участие в синтезе гетероолигосахаридных
компонентов гликопротеинов, коэнзим Q является промежуточным
переносчиком протонов и электронов в цепи дыхательных фермен-
тов в митохондриях, витамин А принимает участие в регуляции
работы генетического аппарата клеток и в формировании зритель-
ного восприятия.
1.1.4. Соединения смешанной природы
К этой группе относятся соединения сложной химической
природы, одним из компонентов которых является липид. К таким
соединениям относятся, например, 2липополисахариды 0 клеточной
стенки ряда микроорганизмов, 2липоаминокислоты 0 . К этой группе
относят обычно и 2липопротеиды 0, хотя строго говоря липопротеиды
представляют собой не химические соединения, а надмолекулярные
комплексы, состоящие из липидных и белковых молекул. Такие
надмолекулярные липопротеидные комплексы принимают участие в
- 13 -
транспорте липидов кровью. Даже клеточные мембраны в известном
смысле слова представляют собой липопротеидные надмолекулярные
структуры.
1.2. Процессы усвоения экзогенных липидов
Пищевой рацион должен содержать липиды из расчета 1,5 г
на
века около 100г липидов в сутки. Примерно 1/4 всех липидов пи-
щевого рациона должны составлять липиды растительного проис-
хождения, т.е. растительные масла. По сравнению с липидами жи-
вотного происхождения они содержат больше ненасыщенных жирных
кислот, кроме того, они содержат больше витамина Е. Липиды
нельзя исключить из пищевого рациона, поскольку вместе с ними
поступают, во-первых, эссенциальные полиненасыщенные высшие
жирные кислоты и, во-вторых, жирорастворимые витамины.
1.2.1. Расщепление липидов в желудочно-кишечном тракте.
Липиды, поступающие с пищей, крайне гетерогенны по своему
происхождению. В желудочно кишечном тракте они в значительной
мере расщепляются до составляющих их мономеров: высших жирных
кислот, глицерола, аминоспиртов и др. Эти продукты расщепления
всасываются в кишечную стенку и из них в клетках кишечного эпи-
тели синтезируются липиды, свойственные человеку. Эти видоспе-
цифические липиды далее поступают в лимфатическую и кровенос-
ную системы и разносятся к различным тканеям и органам. Липи-
ды, поступающие из кишечника во внутреннюю среду организма
обычно называют экзогенными липидами.
Процесс расщепления пищевых жиров идет в основном в тон-
ком кишечнике. В пилорическом отделе желудка, правда, выделя-
ется липаза, но рН желудочного сока на высоте пищеварения сос-
тавляет 1,0 - 2,5 и при этих значениях рН фермент малоактивен.
Принято считать, что образующиеся в пилорическом отделе желуд-
ка жирные кислоты и моноглицериды далее участвуют в эмульгиро-
вании жиров в двенадцатиперстной кишке. В желудке под действи-
ем протеиназ желудочного сока происходит частичное расщепление
белковых компонентов липопротеидов, что в дальнейшем облегчает
расщепление их липидных составляющих в тонком кишечнике.
- 14 -
Поступающие в тонкий кишечник липиды подвергаются дейс-
твию ряда ферментов. Пищевые триацилглицерины (жиры) подверга-
ются действию фермента 1липазы 0, поступающей в кишечник из под-
желудочной железы. Эта липаза наиболее активно гидролизует
сложноэфирные связи в первом и третьем положении молекулы три-
ацилглицерина, менее эффективно она гидролизует сложноэфирные
связи между ацилом и вторым атомом углерода глицерола. Для
проявления максимальной активности липазы требуется полипептид
- колипаза, поступающий в двенадцатиперстную кишку, по-видимо-
му, с соком поджелудочной железы. В расщеплении жиров участву-
ет также липаза, выделяемая стенками кишечника, однако ,
во-первых, эта липаза малоактивна; во-вторых, она преимущест-
венно катализирует гидролиз сложноэфирной связи между ацилом и
вторым атомом углерода глицерола.
Схема гидролиза жира:
Н 42 0С-О-СО-R Н 42 0С-ОН Н 42 0С-ОН
│ +2Н 42 0О │ + Н 42 0О │
НС-О-СО-R ────────> НС-О-СО-R ──────────> НС-ОН
│ - 2RСООН │ -RСООН │
Н 42 0С-О-СО-R Н 42 0С-ОН Н 42 0С-ОН
При расщеплении жиров под действием липаз панкреатическо-
го сока и кишечного сока образуются преимущественно свободные
высшие жирные кислоты, моноацилглицерины и глицерол. В то же
время, образующаяся смесь продуктов расщепления содержит и не-
которое количество диацилглицеринов и триацилглицеринов. При-
нято считать, что лишь 40-50% пищевых жиров расщепляется пол-
ностью, а от 3% до 10% пищевых жиров могут всасываться в не-
измененном виде.
Расщепление фосфолипидов идет гидролитическим путем при
участии ферментов 1фосфолипаз 0, поступающих в двенадцатиперс-
тную кишку с соком поджелудочной железы. 1Фосфолипаза А 41 0 катали-
зирует расщепление сложноэфирной связи между ацилом и первым
атомом углерода глицерола. 1Фосфолипаза А 42 0 катализирует гидролиз
сложноэфирной связи между ацилом и вторым атомом углерода гли-
церола. 1Фосфолипаза С 0 катализирует гидролитический разрыв свя-
- 15 -
зи между третьим атомом углерода глицерола и остатком фосфор-
ной кислоты, а 1фосфолипаза Д 0 1── 0 сложноэфирной связи между ос-
татком фосфорной кислоты и остатком аминоспирта.
Схема гидролиза фосфолипида
Н 42 0С - О - СО - R
│ 4 ^
│ └─────── Фосфолипаза А 41
НС - О - СО - R
│ 4 ^
│ └──────── Фосфолипаза А 42
Н 42 0С - О - РО 42 0Н - О - СН 42 0 - СН 42 0 - NН 42
4^ 0 4^
Фосфолипаза С ─────┘ └───── Фосфолипаза Д
В результате действия этих четырех ферментов фосфолипиды
расщепляются до свободных жирных кислот, глицерола, фосфорной
кислоты и аминоспирта или его аналога, например, аминокислоты
серина, однако часть фосфолипидов расщепляется при участии фос-
фолипазы А 42 0 только до лизофосфолипидов и в таком виде может
поступать в стенку кишечника.
Сложные эфиры холестерола расщепляются в тонком кишечнике
гидролитическим путем при участии фермента 1холестеролэстеразы
до жирной кислоты и свободного холестерола. Холестеролэстераза
содержится в кишечном соке и соке поджелудочной железы.
Все ферменты, принимающие участие в гидролизе пищевых ли-
пид растворены в водной фазе содержимого тонкого кишечника и
могут действовать на молекулы липидов лишь на границе раздела
липид/вода. Отсюда, для эффективного переваривания липидов не-
обходимо увеличение этой поверхности с тем, чтобы большее ко-
личество молекул ферментов участвовало в катализе. Увеличение
площади поверхности раздела достигается за счет эмульгирования
пищевых липидов 1── 0 разделения крупных липидных капель пищевого
комка на мелкие. Для эмульгирования необходимы поверхност-
но-активные вещества - ПАВы, представляющие собой амфифильные
соединения, одна часть молекулы которых гидрофобна и способна
взаимодействовать с гидрофобными молекулами поверхности липид-
- 16 -
ных капель, а вторая часть молекулы ПАВов должна быть гидро-
фильной, способной взаимодействовать с водой. При взаимодейс-
твии липидных капель с ПАВами снижается величина поверхностно-
го натяжения на границе раздела липид/вода и крупные липидные
капли распадаются на более мелкие с образованием эмульсии. В
качестве ПАВов в тонком кишечнике выступают соли жирных кислот
и продукты неполного гидролиза триацилглицеринов или фосфоли-
пидов, однако основную роль в этом процессе играют желчные
кислоты.
2Желчные кислоты 0, как уже упоминалось, относятся к соеди-
нениям стероидной природы. Они синтезируются в печени из хо-
лестерола и поступают в кишечник вместе с желчью. Различают
первичные и вторичные желчные кислоты. Первичными являются те
желчные кислоты, которые непосредственно синтезируются в гепа-
тоцитах из холестерола: это холевая кислота и хенодезоксихоле-
вая кислота. Вторичные желчные кислоты образуются в кишечнике
из первичных под действием микрофлоры: это литохолевая и де-
зоксихолевая кислоты. Все желчные кислоты поступают в кишечник
с желчью в коньюгированных формах, т.е. в виде производных,
образующихся при взаимодействии желчных кислот с гликоколом
или таурином:
СН 43
│
Н 43 0С __СН - СН 42 0 - СН 42 0 - СО - NН - СН 42 0 - СООН
/│/ ─────────────────
Н 43 0С│ │__│ остаток гликокола
/│//
│ │ │ (- NН - СН 42 0 - СН 42 0 - SO 43 0H )
/ / / ──────────────────────
НО ОН 4 0 остаток таурина
Гликохенодезоксихолевая кислота
Кроме наличия ПАВов для эмульгирования имеют значение
постоянное перемешивание содержимого кишечника при перисталь-
тике и образование пузырьков СО 42 0 при нейтрализации кислого со-
держимого желудка, поступающего в двенадцатиперстную кишку,
бикарбонатами сока поджелудочной железы, поступающего в этот
же отдел тонкого кишечника.
- 17 -
1.2.2. Всасывание продуктов переваривания липидов
В стенку кишечника легко всасываются вещества, хорошо
растворимые в воде. Из продуктов расщепления липидов к ним от-
носятся, например, глицерол, аминоспирты и жирные кислоты с
короткими углводородными радикалами (до 8 - 10 атомов "С"),
натриевые или калиевые соли фосфорной кислоты. Эти соединения
из клеток кишечника обычно поступают непосредственно в кровь и
вместе с током крови транспортируются в печень.
В то же время большинство продуктов переваривания липи-
дов: высшие жирные кислоты, моно- и диацилглицерины, холесте-
рол, лизофосфолипиды и др. плохо растворимы в воде и для их
всасывания в стенку кишечника требуется специальный механизм.
Перечисленные соединения, наряду с желчными кислотами и фосфо-
липидами, образуют 2мицеллы 0. Каждая мицелла состоит из гидро-
фобного ядра и внешнего мономолекулярного слоя амфифильных со-
единений, расположенных таким образом, что гидрофильные части
их молекул контактируют с водой, а гидрофобные участки ориен-
тированы внутрь мицеллы, где они контактируют с гидрофобным
ядром. В состав мономолекулярной амфифильной оболочки мицеллы
входят преимущественно фосфолипиды и желчные кислоты, сюда же
могут быть включены молекулы холестерола. Гидрофобное ядро ми-
целлы состоит преимущественно из высших жирных кислот, продук-
тов неполного расщепления жиров, эфиров холестерола , жиро-
растворимых витаминов и др.
Благодаря растворимости мицелл возможен транспорт продук-
тов расщепления липидов через жидкую среду просвета кишечника
к щеточной каемке клеток слизистой оболочки, где эти продукты
всасываются. В норме всасывается до 98% пищевых липидов.
Поступившие в энтероциты мицеллы разрушаются. Всосавшиеся
продукты расщепления экзогенных липидов превращаются в энтеро-
цитах в липиды, характерные для организма человека, и далее
они поступают во внутреннюю среду организма. Высвободившиеся
при распаде мицелл желчные кислоты из энтероцитов или посту-
пают обратно в кишечник,или же поступают в кровь и через ворот-
ную вену оказываются в печени. Здесь они улавливаются гепато-
цитами и вновь направляются в желчь для их повторного исполь-
зования.
- 18 -
Такая энетро-гепатическая циркуляция желчных кислот,
обеспечивающая их неоднократное использование, позволяет су-
щественно снизить объем их ежесуточного синтеза. Общий пул
желчных кислот в организме составляет 2,8 -
шают 5-6 оборотов в сутки. Конечно, часть желчных кислот еже-
суточно теряется с калом. Эти потери составляют по разным
оценкам от 0,5г до
тезом из холестерола.
Кстати, при нарушении поступления желчных кислот в кишеч-
ник в результате закупорки желчевыводящих путей больше страда-
ет процесс всасывания продуктов расщепления липидов в стенку
кишечника, нежели механизм переваривание липидов. Именно поэ-
тому каловые массы у таких больных содержат большое количество
солей высших жирных кислот, а не неизмененных липидов. Естест-
венно, что в этой ситуации нарушается и всасывание жирораство-
римых витаминов, так как они поступают в энтероциты также в
составе мицелл.
1.3. Ресинтез липидов в кишечной стенке
В кишечной стенке всосавшиеся ацилглицерины могут подвер-
гаться дальнейшему расщеплению с образованием свободных жирных
кислот и глицерола под действием липаз, отличных от соответс-
твующих ферментов, работающих в просвете кишечника. Часть мо-
ноацилглицеринов может без предварительного расщепления прев-
ращаться в триацилглицерины по так называемому моноацилглице-
риновому пути. Все высшие жирные кислоты, всосавшиеся в клетки
кишечника, используются в энтероцитах для ресинтеза различных
липидов.
Высшие жирные кислоты перед их включением в состав более
сложных липидов, должны быть активированы. Процесс активации
высших жирных кислот состоит из двух этапов:
а) на первом этапе идет взаимодействие высших жирных кис-
лот с АТФ с образованием ациладенилата:
R - СООН + АТФ ────────> R - CО 4~ 0 АМФ + Ф 4~ 0Ф
Образующийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется на два ос-
татка фосфорной кислоты и реакция образования ациладенилата
становится необратимой - термодинамический контроль направле-
- 19 -
ния процесса.
б) на втором этапе ациладенилат взаимодействует с НS-КоА
с образованием 2ацил-КоА 0 ( R - CO 4 ~ 0 SКоА):
R - СО 4~ 0 АМФ + HS - КоА ─────> R - CO 4~ 0 SKoA + AMФ
Образование ацил-КоА катализируется ферментом 1ацил 0- 1КоА-синте 0-
1тазой 0 ( тиокиназой ), причем промежуточное соединение -- аци-
ладенилат - остается связанным в активном центре фермента и в
свободном виде не обнаруживается.
В ходе активации высшей жирной кислоты АТФ распадается до
АМФ и двух остатков фосфорной кислоты, таким образом, актива-
ция жирной кислоты обходится клетке в 2 макроэргических экви-
валента. Во всех своих превращениях в клетках жирные кислоты
участвуют в активированной форме.
1.3.1. Ресинтез триацилглицеринов в стенке кишечника
При поступлении в энтероциты моноацилглицеринов, в осо-
бенности это касается 2-моноацилглицеринов, они путем последо-
вательного двойного ацилирования могут быть превращены в триа-
цилглицерины:
HS-KoA HS-KoA
^ R-CO-SKoA ^
Н 42 0С-ОН R-CО-SKoA │ Н 42 0С-О-СО-R │ │ Н 42 0С-О-СО-R
│ └─────┘ │ └──────┘ │
НС-О-СО-R ─────────> НС-О-СО-R ──────────> НС-О-СО-R
│ 4Ацилтранс- 0 │ 4Ацилтранс- 0 │
Н 42 0С-ОН 4 фераза 0 Н 42 0С-ОН 4фераза 0 Н 42 0С-О-СО-R
При наличии свободного глицерола в клетках кишечника ре-
синтез триглицеридов может идти через фосфатидную кислоту:
а) В начале идет активация глицерола при участии фермента
1глицеролкиназы 0:
Н 42 0С-ОН H 42 0C-OH
│ │
НС-ОН + АТФ ────────> НС-ОН + AДФ
│ │
Н 42 0С-ОН Н 42 0С-О-РO 43 0H 42
- 20 -
б) Затем при последовательном переносе двух ацильных ос-
татков образуется фосфатидная кислота:
Н 42 0С-ОН Н 42 0С-О-СО-R Н 42 0С-О-СО-R
│ +R-CO-SKoA │ + R-CO-SKoA │
НС-ОН ───────────> НС-ОН ────────────> НС-О-СО-R
│ - HS-KoA │ - HS-KoA │
Н 42 0С-О-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0С-О-РО 43 0Н 42 0 Н 42 0С-О-РО 43 0Н 42
Реакции катализируются двумя различными ацилтрансферазами.
в) Далее от фосфатидной кислоты гидролитическим путем от-
щепляется остаток фосфорной кислоты ( реакция катализируется
1фосфатазой 0 1фосфатидной кислоты 0 ) с образованием диглицерида:
Н 42 0С-O-СО-R H 42 0C-O-CO-R
│ + H 42 0O │
HC-O-CO-R ─────────────> HC-O-CO-R
│ - H 43 0PO 44 0 │
H 42 0C-O-PO 43 0H 42 0 H 42 0C-OH
г) К образовавшемуся диглицериду с помощью ацилтрансфе-
разы присоединяется третий остаток высшей жирной кислоты:
Н С-О-СО-R Н С-О-СО-R
│ + R-CO-SKoA │
НС-О-СО-R ──────────────> НС-О-СО-R
│ - HS-KoA │
Н С-ОН Н С-О-СО-R
В результате образуется триглицерид.
1.3.2. Ресинтез фосфолипидов в кишечной стенке
При поступлении в энтероциты лизофосфолипидов они подвер-
гаются ацилированию по второму атому углерода глицерола и
превращаются в фосфолипиды.
Клетки кишечника способны ресинтезировать фосфолипиды и
из поступающих в них при пищеварении свободных жирных кислот,
глицерола и аминоспиртов. Этот процесс можно разбить на три
этапа:
а) образование диацилглицерида , ранее нами рассмотрен-
ное;
- 21 -
б) активация аминоспирта: аминоспирт, например, этаноламин
подвергается при участии 1этаноламинкиназы 0 энергозависимому
фосфорилированиию:
NH 42 0-CH 42 0-CH 42 0-OH + ATФ ────> NH 42 0-CH 42 0-CH 42 0-O-PO 43 0H 42 0 + AДФ
затем при взаимодействии фосфорилированного аминоэтанола с ЦТФ
идет образование активированной формы аминоспирта - ЦДФ-этано-
ламина:
NH 42 0-CH 42 0-CH 42 0- O - Ф + ЦТФ ─────> ЦДФ-этаноламин + пирофосфат
Реакция катализируется 1фосфоэтаноламинцитидилтрансферазой 0. Об-
разовавшийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется пирофосфа-
тазай -- термодинамический контроль направления процесса, с
которым мы уже знакомились.
в) образование глицерофосфолипида:
ЦДФ-этаноламин + диглицерид ──> фосфатидилэтаноламин + ЦМФ
Реакция катализируется 1фосфоэтаноламин 0- 1диацилглицеролтрансфе 0-
1разой 0.
С помощью подобного механизма может синтезироваться и
фосфатидилхолин.
1.4. Транспорт липидов из кишечника к органам и тканям
Смесь всосавшихся и ресинтезированных в стенке кишечника
липидов поступает в лимфатическую систему, а затем через груд-
ной лимфатический проток в кровь и с током крови распределяет-
ся в организме. Поступление липидов в лимфу наблюдается уже
через 2 часа после приема пищи, алиментарная гиперлипидемия
достигает максимума через 6 - 8 часов, а через 10 - 12 часов
после приема пищи она полностью исчезает.
Триглицериды, фосфолипиды, холестерол практически не
растворимы в воде, в связи с чем они не могут транспортиро-
ваться кровью или лимфой в виде одиночных молекул. Перенос
всех этих соединений осуществляется в виде особым образом ор-
ганизованных надмолекулярных агрегатов -- липопротеидных комп-
- 22 -
лексов или просто 2липопротеидов 0.
В состав липопротеидов входят молекулы липидов различных
классов и молекулы белков. Все липопротеиды имеют общий план
структуры: амфифильные молекулы белков, фосфолипидов и свобод-
ного холестерола образуют наружную мономолекулярную оболочку
частицы, в которой гидрофильные части молекул этих соединений
направлены кнаружи и контактируют с водой, а гидрофобные части
молекул обращены вовнутрь частиц, участвуя в образовании гид-
рофобного ядра частицы. В состав гидрофобного ядра липопротеи-
дов входят триглицериды и эстерифицированный холестерол, сюда
же могут включаться другие гидрофобные молекулы, например, мо-
лекулы жирорастворимых витаминов.
Существует несколько классов липопротеидных частиц, отли-
чающихся друг от друга по составу, плавучей плотности и элект-
рофоретической подвижности: хиломикроны (ХМ), липопротеиды
очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности
(ЛПНП) , липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и некоторые
другие. 2В транспорте экзогенных липидов 0, т.е. липидов, посту-
пающих во внутреннюю среду организма из кишечника, принимают
участие главным образом 2ХМ 0 и 2ЛПОНП 0.
Состав хиломикронов ( ХМ ) и липопротеидов очень низкой
очень низкой плотности ( ЛПОНП ) в % от массы частиц
ХМ ЛПОНП
Белки 2 8
Триглецириды 83 55
Холестерол 7 19
Фосфолипиды 8 18
Ведущую роль в транспорте экзогенных липидов играют хило-
микроны, поэтому мы остановимся пока только на их метаболизме.
Хиломикроны поступают в лимфатическую систему, а затем вместе
с лимфой поступают в кровь и попадают вместе с током крови в
капилляры различных органов и тканей.
На поверхности эндотелия капилляров имеется фермент 1липо 0-
1протеидлипаза 0, закрепленная там 1 0с 1 0 помощью гепарансульфата.
Липопротеидлипаза расщерляет триглицериды хиломикронов до гли-
- 23 -
церола и высших жирных жирных. Часть высших жирных кислот пос-
тупает в клетки, другая их часть связывается с альбуминами и
уносится током крови в другие ткани. Глицерол также может или
утилизироваться непосредственно в клетках данного органа, или
уносится током крови. Кроме триглицеридов хиломикронов липоп-
ротеидлипаза способна гидролизовать триглицериды ЛПОНП.
Интересно, что липопротеидлипаза в капиллярах различных
органов обладает различным сродством к триглицеридам ХМ и
ЛПОНП. Например, сродство липопротеидлипазы капилляров миокар-
да к триглицеридам этих липопротеидов значительно выше, чем у
липопротеидлипазы липоцитов. Поэтому в постабсорбционный пери-
од и при голодпнии, когда содержание ЛП-частиц в крови снижа-
ется, липлпротеидлипаза капилляров миокарда остается насыщен-
ной субстратом, тогда как гидролиз триглицеридов в жировой
ткани практически прекращается.
Хиломикроны, потеряв большую часть своих триглицеридов
под действием липопротеидлипазы, превращаются в так называемые
2ремнантные 0 2ХМ 0. Эти ремнанты в дальнейшем или поглощаются пе-
ченью, где они полностью расщепляются, или же, по некоторым
сведениям, в результате достаточно сложной перестройки их сос-
тава могут превращаться в 2ЛПВП 0. В норме спустя 10 - 12 часов
после приема пищи плазма практически не содержит хиломикронов.
2О Б М Е Н Л И П И Д О В
д.м.н. Е.И.Кононов
Лекция 2
Перейдем к рассмотрению внутриклеточных процессов расщеп-
ления и синтеза липидов различных классов: жирных кислот, триг-
лицеридов, фосфолипидов, сфинголипидов и стероидов.
2.1. Окисление жирных кислот в клетках
Высшие жирные кислоты могут окисляться в клетках тремя
путями:
а) путем 7a 0-окисления,
б) путем 7b 0-окисления,
в) путем 7w 0-окисления.
Процессы 7a 0- и 7w 0-окисления высших жирных кислот идут в мик-
росомах клеток с участием ферментов монооксигеназ и играют в
основном пластическую функцию -- в ходе этих процессов идет
синтез гидроксикислот, кетокислот и кислот с нечетным числом
атомов углерода, необходимых для клеток. Так, в ходе 7a 0-окисле-
ния жирная кислота может быть укорочена на один атом углерода,
превращаясь таким образом в кислоту с нечетным числом ато-
мов"C", в соответствии с приведенной схемой:
R-CH 42 0-COOH ───> R-CHOH-COOH ───> R-CO-COOH ───> R-COOH + CO 42
2.1.1. 7b 0-Окисление высших жирных кислот
Основным способом окисления высших жирных кислот, по
крайней мере в отношении общего количества окисляющихся в
клетке соединений данного класса, является процесс 7b 0-окисления,
открытый Кноопом
еще в
как процесс ступенчатого окислительного расщепления высших жи-
рных кислот, в ходе которого идет последовательное отщепление
двухуглеродных фрагментов в виде ацетил-КоА со стороны карбок-
сильной группы активированной молекулы высшей жирной кислоты.
Поступающие в клетку высшие жирные кислоты подвергаются
активации с превращением их в ацил-КоА ( R-CO-SKoA), причем ак-
тивация жирных кислот происходит в цитозоле. Сам же процесс
7b 0-окисления жирных кислот идет в матриксе митохондрий. В то же
время внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для
ацил-КоА, в связи с чем встает вопрос о механизме транспорта
ацильных остатков из цитозоля в матрикс митохондрий.
Ацильные остатки переносятся через внутреннюю мембрану
митохондрий с помощью специального переносчика, в качестве ко-
торого выступает 2карнитин 0 ( КН ): СН 43
+
CН 43 0─ N ─ СН 42 0-СН-СН 42 0-СООН
/ │
СН 43 0 ОН
В цитозоле с помощью фермента 1внешней 0 1ацилКоА 0: 1карнитин 0-
1ацилтрансферазы 0 ( Е 41 0 на ниже приведенной схеме ) остаток выс-
шей жирной кислоты переносится с коэнзима А на карнитин с об-
разованием ацилкарнитина:
2Мембрана
2││
R-CO-SKoA ──┐ ┌─ Кн <──────┼┼──── Кн <──┐ ┌─> R-CO-SKoA
│ │ 2││ 0 │ │
│E 41 0│ 2││ 0 │Е 42 0│
4│ 0 │ 2││ 0 │ │
HS-KoA< 4──────┘ 0 └─>R-CO-Kн───┼┼──> R-CO-Кн──┘ └── HS-KoA
2││
Ацилкарнитинин при участии специальной карнитин-ацилкар-
нитин-транслоказной системы проходит через мембрану внутрь ми-
тохондрии и в матриксе с помощью фермента 1внутренней
1ацил 0- 1КоА 0: 1карнитин 0- 1ацилтрансферазы 0 ( 7 0Е 42 0) ацильный остаток пере-
дается с карнитина на внутримитохондриальный коэнзим А. В ре-
зультате в матриксе митохондрий появляется активированный ос-
таток жирной кислоты в виде ацил-КоА; высвобожденный карнитин
с помощью той же самой транслоказы проходит через мембрану ми-
тохондрий в цитозоль, где может включаться в новый цикл пере-
носа. Карнитин-ацилкарнитин-транслоказа, встроенная во внут-
реннюю мембрану митохондрий, осуществляет перенос молекулы
ацилкарнитина внутрь митохондрии в обмен на молекулу карнити-
на, удаляемую из митохондрии.
Активированная жирная кислота в матриксе митохондрий под-
вергается ступенчатому циклическому окислению по схеме:
СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 1 0 ацил-КоА
ФАД────┐ │
│ │ 4Ацил-КоА-дегидрогеназа
ФАДН 42 0 <─┘ │
4 0Н
СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0- 4 0С = С-СО 4~ 0S-KoA транс-2,3-еноил-КоА
Н
1│
Н 42 0О ──> │ 4Еноил-КоА-гидратаза
1│
СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 7 1 7 0 7b 0-гидроксиацил-КоА
ОН
НАД 5+ 0 4── 5┐ 0 │
4│ 0 │ 7 b 0- 4Гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа
НАДН+Н 5+ 0< 5┘ 0 │
СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 7 1 7b 0-кетоацил-КоА
│
HS-KoA ─> │ 7 b 0- 4кетоацил-КоА-тиолаза
│
СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО 4~ 0S-KoA + СН 43 0-СО 4~ 0S-КоА
Укороченный на 2 ацетил-КоА
атома "C" ацил-КоА
В результате одного цикла 7b 0-окисления радикал жирной кис-
лоты укорачивается на 2 атома углерода, а отщепившийся фраг-
мент выделяется в виде ацетил-КоА. Суммарное уравнение цикла:
┌───────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 5 0 │
│ СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-КоА + ФАД + НАД 5+ 0 + Н 42 0О ──────> │
│ 5 4 0│
│ ──> CН 43 0-(СН 42 0) 4n-2 0-СО-S-KoA + CH 43 0-CO-S-KoA + ФАДН 42 0 + НАДН+Н 5+ 0│
└───────────────────────────────────────────────────────────┘
В ходе одного цикла 7 b 0-окисления, например,при превращении
стеароил-КоА в пальмитоил-КоА с образованием ацетил-КоА, выс-
вобождается 91 ккал/моль свободной энергии, однако основная
часть этой энергии накапливается в виде энергии восстановлен-
ных коферментов, потери же энергии в виде теплоты составляют
лишь около 8 ккал/моль.
Образовавшийся ацетил-КоА может поступать в цикл Кребса,
где он будет окисляться до конечных продуктов или же может ис-
пользоваться для других нужд клетки, например, для синтеза хо-
лестерола. Укороченный на 2 атома углерода ацил-КоА вступает в
новый цикл 7 b 0-окисления. В результате нескольких последователь-
ных циклов окисления вся углеродная цепь активированной жирной
кислоты расщепляется до "n" молекул ацетил-КоА, причем значе-
ние "n" определяется числом атомов углерода в исходной жирной
кислоте.
Энергетический эффект одного цикла 7b 0-окисления можно оце-
нить исходя из того, в ходе цикла образуются 1 молекула 4 0ФАДН 42
и 1 молекула НАДН+Н . При их поступлении в цепь дыхательных
ферментов будет синтезироваться 5 молекул АТФ ( 2 + 3 ). Если
образовавшийся ацетил-КоА будет окислен в цикле Кребса, то
клетка получит еще 12 молекул АТФ.
Для стеариновой кислоты суммарное уравнение ее 7b 0-окисления
9и 0мее 9т в 0ид:
4┌───────────────────────────────────────────────────────────┐
4│ 0 С 417 0Н 435 0СО-S-KoA + 8 НАД 5+ 0 + 8 ФАД + 8 HS-KoA + 8 H 42 0O ────> 4 │
4│ 0 ──────> 9 CH 43 0-CO-S-KoA + 8 НАДН+Н 5+ 0 + 8 ФАДН 42 │
4└────────────────────────────────────────────────────────── 0─ 4┘
Энергетический эффект окисления высшей жирной кислоты при
условии, что весь образующийся ацетил-КоА сгорает в цикле Креб-
са, можно рассчитать по уравнению:
n n
Х = ( ─── ─ 1)х5 + ─── х 12 , где "n" - число атомов уг-
2 2 лерода в соединении
Расчеты 9 0 показывают, что при окислении стеариновой кисло-
ты в клетке будет синтезироваться 148 молекул АТФ. При расчете
энергетического баланса окисления из этого количества нужно
исключить 2 макроэргических эквивалента, затрачиваемых при ак-
тивации жирной кислоты ( в ходе активации АТФ расщепляется до
АМФ и 2 Н 43 0РО 44 0). Таким образом, при окислении стеариновой кис-
лоты клетка получит 146 молекул АТФ.
Для сравнения: при окислении 3 молекул глюкозы, содержа-
щих также 18 атомов углерода, клетка получает только 114 моле-
кул АТФ, т.е. высшие жирные кислоты являются более выгодным
энергетическим топливом для клеток по сравнению с моносахари-
дами. По-видимому, это обстоятельство является одной из глав-
ных причин того, что энергетические резервы организма предс-
тавлены преимущественно в виде триацилглицеринов, а не глико-
гена.
Общее количество свободной энергии, выделяющееся при
окислении 1 моля стеариновой кислоты составляет около 2632
ккал, из них накапливается в виде энергии макроэргических свя-
зей синтезированных молекул АТФ около 1100 ккал.Таким образом,
аккумулируется примерно 40% всей выделяющейся свободной энер-
гии.
Скорость 7 b 0-окисления высших жирных кислот определяется,
во-первых, концентрацией жирных кислот в клетке и, во-вторых,
активностью внешней ацил-КоА:карнитин-ацилтрансферазы. Актив-
ность фермента угнетается малонил-КоА. На смысле последнего ре-
гуляторного механизма мы остановимся несколько позднее, когда
будем обсуждать координацию процессов окисления и синтеза жир-
ных кислот в клетке.
2.1.2. Особенности окисления жирных кислот
с нечетным числом атомов углерода и нена-
сыщенных жирных кислот
Окислительный распад жирных кислот с нечетным числом
атомов углерода идет также путем 7 b 0-окисления, но на заключи-
тельном этапе из этих соединений образуется пропионил-КоА,
имеющий в своем составе 3 атома углерода. Пропионил-КоА не
может ни окисляться путем 7 b 0-окисления - необходимо соединение
минимум с 4 атомами углерода, ни окисляться в цикле Кребса,
поскольку в него могут поступать лишь двухуглеродные остатки
ацетила.
В клетках существует специальный путь окисления пропио-
нил-КоА, в ходе которого могут окисляться и пропионил-КоА, об-
разующиеся при окислении углеродных скелетов некоторых амино-
кислот:
АТФ АДФ+Ф
│ СН 43
+СО 42 0 └──────┘ 4 0 │
СН 43 0-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA ────────────────> СООН-СН-СО 4~ 0S-KoA 4 ─ 0──>
(Пропионил-КоА) 4Пропионил-КоА- 0 ( Метилмалонил-КоА)
4карбоксилаза
────────────────> СООН-СН 42 0-СН 42 0-СО 4~ 0КоА ─────> Цикл Кребса
4Метилмалонил-КоА- 0 ( Сукцинил-КоА )
4мутаза
Фермент пропионил-КоА-карбоксилаза является биотин-зави-
симым ферментом. В свою очередь в структуру метилмалонил-КоА -
мутазы входит кобамидный кофактор; поэтому при 1 0недостатке в
организме витамина В 412 0 нарушается превращение метилмалонил-КоА
в сукцинил-КоА и с мочой начинает выделяться повышенное коли-
чество и пропионата 1, 0 и метилмалоната. Определение содержания
этих соединений в моче представляет собой ценный тест для ди-
агностики В 412 0-дефицитных состояний.
При окислении ненасыщенных жирных кислот, например, олеи-
новой или пальмитоолеиновой, имеющаяся в их составе двойная
углерод-углеродная связь постепенно смещается к карбоксильному
концу молекулы и в результате нескольких циклов 7 b 0-окисления об-
разуется еноил-КоА в котором, во-первых, двойная связь нахо-
дится между третьим и четвертым атомами углерода, а, во-вторых,
эта двойная связь имеет цис-конфигурацию. Однако в клетках
есть специальный фермент из класса изомераз, который переводит
двойную связь в углеродном радикале кислоты из положения 3,4 в
положение 2,3 и изменяет цис-конфигурацию относительно двойной
связи на транс-конфигурацию. За счет действия этой изомеразы
преодолеваются стереохимические затруднения , возникающие при
окислении ненасыщенных жирных кислот.
2.2."Мобилизация" триглицеридов жировой ткани
и проблема транспорта высших жирных кислот
В постабсорбционном периоде идет мобилизация энергетичес-
ких резервов организма, в том числе мобилизация резервных
триглицеридов жировой ткани. Образующиеся в ходе мобилизации
высшие жирные кислоты через мембраны липоцито 9в 0 поступают в
кровяное русло и в комплексе с альбуминами переносятся с током
крови в различные органы и ткани. Там они проникают через
наружные клеточные мембраны внутрь клеток и связываются с спе-
циальным так называемым Z-белком. В комплексе с этим внутрик-
леточным белком-переносчиком они перемещаются в цитозоле к
месту их использования.
Концентрация неэстерифицированных ( иначе свободных )
высших жирных кислот в плазме крови натощак составляет
0,68-0,88 мМ/л. Они очень быстро обмениваются в крови -- время
их полужизни ( или полупериод их существования) в русле крови
составляет около 4 минут. За сутки с током крови переносится
до
Кстати говоря, эта величина превышает величину суточного
поступления липидов в организм, что свидетельствует о том, что
значительная часть транспортируемых кровью высших жирных кис-
лот являются продуктом их биосинтеза в организме из углеводов
или углеродных скелетов аминокислот.
В условиях длительной интенсивной работы, требующей боль-
ших энергозатрат, жирные кислоты, поступающие из жировых депо,
становятся основным видом "энергетического топлива". Значение
их как энергетического топлива еще более возрастает при недос-
татке глюкозы в клетках органов и тканей, например при сахар-
ном диабете или голодании.
Однако на пути эффективного использования клетками выс-
ших жирных кислот, поступающих из кровяного русла, встает так
называемый "диффузионный барьер". Суть этого явления в следую-
щем: высшие жирные кислоты на своем пути из кровяного 9р 0усла в
клетки должны пройти через гидрофильную фазу межклеточной сре-
ды. Но высшие жирные кислоты не растворимы в воде и скорость
их движения через межклеточную среду ограничена. Даже если
счесть,что через межклеточное вещество они идут, оставаясь в
комплексе с альбуминами (примерно 4% всех альбуминов плазмы
крови в течение часа покидают русло крови и такое же их коли-
чество возвращается в русло крови с лимфой), то и в этом слу-
чае скорость их движения через межклеточный матрикс остается
явно недостаточной.
Выходом из положения является преобразование жирных кис-
лот в печени в соединения с небольшой молекулярной массой,
растворимые в воде: 7 b 0- 2гидроксибутират 0 и 2ацетоацетат 0, которые
из печени поступают опять же в кровь, а затем из крови идут в
органы и ткани. Есте 9с 0тсвенно, для них диффузионного барьера не
существует и они служат эффективным энергетическим топливом.
Эти соединения получили название - 2ацетоновые тела 0. К ацетоно-
вым телам кроме уже 2 упомянутых кислот относится также 2аце 0-
2тон 0. В то же время и в гепатоциты высшие жирные кислоты посту-
пают, минуя диффузионный барьер, поскольку гепатоциты в пече-
ночных синусах непосредственно контактируют с кровью.
2.3. Биосинтез и окислительный распад ацетоновых тел
Жирные кислоты, поступающие в гепатоциты, активируются и
подвергаются 7 b 0-окислению с образованием ацетил-КоА. Именно
этот ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел: ацето-
ацетата, 7 b 0-гидроксибутирата и ацетона, по ниже следующей схеме:
HS-KoA
CH 43 0-CO 4~ 0S-KoA 4^
└─────────┘
СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ─────────────────────> СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA ───>
4Ацетил-КоА-ацетил- 0 ацетоацетил-КоА
4трансфераза
HS-KoA
СН 43 0СО 4~ 0S-KoA 4^ 0 СН 43
└───────────┘ │
──────────────────────────> СООН-СН 42 0-С-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA
7b 0- 4Гидрокси, 7b 4-метилглута- 0 │
4рил-КоА-синтетаза 0 ОН
7b 0-гидрокси, 7b 0-метилглутарил-КоА
Продолжение схемы:
СН 43
│
СООН-СН 42 0-С-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA
│
ОН
7b 0-гидрокси, 7b 0-метилглутарил-КоА
│
│ 7b 0- 4Гидрокси, 7b 4-метил-
│ 4глутарил-КоА-лиаза
4│
CН 43 0-СО-СН 42- 0СООН <────┴───────> СН 43 0-СО 4~ 0SKoA
2ацетоацетат 0 4+ 0 ацетил-КоА
4Ацетоацетатде- 0 │ │ ┌── НАД
4карбоксилаза 0 │ │ │ 4 +
│ │ └───>НАДН+Н
CН 43 0-СО-СН 43 0 + СО 42 0 <──┘ └─────────────────> CH 43 0-CH-CН 42 0-СООН
2ацетон 0 7b 0- 4Гидроксибутират- 0 │
4дегидрогеназа 0 OH
7b 2-гидроксибутират
Образовавшиеся ацетоновые тела поступают из гепатоцитов в
кровь и разносятся к клеткам различных органов. Этот процесс в
той или иной мере идет постоянно и ацетоновые тела постоянно
присутствуют в крови в концентрации до 30 мг/л. Ежесуточное их
выделение с мочой не превышает 20 мг.
Ацетоновые тела в норме достаточно хорошо утилизируются
клетками периферических тканей, в особенности это касается
скелетных мышц и миокарда, которые значительную часть нужной
им энергии получают за счет окисления ацетоновых тел. Лишь
клетки центральной нервной системы в обычных условиях практи-
чески не утилизируют ацетоновые тела, однако при голодании да-
же головной мозг от 1/2 до 3/4 свой потребности в энергии мо-
жет удовлетворять за счет окисления ацетоновых тел.
Ацетоацетат,поступающий в клетки различных тканей, прежде
всего подвергается активации с помощью одного из двух возмож-
ных механизмов:
.
АМФ+Ф 4~ 0Ф
ATФ ^
+НS-KoA └────┘
┌──────────────────> СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-КоА
│ 4 0 4Тиокиназа
СН 43 0-СО-СН 42 9- 0СООН ─────┤
│ 4 0 4 0 4Тиафораза
└──────────────────> СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-КоА
┌────────────┐
сукцинил-КоА │
сукцинат
Образовавшийся ацетоацетил-КоА расщепляется на две молекулы
ацетил-КоА:
СН 43 0-СО-СН 42 0-СО-S-КоА + HS-KoA ──────────> 2 CH 43 0-CO-S-KoA ,
4Тиолаза
поступающие в дальнейшем в цикл Кребса, где ацетильные остатки
окисляются до СО 42 0и Н 42 0О.
Основным путем активации ацетоацетата в клетках является
путь с участием тиафоразы. В гепатоцитах нет этого фермента.
Именно поэтому образовавшийся в гепатоцитах ацетоацетат в них
не активируется и не окисляется, тем самым создаются условия
для " экспорта" ацетоацетата из гепатоцитов в кровь.
7b 0-Гидроксибутират в клетках предварительно окисляется с
участием НАД 5+ 0 в ацетоацетат. Эта реакция катализируется фер-
ментом 7b 0- 1гидроксибутиратдегидрогеназой 0.
По имеющимся в литературе сведениям ацетон также может
окисляться в клетках периферических органов. Возможны два ва-
рианта его окисления: во-первых, он может расщепляться до 9а 0це-
тильного и формильного остатков; во-вторых, через пропандиол
он может превращаться в пируват.
В экспериментах на крысах было показано, что меченые ато-
мы углерода из ацетона могут появляться в глюкозе. Это в свою
очередь означает, что атомы углерода из ацетил-КоА могут ис-
пользоваться в организме 9 0крысы для синтеза глюкозы, хотя ско-
рость этого процесса у крыс невелика. Происходят ли подобные
превращения в организме человека 1 ─ 0пока еще неизвестно.
Ацетоновые тела, накапливаясь в крови и в тканях, оказыва-
ют ингибирующее действие на липолиз, в особенности это касает-
ся расщепления триглицеридов в липоцитах. Биологическая роль
этого регуляторного механизма становится понятной, если при-
нять во внимание, что ацтоацетат и гидроксибутират представля-
ют собой достаточно сильные органические кислоты, в связи с
чем их избыточное накопление в крови приводит к развитию аци-
доза. Снижение уровня липолиза в клетках жировой ткани приво-
дит к уменьшению притока высших жирных кислот в гепатоциты и к
снижению скорости образования ацетоновых тел и, следовательно,
снижению их содержания в крови.
2.4. Окисление глицерола
Свободный глицерол, образующийся в клетках при гидролизе
резервных триглицеридов, или поступивший во внутреннюю среду
организма из кишечника, в клетках может окисляться по схеме:
АДФ НАДН+Н 5+
АТФ 1^ 0 НАД 5+ 0 1^
└──────┘ └────────┘
Глицерол ────────────────> Глицерол-3-фосфат ──────────────>
4Глицеролкиназа 0 4Глицерол-3-фос-
4фатдегидрогеназа
2АДФ+Ф 2АТФ НАДН+Н 5+ 0НАДН+Н 5+
НАД 5+ 0 │ ^ ^ 5 2 5 0НАД 5+ 0 ^
3-фосфо- 4 2 0└──┴──────┴──────┘ 5 2- 0СО 42 5 4 5└─────┘
──>глицериновый ─── ─── ─── ─── ────> 2 0 Пируват 4── 0─────────────>
альдегид 5 2Этапы гликолиза Пируватдегид-
2рогеназный
2комплекс
2Цикл Кребса и цепь
────> Ацетил-КоА 2 0 ────────────────────────> 4 0CO 42 0 + H 42 0O
2дыхательных ферментов
Энергетическая эффективность окисления глицерола:
Синтез АТФ за счет субстратного окислительного фосфорилиро-
вания - 2 АТФ + ГТФ
Синтез АТФ за счет окислительного фосфорилирования в цепи
дыхательных ферментов: 6 НАДН+Н 5+ 0 ──> 18 АТФ + ФАДН 42 0──> 2 АТФ,
т.е. максимум 20 АТФ
Таким образом 4, 0при полном окислении глицерола в клетке бу-
дет синтезировано максимум 23 молекулы АТФ. За вычетом 1 из-
расходованной на активацию глицерола молекулы АТФ полный выход
АТФ при окислении глицерола составит 22 АТФ.
Следует иметь в виду, что на долю глицерола приходится
лишь от 3% до 5% от общей массы триглицеридов, поэтому
сколь-либо существенного вклада в обеспечении энергией клеток
различных органов и тканей окисление глицерола вносить не мо-
жет.
2.5. Эндогенный синтез высших жирных кислот
В органах и тканях человека синтезируются почти все необ-
ходимые для организма 4 0высшие жирные кислоты, за исключением
эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти высшие жирные кис-
лоты используются в клетках обычно для синтеза более сложных
липидов, таких как триглицериды, фосфолипиды или сфинголипиды.
Исходным соединением для синтеза высших жирных кислот яв-
ляется ацетил-КоА, который может образовываться в клетках из
различных соединений. С этой целью используется в основном
ацетил-КоА, образующийся при окислительном расщеплении моноса-
харидов, однако в этот процесс может вовлекаться и ацетил-КоА,
образовавшийся при расщеплении углеродных скелетов аминокислот.
Синтез высших жирных кислот, по-видимому, может протекать
в клетках различных органов и тканей. однако основная масса
соединений этого класса синтезируется все же в печени и в жи-
ровой ткани, а важнейшим субстратом, продукты метаболизма ко-
торого используются для синтеза липидов, является глюкоза. С
наибольшей интенсивностью этот синтез идет в период абсорбции
глюкозы в желудочно-кишечном тракте, когда концентрация глюко-
зы в крови повышена.
Ацетил-КоА, используемый при липогенезе, образуется в ос-
новном в матриксе митохондрий при окислительном декарбоксили-
ровании пировиноградной кислоты. Синтез же высших жирных кис-
лот идет в цитозоле. Учитывая, что внутренняя мембранна мито-
хондрий непроницаема для ацетил-КоА, прежде всего необходимо
рассмотреть систему транспорта ацетильных остатков из матрикса
митохондрий в цитозоль.
2.5.1. Транспорт ацетильных групп из митохондрий в цитозоль
В матриксе митохондрий Ацетил-КоА взаимодействует с ок-
салоацетатом ( см. схему ) с образованием цитрата - обычная
реакция цикла Кребса, катализируемая 1цитратсинтазой 0. Цитрат
переносится из матрикса митохондрий в цитозоль с помощью спе-
циальной транспортной системы. В цитозоле цитрат при участии
АТФ и HS-KoA расщепляется на _ .ацетил-КоА и оксалоацетат, реак-
ция катализируется 1АТФ-цитратлиазой 0. Образовавшийся оксалоаце-
тат при участии 1цитозольной малатдегидрогеназы 0 восстанавлива-
ется в малат, причем донором восстановительных эквивалентов
выступает НАДН+Н 5+ 0. На следующем этапе малат при участии фер-
мента 1малатдегидрогеназы декарбоксилирующей 0 превращается в пи-
руват с выделением СО 42 0 , в ходе реакции идет восстановление
НАДФ 5+ 0 в _ .НАДФН+Н 5+ 0. Образовавшийся пируват поступает в матрикс
митохондрий, где подвергается карбоксилированию с регенерацией
оксалоацетата ( см. схеиу на сл. странице ).
Суммарное уравнение части этого процесса, протекающей в
цитозоле:
┌───────────────────────────────────────────────────────────┐
│ Цитрат + HS-KoA + НАДН+Н 5+ 0 + НАДФ 5+ 0 + АТФ ──────> │
│ ───> _ Ацетил-S-КоА . + _ НАДФН+Н . 5+ 0+ НАД 5+ 0+ пируват + СО 42 0+ АДФ + Ф│
└───────────────────────────────────────────────────────────┘
В результате процесса в цитозоле появляются, во-первых,
ацетильный остаток, используемый в дальнейшем в качестве плас-
тическо 9г 0о материала для синтеза высших жирных кислот, и,
во-вторых, образуется НАДФН+Н 5+ 0, который служит донором восста-
новительных эквивалентов при этом биосинтезе.
Схема механизма переноса ацетильных групп в цитозоль:
2М А Т Р И К С М И Т О Х О Н Д Р И И
_CН . 43 _- 0СО . S-KoA ───────┐
├───────> Цитрат 4 ─────┐
Оксалоацетат ───────┘ 4 │
^ ┌───> АДФ+Ф 4 │
СО 42 0──>│ │ 4 │
│ └ АТФ 4 │
Пируват 4 │
^ 4 │
2─────────────── 0┼ 2──────────────────────────────────── 4┼ 2─────────
Внутренняя │ митохондриальная 4 0 мембрана 4 │
2─────────────── 0┼ 2──────────────────────────────────── 4┼ 2─────────
│ 4 │
│ Цитрат< 4─┘
│
Пируват 4 0 HS-KoA ──> 4 0│ 4 АТФ-цитратлиаза
^ АТФ 4 0────────────┐ │
│ АДФ+Ф <─┘ ├────> _ СН . 43 _ 0-СО . 4~ 0SKoA
│ 4Малатдегид- 0 │
│ 4рогеназа 0 │
CO 42 0<──── │ 4декарбокси- 0 Оксалоацетат<─┘
│ 4лирующая 0 │ ┌─ НАДН+Н 5+
_НАДФН+Н . 5+ 0 <──┐ │ │ 4 │ Цитозольная
│ │ │ │ 4малатдегидрогеназа
НАДФ 5+ 0──┘ │ │ └──> НАД 5+
└───────────── Малат <──┘
2Ц И Т О З О Л Ь
2.5.2. Синтез пальмитино 9во 0й кислоты
Синтез ВЖК идет путем последовательного присоединения к
строящейся молекуле жирной кислоты двухуглеродных остатков,
однако в самом процессе сборки используется лишь одна молекула
ацетил-КоА.Источником остальных двухуглеродных фрагментов выс-
тупает малонил-Коа. Малонил-КоА, в свою очередь, синтезируется
путем энергозависимого карбоксилирования ацетил-КоА:
СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA + CO 42 0+ АТФ ───────────────> СООН-СН 42 0-СО 4~ 0S-КоА +
5Биотинзависимая
5ацетил-КоА-карбоксилаза
Промежуточные продукты синтеза 4 0высщих жирных кислот в ци-
тозоле в свободном виде не появляются, а конечным продуктом
синтеза является пальмитиновая кислота, в связи с чем 2фермент-
2ная система 0, 2обеспечивающая этот 0 2синтез 0 получила название
2пальмитоилсинтетазы 0.
В 2клетках 0 2микроорганизмов 0 эта система состоит из 6 фер-
ментов и одного дополнительного белка, не обладающего фермен-
тативной активностью, но выполняющего роль акцептора ( или пе-
реносчика) строящейся молекулы жирной кислоты. Таким образом,
в клетках микроорганизмов пальмитоилсинтетаза представляет со-
бой типичный 2метаболон 0.
2Пальмитоилсинтетаза 0 2клеток 0 2животных 0 представляет собой
белок, состоящий из двух полипептидных цепей: субъединицы А и
субъединицы В. Обе полипептидные цепи имеют полидоменную
структуру, причем на каждом из доменов имеется свой функцио-
нальный центр, способный катализировать ту или иную промежу-
точную реакцию биосинтеза высших жирных кислот; кроме того,
один из доменов имеет центр связывания синтезируемой жирной
кислоты. Таким образом, в целом эта структура представляет со-
бой типичный 2полифункциональный 0 2фермент 0.
Функциональная организация полипептидных цепей пальмито-
илсинтетазы представлена на схеме:
┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐
│ 1 │────│ 2 │────│ 3 │─────│ 4 │────│ 5 │────│ 6 │────│ 7 │
└───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘
│ │
Цис-SH Фосфо-
HS-фосфо- пантетеин-SH
пантетеин HS-Цис
│ │
┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐ ┌───┐
│ 7 │────│ 6 │────│ 5 │─────│ 4 │─────│ 3 │────│ 2 │────│ 1 │
└───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘ └───┘
Каждый из обозначенных цифрами доменов выполняет ту или
иную функцию:
1 - катализ кетоацилсинтетазной реакции
2 - катализ трансацилазной реакции
3 - катализ еноилредуктазной реакции
4 - катализ дегидратазной реакции
5 - катализ кетоацилредуктазной реакции
6 - связывание синтезируемой жирной кислоты
7 - катализ отщепления пальмитиновой кислоты от пальмито-
илсинтетазы
Каждая полипептидная цепь имеет два участка связывания
ацильных остатков. В одном из них ( домен 6 ) имеется остаток
фосфопантетеина, соединенный с радикалом серина полипептидной
цепи:
2│
СН 43 0 2│
│ 4 2│
HS-СН 42 0-СН 42 0-NH-СО-СН 42 0-СН 42 0-NH-СО-СНОН-С-СН 42 0-О-РО-О-СН 42 0- Серин
│ 4│ 0 4 2│
СН 43 0 ОН 2│
2│
Функциональной группой фосфопантетеина, к которой присое-
диняется синтезируемая жирная кислота, является его SH-группа.
В другом участке полипептидной цепи ( домен 1) также имеется
SH-группа цистеина, принимающая непосредственное участие в
процессе биосинтеза. Поскольку для проявления синтетазной ак-
тивности необходимо участие обеих сульфгидририльных групп,
сближенных между собой, пальмитоилсинтетазный комплекс активен
только в виде димера.
На первом этапе этого процесса при участии домена 2, обла-
дающего трансацилазной активностью , на пальмитоилсинтетазу
последовательно переноросятся остатки ацетила и малонила, при-
чем малонид переносится на SH-группу фосфопантетеина, а остаток
ацетила на Sh-группу цистеинового остатка:
СН 43 0-СО S-KoA 4 0 ─┐┌─ H 2S 0 2─┐
││ 2├─ПС
HS-KoA 4 0 <──┘│ H 2S 0 2─┘
│
└─> CH 43 0-CO- 2S─┐
2├ПС
CООН-СН 42 0-СО-S-КоА─┐┌────── H 2S─┘
││
HS-KoA <──┘│
│ CH 43 0-CO- 2S─┐
│ 2│ 0─ 2ПС
└>COOH-CH 42 0-CO- 2S─┘
На следующем этапе при участии домена, обладающего кетоа-
цилсинтетазной активностью (домен 1), остаток ацетила перено-
сится с сульфгидрильной группы цистеина на второй атом углеро-
да малонильного остатка, связанного с сульфгидрильной группой
фосфопантетеина, с образованием 3-кетоацила; одновременно идет
отщепление карбоксильной группы малонильного остатка в виде
СО 42 0:
СН 43 0-СО- 2S─┐
2├─ПС
СООН-СН 42 0-СО- 2S─┘
│
├──> CO 42
│
└─> Н 2S─┐
2├─ПС
СН 43 0-СО-СН 42 0-СО- 2S─┘
Затем в ходе трех последовательно идущих реакции происхо-
дит восстановление карбонильной группы у третьего атома угле-
рода ацильного остатка до группировки "─СН 42 0─" 2 :
Н 2S─┐
2├─ПС
СН 43 0-СО-СН 42 0-СО- 2S─┘
НАДФН+Н 5+ 0 ──┐ │ Домен 5, обладающий 3-кетоацилредуктазной
│ │ активностью
НАДФ 5+ 0<─┘ │
└─> Н 2S─┐
2├─ПС
СН 43 0-СНОН-СН 42 0-СО- 2S─┘
│ Домен 4, обладающий дегидратазной актив-
Н 42 0О <─── │ ностью
│
└─> Н 2S─┐
2├─ПС
СН 43 0-СН=СН-СО- 2S─┘
НАДФН+Н 5+ 0 ──┐ │ Домен 3, обладающий еноилредуктазной ак-
│ │ тивностью
НАДФ 5+ 0<─┘ │
└─> Н 2S─┐
2├─ПС
СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО- 2S─┘
Итогом описанных превращений является образование бути-
рил-КоА, имеющего в своем составе 4 атома углерода и насыщен-
ный углеводородный радикал. На этом заканчивается первый цикл
синтеза высшей жирной кислоты.
Началом второго цикла служит присоединение следующего ос-
татка малонила к HS-группе пальмитоилсинтетазы:
СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО 2S─┐
2├─ПС
Н 2S─┘
CООН-СН 42 0-СО-S-КоА─┐│
││ Домен 2
HS-КоА <─┘│
└─> СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО- 2S─┐
2├─ПС
СООН-СН 42 0-СО- 2S─┘
Затем идет реакция конденсации с переносом остатка синте-
зируемой жирной кислоты на второй атом углерода малонильного
остатка с выделением СО 42 0:
СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО- 2S─┐
2├─ПС
СООН-СН 42 0-СО- 2S─┘
│
СО 42 0<─── │ Домен 1
│
└─> Н 2S─┐
2├─ПС
СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО-СН 42 0-СО- 2S─┘
Далее реакции цикла повторяются 9 0 и образуется шестиугле-
родный насыщенный ацильный остаток, связанный с пальмитоилсин-
тетазой.
Циклы синтеза продожаются до тех пор, пока на пальмитоил-
синтетазе не образуется остаток пальмитиновой кислоты. После
этого при участии домена 7, обладающего тиоэстеразной актив-
ностью, идет гидролиз тиоэфирной связи и свободная пальмитино-
вая кислота покидает пальмитоилсинтетазу.
Суммарное уравнение реакции синтеза пальмитиновой кислоты:
┌───────────────────────────────────────────────────────────┐
│ СН 43 0-СО-S-КоА + 7 СООН-СН 42 0-СО-S-КоА + 14 НАДФН+Н 5+ 4 0────> │
│ ───> СН 43 0-(СН 42 0) 414 0-СООН + 14 НАДФ 5+ 0 + 6Н 42 0О + 8НS-КоА + 7СО 42 0 │
└───────────────────────────────────────────────────────────┘
Из приведенного суммарного уравнения следует, что в син-
тезе пальмитиновой кислоты используется только одна молекула
ацетил-КоА и 7 4 0молекул малонил-КоА. Интересно, что при декар-
боксилировании малонил-КоА в 3-кетоацилсинтетазной реакции
всегда выделяется в виде СО 42 0тот атом углерода малонила, кото-
рый был включен в него из СО 42 0 при карбоксилировании ацетил-КоА,
что было однозначно доказано в экспериментах с исполь-
зованием 514 0СО 42 0.
Для синтеза пальмитиновой кислоты необходимы восстанови-
тельные эквиваленты в виде НАДФН+Н 5+ 0. Половину необходимого ко-
личества НАДФН+Н 5+ 0 клетка нарабатывает при транспорте ацетиль-
ных остатков из митохондрий в цитозоль, источником остальной
части восстановительных эквивалентов является пентозный цикл
окисления углеводов.
По-видимому, на димерной молекуле пальмитоилсинтетазы
может синтезироваться сразу две молекулы пальмитиновой кислоты.
Работа этого полифункционального фермента обеспечивает высокую
эффективность процесса и устраняет конкуренцию с другими мета-
болическими процессами в клетке за промежуточные продукты син-
теза. Активность пальмитоилсинтетазы угнета 9ю 0тся по аллостери-
ческому механизму избыточными концентрациями свободной пальми-
тиновой кислоты в клетке.
2.5.3. Синтез других высших жирных кислот
Из пальмитиновой кислоты в клетках могут синтезироваться
другие высшие жирные кислоты. Насыщенные высшие жирные кислоты
синтезируются путем последовательного удлиннения углеводород-
ного радикала на два углеродных атома в ферментных системах
клетки, отличных от пальмитоилсинтетазы. Источником двухугле-
родных фрагментов при синтезе других высших жирных кислот в
цитозоле служит малонил-КоА, тогда как в митохондриальных сис-
темах удлиннения ацильного радикала используется ацетил-КоА.
Мононенасыщенные или моноеновые высшие жирные кислоты
синтезируются в клетках из насыщенных жирных кислот с тем же
числом атомов углерода. Двойная связь образуется в первую оче-
редь между 9 и 10 атомами "C" углеродной цепи при участии мик-
росомальной десатуразной системы. Принцип ее работы представ-
лен на схеме:
СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-КоА
│ ┌─── НАДН+Н 5+ 0 + О 42
│ │ 4Монооксигеназа
4│ 0 └─> НАД 5+ 0 + Н 42 0О
СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СНОН-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-KoA
│
4├── 0───> Н 42 0О 4 0 4Дегидратаза
4│
СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН=СН-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-KoA
.
Дополнительные двойные связи в молекулу ненасыщенной жир-
ной кислоты в клетках животных могут вводиться только в учас-
ток углеродной цепи между карбоксильной группой и уже имеющей-
ся двойной связью. Поэтому животные не способны синтезировать
такие полиеновые высшие жирные кислоты, как линолевая или ли-
ноленовая. Арахидоновая кислота может синтезироваться в клет-
ках животных из одной из линоленовых кислот, однако в условиях
недостаточного поступления линоленовой кислоты с пищей арахи-
доновая кислота также становится незаменимой жирной кислотой.
2О Б М Е Н Л И П И Д О В
д.м.н. Е.И.Кононов
Лекция 3
3.1. Обмен триглицеридов в тканях
2Триглицериды 0 2синтезируются 0 в клетках различных органов и
тканей 2в качестве резервных питательных веществ 0, однако их син-
тез с наибольшей интенсивностью протекает в клетках печени и в
клетках жировой ткани. Для синтеза необходимы высшие жирные
кислоты и глицерол. Высшие жирные кислоты или поступают в клет-
ки из плазмы крови, или же синтезируются в них из ацетил-КоА.
Глицерол может поступать в клетки из плазмы крови, однако ос-
новным источником глицерола для синтеза триглицеридов и фосфо-
липидов в клетках служит фосфодигидроксиацетон - промежуточный
продукт расщепления глюкозы.
Высшие жирные кислоты участвуют в биосинтезе триглицери-
дов в виде своих активированных производных - ацил-КоА. Необ-
ходимый для синтеза 3-фосфоглицерол образуется или путем вос-
становления фосфодигидроксиацетона ( реакция катализируется
1глицеральдегид 0-3- 1фосфатдегидрогеназой 0 за счет обратимости ее
действия ), или за счет фосфорилирования свободного глицерола
(реакция катализируется АТФ-зависимой 1глицеролкиназой 0).
Схема метаболического пути биосинтеза триглицеридов
НАДН+Н 5+ 0 НАД 5+ 0 АДФ
СН 42 0-OH 4 0^ 4 0СН 42 0-ОН ^ АТФ СН 42 0-ОН
│ └───────┘ │ └──────┘ │
С=О 2────────────── 0> СН-ОН < 2──────────── 0 СН-ОН
│ 5Глицеральде- 0 │ 5Глицерол- 0│
СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 0 5гид-3-фос 0- СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 0 5киназа 0 СН 42 0-ОН
5фатдегидро- 0 2│
5геназа 0 2│
R-CO-S-KoA ─┐ 2│ 0 5Ацилтрансфераза
│ 2│
HS-KoA <──┘ 2│
2│
( Продолжение схемы на сл. стр. )
- 2 -
Продолжение схемы синтеза триглицеридов
2│ 0 СН 42 0-О-СО-R
2└─ 0> │
СН-ОН
│
СН 42 0-О-РО 43 0Н 42
2│
2│ 0 ┌─ R-CO-S-KoA
5Ацилтрансфераза 0 2│ 0 │
2│ 0 └──> HS-KoA
СН 42 0-О-CO-R 2│
│ < 2─┘
СН-О-CO-R
│
СН 42 0-О-РО 43 0Н 42
Фосфатидная кислота
2│
Н 42 0О ─── 5┐ 0 2│ 0 5Фосфатаза фосфатидной
5│ 0 2│ 0 5 кислоты
Н 43 0РО 44 0< 5────┘ 0 2│
2│ 0 СН 42 0-О-CO-R
2└─ 0> │
СН-О-CO-R
│
СН 42 0-ОН
Диглицерид
2│
2│ 0 ┌─ R-CO-S-KoA
5Ацилтрансфераза 0 2│ 0 │
2│ 0 └──> HS-KoA
СН 42 0-О-CO-R 2│
│ < 2─┘
СН-О-CO-R
│
СН 42 0-О-СО-R
Триглицерид
- 3 -
После образования 3-фосфоглицерола за счет двух последо-
вательных реакций ацилирования образуется фосфатидная кислота.
От нее гидролитическим путем отщепляется остаток фосфорной
кислоты с образованием диглицерида, а затем с помощью еще од-
ной реакции ацилирования завершается синтез триацилглицерина.
Синтез резервных триацилглицеринов идет в основном в пе-
риод абсорбции продуктов пищеварения и поступления их во внут-
реннюю среду организма. В постабсорбционном периоде идет моби-
лизация резервных триглицеридов. Они расщепляются в клетках
под действием ферментов 1липаз 0.
При распаде триглицеридов в липоцитах жировой ткани по
последним данным работают три различных фермента по схеме:
2Триацилглицерин
Н 42 0О ──── 1─ ╧┐ 2│
Жирная кислота<─┘ 2│ 0 1Триацилглицероллипаза
2│ 0 (гормончувствительная)
2└────> 0 2Диглицерид
Н 42 0О ──── ╧─┐ 2│
Жирная кислота<─┘ 2│ 0 1Диацилглицероллипаза
2│
2Моноглицерид <───────┘
Н 42 0О ──── ╧─> 2│
2Глицерол 0< 2──┤ 0 1Моноацилглицероллипаза
2│
2└──> 0 2Жирная кислота
Наименьшей активностью среди трех ферментов, участвующих
в расщеплении триацилглицерина обладает триацилглицеридлипаза,
поэтому активностью именно этого фермента определяется ско-
рость гидролиза триглицеридов в целом. Триацилглицероллипаза
является регуляторным ферментом, активность которого изменяет-
ся под влиянием ряда гормонов, таких как норадреналин, адрена-
лин, глюкагон и др.
- 4 -
3.2. Обмен фосфолипидов в тканях
2Все 0 необходимые организму 2глицерофосфолипиды 0 2могут синте 0-
2зироваться 0 в его клетках, причем в клетках могут функциониро-
вать несколько альтернативных метаболических путей биосинтеза
глицерофосфолипидов.
При наличии в клетках свободных аминоспиртов может функ-
ционировать тот же самый путь биосинтеза этаноламинфосфатидов
или холинфосфатидов, что и при их ресинтезе в стенке кишечни-
ка. Поскольку мы его ранее уже рассматривали, представлена
лишь краткая схема этого метаболического пути:
2 HS-KoA
2R-CO-S-KoA ^
└───────┘ +H 42 0O
3-Фосфо- ───────────> Фосфатидная ─────────> Диглицерид ───┐
глицерол кислота -H 43 0PO 44 0 │
│
АДФ Ф-Ф │
АТФ ^ ЦТФ ^ │
└────┘ Фосфорили- └────┘ │
Амино- ──────────> рованный ──────────> ЦДФ-аминоспирт ─┤
спирт аминоспипрт │
│
ЦМФ 2 0<───┐ │
├─────────┘
2Глицерофосфолипид 0 <───┘
Альтернативным вариантом синтеза может быть путь синтеза
с промежуточным образованием активированной формы фосфатидной
кислоты. Сама фосфатидная кислота образуется уже известным нам
путем, а далее она взаимодействует с цитидинтрифосфатом (ЦТФ)
с образованием активного фосфатидата. Этот вариант синтеза ра-
ботает в клетках в тех случаях, когда в них нет свободных ами-
носпиртов. Серин же является заменимой аминокислотой и может
синтезироваться из 3-фосфоглицерата - промежуточного продукта
расщепления глюкозы. Разумеется, синтез серина будет возмож-
ным лишь при одновременном наличии в клетке источника аминного
азота.
- 5 -
Схема альтернативного пути синтеза
Ф-Ф
СН 42 0-О-CO-R ЦТФ 2^ 0 СН 42 0-О-CO-R
│ └─────┘ │
СН-О-CO-R 2───────── 0> СН-О-CO-R
│ │
СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 0 СН 42 0 - О - 2 Ц Д Ф
Фосфатидная кислота Активированная
фосфатидная кислота
2Серин 0 ──┐ 2│ 0 2│ 0┌── 2Инозитол
│ 2│ 0 2│ 0│
ЦМФ <───┘ 2│ 0 2│ 0└───> ЦМФ
2│ │
2Фосфатидилсерин 0 2<──┘ └──> 0 2Инозитолфосфатид
Синтезированный таким образом фосфатидилсерин может быть
преобразован в клетке в фосфатидилэтаноламин и, далее, в фосфа-
тидилхолин:
СН 42 0-О-CO-R СН 42 0-О-CO-R СН 42 0-О-CO-R
│ -СО 42 0 │ + 4 03(-СН 43 0) │
СН-О-CO-R 2────── 0> СН-О-CO-R 2──────── 0> СН-О-CO-R
│ │ │
СН 42 0-О-РО 42 0Н 4 0 СН 42 0-О-РО 42 0Н 4 0 СН 42 0-О-РО 42 0Н
│ │ │
O O O CH 43
│ │ │ /
СН 42 0-СНNН 42 0-COOH CH 42 0-CH 42 0NH 42 0 CH 42 0-CH 42 0-N 5+ 0-CH 43
Фосфатидилсерин Фосфатидил- Фосфатидил-
этаноламин холин CH 43
Рассматриваемый вариант синтеза играет важную роль в ме-
таболизме клеток еще и потому, что с его помощью в клетках
синтезируются инозитолфосфатиды, которые, как мы узнаем нес-
колько позднее, играют существенную роль в механизме действия
ряда гормонов.
Кроме ранее рассмотренных путей фосфатидилсерин может
быть синтезирован в клетке в ходе обменной реакции:
- 6 -
СН 42 0-О-CO-R СН 42 0-О-CO-R
│ NH 42 0 │
СН-О-CO-R │ СН-О-CO-R
│ 2+ 0 НО-CH 42 0-CН-СООН │
СН 42 0-О-РО 42 0Н Серин СН 42 0-О-РО 42 0Н
│ ────────────────────> │
O - НО-СН 42 0-СН 42 0-NH 42 0 O NH 42
│ Этаноламин │ │
CH 42 0-CH 42 0NH 42 0 CH 42 0-CH-COOH
Фосфатидилэтаноламин Фосфатидилсерин
Расщепление глицерофосфолипидов в клетках идет при учас-
тии ферментов фосфолипаз. 1Фосфолипаза А 42 0 катализирует гидролиз
сложноэфирной связи между ацильным остатком и вторым атомом
углерода глицерола. Образовавшийся лизофосфолипид может либо
подвергаться реацилированию с образованием новой молекулы гли-
церофосфолипида, либо при участии фермента 1лизофосфолипазы 0 те-
ряет второй ацильный остаток, превращаясь таким образом в гли-
церолфосфорильное производное. Последнее в свою очередь может
расщепляться гидролазой до глицерол-3-фосфата и аминоспирта.
Схема процесса:
СН 42 0-О-CO-R
│ Фосфатидилхолин
┌───> СН-О-CO-R
H 42 0O<─┐│ │
││ СН 42 0-О-РО 42 0Н-О-холин
││ 2│
││ Н 42 0О ───┐ 2│
4Транс- 0 ││ │ 2│ 0 4Фосфолипаза 0 ╧А 42
4ацилаза 0 ││ R-COOH<─┘ 2│
││ 2│
││ СН 42 0-О-CO-R 2 │
R-CO-SKoA─┘│ │ 2 <─┘
└───── СН-ОН Лизофосфатидилхолин
│
СН 42 0-О-РО 42 0Н-О-холин
2│
( Продолжение схемы на сл. стр. )
- 7 -
Продолжение схемы синтеза триглицеридов
2│
Н 42 0О ───┐ 2│
│ 2│ 4 Лизофосфолипаза
R-COOH<─┘ 2│
2│
СН 42 0-ОН 2 │
│ 2 <──┘
СН-ОH Глицеролфосфохолин
│
СН 42 0-О-РО 42 0Н-О-холин
2│
Н 42 0О───┐ 2│
│ 2│ 0 4Глицеролфосфохолин-
Холин <─┘ 2│ 0 4гидролаза
2│
2└─> 0 СН 42 0-ОН
│
СН-ОН
│
СН 42 0-О-РО 43 0Н 42
Глицерол-3-фосфат
Возможен альтернативный путь расщепления глицерофосфоли-
пидов, в ходе которого вначале под действием 1фосфолипазы 0 А 41 0 от
фосфолипида отщепляется ацильный остаток от "C 41 0" глицерола,
затем под действием 1фосфолипазы 0 А 42 0 отщепляется второй ацильный
остаток и на заключительном этапе идет отщепление аминоспирта
с образованием свободного глицерол-3-фосфата.
3.3. Представление о путях синтеза и распада сфинголипидов
2Сфинголипиды 0, подобно глицерофосфолипидам, не являются
незаменимыми компонентами пищи и 2могут синтезироваться 0 2из 0 2дру 0-
2гих соединений 0. Для их синтеза нужен в первую очередь сфинго-
зин, который образуется в ходе нескольких последовательных ре-
акций из пальмитоил-КоА и серина; необходимы активированные
жирные кислоты в виде ацил-КоА-производных; необходимы также
- 8 -
или активированный холин в виде ЦДФ-холина для синтеза сфинго-
миелинов, или активированные мономеры углеводной природы в ви-
де их УДФ-производных для синтеза цереброзидов или ганглиози-
дов.
Принципиальная схема синтеза сфинголипидов:
2НАДФ 5+
2НАДФН+Н 5+ 0 ╧ ^ 0 R-CO-S-KoA
Пальмитоил-S-KoA─┐ ╧└───────┘ 0 │
├ 2────── 0 2─ ─ ─ ─ ─ 0 > Сфингозин 2───┐ 0│
Серин ─┘ ╧- 0CО 42 ╧; 0 ╧- 0HS-KoA 2│ 0│
2│ 0└>HS-KoA
ЦМФ 2│
2^ 0 ЦДФ-холин 2│
└───────────┘ 2│
Сфингомиелин < 2──────────────────────┐ 0 2│
УДФ 2│ 0 2│
2^ 0 УДФ-моносахарид 2│ 0 2│
└────────────┘ 2│ 0 2│
Цереброзид < 2───────────────────────┼───── 0 Церамид < 2─┘
(УДФ) 4n 0 2│
2^ 0 (УДФ-моносахарид) 4n 0 2│
└────────────┘ 2│
Ганглиозид < 2──────────────────────┘
При синтезе ганглиозидов активированной формой сиаловой кис-
лоты является ее ЦДФ-производное.
Расщепление сфинголипидов в клетках происходит в лизосо-
мах при участии имеющихся в этих органеллах различных кислых
лизосомальных гидролаз. Углеводные компоненты гликосфинголипи-
дов расщепляются при участии различных лизосомальных гликози-
даз. Сфингомиелин расщепляется на церамид и фосфорилхолин при
участии 1сфингомиелиназы 0. Образовавшийся же при деградации раз-
личных сфинголипидов церамид гидролизуется при участии 1церами 0-
1дазы 0 на сфингозин и высшую жирную кислоту. Продукты деградации
поступают из лизосом в цитозоль, где они могут использоваться
в биосинтезах или расщепляться до конечных продуктов.
- 9 -
3.4. Обмен холестерола
Суточная потребность человека в холестероле составляет
около 1г, причем вся потребность в этом соединении может быть
удовлетворена за счет его эндогенного синтеза. В то же время
экзогенный, т.е. пищевой, холестерол также эффективно усваива-
ется организмом. У здорового человека поступление холестерола
с пищей и его эндогенный синтез хорошо сбалансированы. Так,
поступление 2-
эндогенный синтез; вместе с тем его полное отсутствие в пище
приводит к тому, что в сутки в организме будет синтезироваться
около
холестерола, является печень. В печени синтезируется от 50% до
80% эндогенного холестерола, от 10% до 15% холестерола синте-
зируется в клетках кишечника, около 5% образуется в коже. Объ-
ем синтеза холестерола в других органах и тканях незначителен,
хотя ферментные системы, обеспечивающие синтез этого соедине-
ния, присутствуют в клетках большинства органов и тканей. В
условиях обычного пищевого рациона во внутреннюю среду орга-
низма поступает около 300 мг экзогенного холестерола, а 500 -
700 мг холестерола организм получает за счет его эндогенного
синтеза.
Общее содержание холестерола в организме составляет около
точных мембран.
Однако около
дится в плазме крови, входя в состав ее липопротеидов. Кон-
центрация холестерола в плазме крови составляет 3,5-6,8 мМ/л.
причем примерно 2/3 всего холестерола плазмы крови представле-
ны в ней в виде стероидо ╧в 0- сложных эфиров холестерола и выс-
ших жирных кислот, преимущественно линолевой и олеиновой. Из-
быток холестерола в клетках также запасается в виде эфиров
олеиновой кислоты. тогда как в состав мембран входит свободный
холестерол.
Холестерол используется в организме для синтеза желчных
кислот, из него также синтезируются стероидные гормоны, в коже
из 7-дегидрохолестерола под действием ультрафиолетовой радиации
образуется витамин Д.Избыток холестерола выводится из орга ╧низ 0-
ма ╧ с 0 желчью; по-видимому, часть избыточного холестерола может
- 10 -
поступать в просвет кишечника непосредственно из его стенки.
Таким образом, холестериновый гомеостаз в организме есть ре-
зультат динамического равновесия, во-первых, процессов его
поступления в организм и эндогенного синтеза и, во-вторых,
процессов использования холестерола для нужд клеток и его вы-
ведения из организма.
Холестерол синтезируется в клетках из двухуглеродных
группировок ацетил-КоА. 2Процесс 0 2синтеза холестерола 0 включает в
себя порядка 35 последовательных энзиматических реакций и мо-
жет быть разбит на 25 0 2этапов 0:
а) образование из ацетил-КоА мевалоновой кислоты;
б) образование из мевалоновой кислотой активированных пя-
тиуглеродных группировок - изопентенилпирофосфата и диметилал-
лилпирофосфата ( активных изопреноидных группировок );
в) конденсация изопреноидных группировок с образованием
сквалена;
г) циклизация сквалена в ланостерин;
д) преобразование ланостерина в холестерол.
Последовательность реакций 2первого 0 2этапа 0 представлена на
схеме:
HS-KoA
СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ^
└────────┘
СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA 2───────────── 0> CH 43 0-CO-CH 42 0-CO 4~ 0S-KoA 2──── 0>
5Ацетил-КоА- 0 Ацетоацетил-КоА
5ацетилтрансфераза
HS-KoA
СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ^ CH 43
└────────┘ │
2────────────────────────── 0> COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CO 4~ 0S-KoA 2──── 0>
5ГМГ-КоА-синтетаза │
OH
7b 0-Гидрокси, 7b 0-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА)
( Продолжение схемы на сл. стр. )
- 11 -
Продолжение схемы синтеза холестерола
2 НАДФ HS-KoA
2 НАДФН+Н ^ ^ CH 43
└─────────┘ ────┘ │
2──── 5 2─ 5 2─ 5 2─ 5 2─ 5 2─ 5 2─ 5 2─ 5 2─ 5 2─ 5 2─ 5 2─ 5 2─────> 0 COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CН 42 0ОН
5ГМГ-КоА-редуктаза 0 │
OH
Мевалоновая кислота
На 2втором 0 2этапе 0 мевалоновая кислота в результате ряда
последовательных превращений, включающих в себя три реакции
фосфорилирования и декарбоксилирование, преобразуется в изо-
пентенилпирофосфат (ИППФ), а последний может изомеризоваться в
диметилаллилпирофосфат(ДМАПФ):
3 АДФ
CH 43 0 3 АТФ ^ CH 43
│ └─ ─ ─┘ │
COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CН 42 0ОН ─ ─ ─ ─ ─> CH 42 0=C-CH 42 0-CН 42 0-О-P 42 0O 46 0H 43 0 <─┐
│ - CО 42 0 Изопентенилпирофосфат │
OH │
Мевалоновая кислота CH 43 0 │
│ │
CH 43 0-C=CH-CН 42 0-О-P 42 0O 46 0H 43 0 <─┘
Диметилаллилпирофосфат
На 2третьем 0 2этапе 0 из активных изопреноидных единиц ИППФ и
ДМАПФ путем последовательной конденсации образуется сквален,
имеющий в своей структуре 30 атомов "C":
ИППФ ─────┐
5"C" │ Геранил-
├───> пирофосфат ────┐
│ 10"C" │ Фарнезил-
ДМАПФ─────┘ ├───> пирофосфат ─┐
5"C" ИППФ │ 15"C" │
5"C"──────┘ ├─> Cквален
Фарнезил- │ 30"C"
пирофосфат ─┘
15"C"
- 12 -
На 2четвертом 0 2этапе 0 идет циклизация сквалена в соединение
стероидной природы ланостерин, имеющий в своем составе 30 ато-
мов углерода и на заключительном 2пятом этапе 0 ланостерин, теряя
три атома углерода, превращается в холестерол - циклический
ненасыщенный спирт с 27 атомами "C" и стерановым ядром:
СН 43 0 СН 43
│ │
Н 43 0С _ СН 4 0- СН 42 0- СН 42 0- СН 42 0- СН
/│/ │
Н 43 0С 4│ 0 4│__ 0│ СН 43
/ 4│ 0/ /
│ │ │ Холестерол
/ / /
НО
Следует отметить, что некоторые промежуточные продукты
этого метаболического пути используются для синтеза других со-
единений. Так, фарнезилпирофосфат используется в клетках для
синтеза коэнзима Q, необходимого для работы главной дыхатель-
ной цепи митохондрий, или долихола, принимающего участие в
синтезе гетероолигосахаридных компонентов гликопротеидов.
2Ключевая 0 2роль в регуляции синтеза холестерола 0 в клетках
2принадлежит 0 ферменту 2ГМГ-КоА-редуктазе 0. При повышении содержа-
ния холестерола в клетке, вне зависимости от того, синтезиро-
ван он в данной клетке или поступил в клетку извне, происходит
снижение ГМГ-КоА-редуктазной активности в клетке. Установлено,
что в данном случае речь не идет о прямом влиянии холестерола
на активность фермента, в основе ингибирующего эффекта лежат
другие механизмы. В литературе обсуждается несколько вариантов
этих механизмов.
Во-первых, известно, что ГМГ-КоА-редуктаза встроена в
мембраны эндоплазматической сети, в связи с чем накопление хо-
лестерола в этих мембранах может привести к конформационным
изменениям мембраны, а, следовательно, и к изменению конформа-
ции фермента, понижающему его активность.
Во-вторых, установлено, что накопление холестерола в
клетке приводит к увеличению содержания в ней гидроксипроиз-
- 13 -
водных холестерола, последние в комплексе с белком-переносчи-
ком проникают в ядро и там угнетают транскрипцию гена, отвест-
венного за синтез ГМГ-КоА-редуктазы. Угнетение транскрипции
гена приводит к снижению количества фермента в клетке и тормо-
жению синтеза холестерола.
В третьих, предполагают, что активность ГМГ-КоА-редуктазы
может регулироваться путем фосфорилирования - дефосфорилирова-
ния фермента при участии цАМФ-зависимой пртеинкиназы и фосфо-
протеинфосфатазы, однако в последнем случае речь идет не о
внутриклеточной регуляции синтеза холестерола, а об изменение
активности фермента в ответ на внешний регуляторный сигнал,
например в ответ на появление в окружающей среде того или ино-
го гормона.
Еще одним участком регуляции является превращение сквале-
на в ланостерин. Избыток холестерола в клетке снижает скорость
этого превращения, но механизм регуляторного эффекта пока еще
не выяснен.
3.5. Липидтранспортная система плазмы крови
3.5.1. Общая характеристика липидтранспортной системы
Липиды практически нерастворимы в воде, в связи с чем
возникают проблема с их транспортом в организме. Мы уже час-
тично касались этой проблемы, когда обсуждали транспорт липи-
дов, поступающих из кишечника во внутреннюю среду организма,
или жирных кислот из липоцитов в клетки других органов и тка-
ней. Рассмотрим пути решения этой проблемы более детально.
Прежде всего следует знать основные показатели содержания
липидов в плазме крови натощак для здорового взрослого челове-
ка в состоянии покоя. Представленные в далее приведенной табли-
це значения представляют собой усредненные данные; в разли-
чных руководствах по биохимии крови значения этих показателей
несколько варьируют, но обычно не выходят из указанных границ.
- 14 -
Содержание липидов в плазме крови
┌──────────────────────────────────┬──────────────────┐
│ Показатель │ Концентрация │
├──────────────────────────────────┼──────────────────┤
│ Общие липиды │ 3,0 - 8,5 г/л │
│ Свободные высшие жирные кислоты │ 0,68-0,88 мМ/л │
│ Общий холестерол │ 3,5 - 6,8 мМ/л │
│ Триглицериды │ 0,6 - 2,3 мМ/л │
│ Общие фосфолипиды │ 2,0 - 4,7 мМ/л │
└──────────────────────────────────┴──────────────────┘
2Все липиды, 0 2присутствующие в крови 0, 2входят в состав сме 0-
2шанных надмолекулярных 0 2белково 0- 2липидных 0 2комплексов 0. Высшие
жирные кислоты связаны с альбуминами плазмы крови, прочие ли-
пиды входят в состав липопротеидов плазмы крови. Любой липо-
протеид плазмы крови состоит из монослойной амфифильной оболоч-
ки, образованной молекулами апо-белков, фосфолипидов, сфинго-
липидов и свободного холестерола, и гидрофобного ядра, в сос-
тав которого входят триацилглицерины и эфиры холестерола, а
также молекулы некоторых других липидов типа витамина Д или
витамина Е 2.
. Общее содержание липидов в ряду ХМ ──> ЛПОНП ──> ЛПНП ──>
──> ЛПВП постепенно снижается, тогда как содержание белков в
том же ряду постепенно нарастает. Постепенно в том же ряду
возрастает содержание фосфолипидов, а содержание триглицеридов
- понижается. Наконец, содержание холестерола в ряду ХМ ───>
ЛПОНП ───> ЛПНП увеличивается, но затем при переходе к ЛПВП
оно снижается.
В зависимости от состава липопротеидных частиц они
различаются по ряду свойств: плавучей плотности, электрофоре-
тической подвижности и др., что используется при разделении
липопротеидов плазмы крови на ряд классов.
- 15 -
Характеристика липопротеидов различных классов, их содер 2-
жание в плазме крови представлены в нижеследующей таблице:
┌────────────┬───────────────────────────────────────────────┐
│ │ Название класса липопротеидов │
│ ├──────────┬───────────┬───────────┬────────────┤
│ Показатели │Хиломик- │Липопроте- │Липопроте- │Липопроте- │
│ │ роны │иды очень │иды низкой │иды высокой │
│ │ │низкой пло-│плотности │ плотности │
│ │ │ тности │ │ │
├────────────┼──────────┼───────────┼───────────┼────────────┤
│Условное │ ХМ │ ЛПОНП │ ЛПНП │ ЛПВП │
│обозначение │ │ │ │ │
│ │ │ │ │ │
│Содержание │ < 1,0 г/л│1,3-2,0 г/л│3,0-4,5 г/л│2,9-4,0 г/л │
│Плавучая │< 0,95г/мл│ 0,96 - │ 1,006 - │ 1.063 - │
│плотность │ │-1,006 г/мл│-1,063 г/мл│- 1,21 г/мл │
│Диаметр │1000-100нм│ 100-30 нм │ 25 - 15 нм│ 7 - 14 нм │
│ Состав,%: │ │ │ │ │
│Белки │ 2 (1-2) │ 8 (6-10)│25 (18-25) │ 50 (35-59) │
│Триглицериды│ 83(85-89)│ 55 (45-65)│ 8 ( 4-11) │ 5 ( 2-7 ) │
│Холестерол │ 7 (3-7) │ 19 (16-30)│50 (31-58) │ 20 (18-25) │
│Фосфолипиды │ 8 (3-6) │ 18 (15-21)│22 (18-24) │ 25 (26-33) │
└────────────┴──────────┴───────────┴───────────┴────────────┘
(Цифры, приведенные в скобках, взяты из монографии:
Холодова Ю.Д.,Чаяло П.П. Липопротеины крови. Киев, 1990)
В крови кроме описанных липопротеидных комплексов могут
присутствовать и другие липопротеидные частицы. Так у здоровых
людей в плазме крови всегда можно обнаружить фракцию липопро-
теидов промежуточной плотности ( ЛППП ). Они являются переход-
ными частицами между ЛПОНП и ЛПНП как по составу, так и по
некоторым свойствам, например, по величине плавучей плотности.
Фракция липопротеинов высокой плотности состоит из двух под-
фракций: ЛПВП 42 0 и ЛПВП 43 0. Эти подфракции различаются между собой
по содержанию в них холестерола: в ЛПВП 42 0 его содержится в сред-
нем около 23%, тогда как в ЛПВП 43 0 - только 17%. При патологичес-
- 16 -
ких состояниях в крови могут появляться и другие типы липопро-
теидных частиц, например 7b 0-ЛПОНП, ЛПа и др.
Белки, содержащиеся в липопротеидах, получили название
апо-белков или апо-протеинов. Известно несколько семейств или
классов этих белков: апо-А, апо-В, апо-С, апо-Д, апо-Е. В пре-
делах каждого семейства имеется несколько индивидуальных бел-
ков, обозначаемых обычно с помощью римских цифр. Так, к белкам
семейства апо-А относятся белки апо-А-I, апо-А-II и т.д.
Апо-белки различных семейств входят в состав липопротеидов
различных классов или в виде главных апо-белков, или в виде ми-
норных компонентов. Главными апо-белками являются:
- для ХМ - белки апо-В 448 0,
- для ЛПОНП - белки апо-В 4100 0 и апо-С,
- для ЛПНП - белки апо-В 4100 0,
- для ЛПВП - белки апо-А.
В то же время в любой из липопротеидных частиц присутс-
твуют и другие апо-белки в качестве минорных компонентов. Так
белки семейства апо-Е присутствуют в ЛПОНП, в ЛПНП и в ЛПВП.
Липопротеидные частицы в процессе их циркуляции в кровяном
русле могут обмениваться своими апопротеинами.
Апо-белки, входящие в состав липопротеидов, во-первых,
участвуют в структурной организации липопротеидных частиц;
во-вторых, они могут служить кофакторами ферментов ( по-види-
мому, белками-модуляторами), участвующих в обмене липидов липо-
протеидов: апо-С-II - активатор липопротеидлипазы, апо-А-II -
активатор печеночной триглицеридлипазы, апо-А-I и апо-С-I -ак-
тиваторы лецитин-холестерол-ацилтрансферазы; в третьих, белки
апо-В и апо-Е участвуют во взаимодействии липопротеидных час-
тиц с их рецепторами на поверхности клеток различных тканей; в
четвертых, эти белки могут участвовать в переносе молекул ли-
пидов между отдельными липопротеидными частицами или между ли-
попротеидами и мембранами клеток, в частности, имеются сведе-
ния об участии белка апо-Д в подобного рода транспорте холес-
терола.
3.5.2. Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП
2Основная 0 2масса 0 липопротеидов очень низкой плотности или
2ЛПОНП 0 образуется в печени и участвует в транспорте синтезиро-
- 17 -
ванных в гепатоцитах липидов к клеткам различных органов или
тканей, т.е. 2участвует 0 2в транспорте 0 2эндогенных липидов 0. Неболь-
шая часть ЛПОНП, как мы уже упоминали, образуется в кишечнике,
принимая участие в транспорте экзогенных липидов.
Образование ЛПОНП в гепатоцитах начинается с синтеза апо-
протеина В 4100 0 на рибосомах, параллельно в гладком эндоплазма-
тическом ретикуме идет синтез липидных компонентов ЛПОНП:
триглицеридов, фосфолипидов и холестерола. Комплексы, состоя-
щие из апо-протеинов и синтезированных липидов, представляющие
собой так называемые насцентные ЛПОНП, поступают в аппарат
Гольджи, где белки подвергаются гликозилированию, а затем пу-
тем обратного пиноцитоза поступают в кровяное русло. В русле
крови к насцентным ЛПОНП присоединяются апобелки апо-С и апо-Е,
источником которых, вероятно являются липопротеиды других
классов, уже циркулирующие в крови. В результате обогащения
апо-белками насцентные ЛПОНП превращаются в зрелые ЛПОНП.
Катаболизм ЛПОНП начинается на поверхности эндотелия ка-
пилляров периферических органов и тканей, куда они доставляют-
ся током крови. Под действием имеющейся на клетках эндотелия
1липопротеидлипазы 0 происходит гидролиз триглицеридов ЛПОНП с
образованием глицерола и высших жирных кислот. Продукты гидро-
лиза поступают в клетки органов и тканей, хотя часть их может
уносится током крови в другие органы. Потеряв в ходе воздейс-
твия на них липопротеидлипазы большую часть своих триглицери-
дов 2ЛПОНП 0 2превращаются 0 2в 0 липопротеиды промежуточной плотности
( 2ЛППП 0).
Примерно 50% образовавшихся ЛППП захватываются печенью с
помощью имеющихся в гепатоцитах В,Е-рецепторов. Эти рецепторы
способны избирательно связать липопротеидные частицы, в соста-
ве которых имеются апопротеины В или апопротеины Е. К ним, в
частности, относятся и ЛППП. После рецепторного захвата
ЛППП-рецепторные комплексы поступают в гепатоциты, где и рас-
щепляются. Вторая часть 2ЛППП 0 2превращается 0 2в 0 русле крови в
2ЛПНП 0, что было однозначно доказано с помощью введения в кровь
меченых по апо-В ЛПОНП, поскольку введенная метка обнаружива-
лась вначале в ЛППП, а затем в ЛПНП. Механизм преобразования
ЛППП в ЛПНП окончательно не выяснен. Наиболее вероятным явля-
- 18 -
ется предположение, согласно которому ЛППП подвергаются в рус-
ле крови воздействию еще одного фермента - 1печеночной 0 1тригли 0-
1церидлипазы 0 ( гепарин-освобождаемая липаза печени ), под дейс-
твием которой продолжается гидролиз триглицеридов с снижением
их содержания в липопротеидной частице в конечном итоге в
среднем до 8%. В результате ЛППП превращаются в ЛПНП. В ходе
преобразования ЛППП в ЛПНП происходят также изменения в апо-
протеидном составе липопротеидных частиц: ЛППП практически пол-
ностью теряют апо-С и апо-Е, которые, по-видимому, переносятся
на липопротеидные частицы других классов.
При изучении дальнейшей судьбы были использованы ЛПНП, к
которым была "пришита" меченая " 514 0С " сахароза. Эти исследо-
вания показали, что 2клетки 0 практически 2всех органов 0 2способны
2поглощать ЛПНП 0, причем с наибольшей активностью этот процесс
идет в печени - примерно 50% метки было обнаружено в гепатоци-
тах. Было также установлено, что до 80% меченых ЛПНП в течение
суток покидают русло крови.
При утилизации ЛПНП в клетках периферических органов и
тканей на первом этапе ЛПНП проникают из кровяного русла в
межклеточное пространство или путем активного переноса через
клетки эндотелия, или же через межэндотелиальные щели. Затем
ЛПНП взаимодействуют с 2рецепторами 0 2ЛПНП 0 ( В-рецепторы ) на по-
верхности клеток разного типа. Образующийся комплекс поглоща-
ется клетками и поступает в лизосомы, где и происходит его
полное разрушение, а продукты расщепления ЛПНП используются
клетками.
ЛПНП снабжают клетки периферических органов и тканей в ос-
новном холестеролом ( 50% массы ЛПНП ) и в какой-то мере фос-
фолипидами ( 22% массы ЛПНП ). Фосфолипиды, возможно, исполь-
зуются клетками для построения или обновления своих мембран.
Холестерол, поступающий в составе ЛПНП, также используется в
клетках для построения мембран. Избыточный холестерол подвер-
гается этерификации при участии фермента 1ацил 0- 1КоА 0- 1холесте 0-
1рол ацилтрансферазы 0 ( 1АХАХ 0) и резервируется в клетке в виде ва-
куолей, содержащих преимущественно олеиновые эфиры холестеро-
ла. Поступающие с ЛПНП белки и триглицериды гидролизуются, а
продукты их расщепления: аминокислоты, глицерол и высшие жир-
ные кислоты утилизируются клетками.
- 19 -
Избыток холестерола в мембранах клеток нарушает их микро-
вязкость и нарушая тем самым работу трансмембранных транспорт-
ных систем. Другими словами, избыток холестерола оказывает на
клетки токсический эффект. 2Клетки 0 периферических тканей 2распо 0-
2лагают 0 несколькими 2механизмами, 0 2предотвращающими 0 2избыточное
2накопление холестерола 0 в их мембранах. Во-первых, при избы-
точном поступлении холестерола в клетку за счет рецептор-опос-
редованного захвата ЛПНП, количество В-рецепторов на поверх-
ности клетки уменьшается. Во-вторых, излишнее накопление хо-
лестерола в мембранах тормозит работу собственного механизма
синтеза холестерола в клетке путем угнетения активности
ГМГ-редуктазы. Наконец, в третьих, избыток холестерола активи-
рует работу АХАТ, переводя тем самым молекулы свободного хо-
лестерола в его эфиры, последние же резервируются в клетке в
составе специальных вакуолей.
В печени ситуация несколько иная, так как холестерол,
поступающий в гепатоциты вместе с ЛПНП, может или использо-
ваться в ходе синтеза новых липопротеидных частиц, или может
превращаться в желчные кислоты, или же может секретироваться в
желчь и выводиться вместе с ней в кишечник. Следует отметить,
что в последнее время появилось представление о двух раздель-
ных пулах холестерола в гепатоцитах. Один пул формируется за
счет его синтеза и используется для образования липопротеидов
различных классов. Другой пул формируется в основном за счет
холестерола, поступающего в гепатоциты из крови в составе ЛППП,
ЛПНП и ЛПВП; этот холестерол или используется для синтеза
желчных кислот, или секретируется в желчь. Насколько это
представление справедливо - покажет время.
В целом же система липопротеидных частиц ЛПОНП ─> ЛППП ─>
ЛПНП обеспечивает транспорт липидов, синтезированных в печени,
в клетки периферических органов и тканей, что и иллюстрирует
следующая далее схема:
- 20 -
Схема функционирования системы ЛПОНП ──>ЛППП ──> ЛПНП
2Р У С Л О К Р О В И
┌─ Апо-С ┌ из дру-┐
──────────────────────────┐ │ │ гих ЛП │
2П Е Ч Е Н Ь 0 │ ├─ Апо-Е └ ┘
3│ │
Апо-В ──┐ Насцентные │ Насцентные<─┘ Зрелые
Липиды ├─> ЛПОНП 2────── 0> ЛПОНП 2────────── 0> ЛПОНП
(ХС,ТГ,─┘ │ 2│
ФЛ) │ 3Липопротеидлипаза
┌─┘ 2│ 0 Жирные
В,Е-ре-│ < 2──────────┐ 3 0 3 2│ 0─> кислоты─┐
цептор └─┐ 2│ 0 2│ 0 и гли - │
│ 2│ 0 2│ 0 церол │
Рецептор ЛПНП │ 2│ 0 2│ 0 │
┌─────┐ │ 2└─── 0 ЛППП 2<─┘ 0 2 0 │
─────┘ 2 0 2^ 0 2 0└─────────────┘ 2 │ 0│
2│ │ 0 │
2│ 0 3Печеночная тригли- 0 2 0 │
2│ 0 3церидлипаза 0 2 0 │
2│ 0 2│ 0 2 0 Жирные │
2│ 0 2│ 0─────> кислоты─┤
2│ 0 2│ 0 и гли - │
2└──────────────┬───────────── 0 ЛПНП 2<──┘ 0 церол │
2│ 0│
2│ 0 │
2│ 0│
┌─────────────┐ 2│ 0 ┌────────────────────┐ │
│ ┌───┘ 2 │ 0│ │ │
│ │ < 2────┘ 0 │ │ │
│ └─────────┘ │ <────────────┘
│ Рецептор ЛПНП │
│ 2КЛЕТКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ 0 │
└────────────────────────────────────────┘
- 21 -
3.5.3. Метаболизм ЛПВП
Общий пул липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), цирку-
лирующих в крови, формируется из трех источников: за счет их
образования в печени, за счет их поступления из кишечника и за
счет их образования из ремнантных хиломикронов.
При образовании ЛПВП в печени вначале из липидов и апо-
белков, главным из которых является апо-А, формируются нас-
центные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными,хотя
и минорными белковыми компонентами ЛПВП являются апо-Е,апо-С и
фермент лецитин:холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ).
ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном
монослое липопротеида фосфолипидом и холестеролом с образова-
нием эфира холестерола. Эфиры холестерола являются полностью
гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внеш-
него монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная части-
постепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий
в кровоток.
Представление о биологической роли ЛПВП еще не устоялось
и является предметомб дискуссии. Наиболее популярной точкой
зрения является следующая: ЛПВП являются липопротеидными час-
тицами, осуществляющими захват избыточного холестерола из
мембран клеток периферических тканей и транспортирующими этот
холестерол или в печень, или в кишечник. В печени этот холес-
терол превращается в желчные кислоты, а его избыток может сек-
ретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь и далее пос-
тупать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку
кишечника холестерол или используется для синтеза хиломикронов
и ЛПОНП, или же может секретироваться в просвет кишечника. В
любом случае функционирование ЛПВП будет способствовать выве-
дению излишнего холестерола из организма.
Важнейшую роль в акцепторной функции ЛПВП по отношению к
холестеролу клеточных играет фермент ЛХАТ. ЛХАТ катализирует
- 22 -
реакцию превращения свободного холестерола, входящего в состав
амфифильной оболочки липопротеида, в его эфир, который будучи
полностью гидрофобным. погружается из оболочки ЛПВП в его яд-
ро, освобождая таким образом место в оболочке для связывания
новой молекулы холестерола, источником которой и служат мемб-
раны клеток, с которыми контактирует ЛПВП. Возможно, что дос-
тавку свободного холестерола из клеточных мембран на ЛПВП осу-
ществляют специальные белки ( или белок ) - переносчики холес-
терола. В ходе процесса, катализируемого ЛХАТ происходит обо-
гащение ЛПВП холестеролом. Подтверждением реальности этого
процесса является наличие в плазме двух фракции ЛПВП - ЛПВП 42 0 и
ЛПВП 43 0 , которые различаются по содержанию холестерола: в ЛПВП 43
холестерола в среднем около 17%, а в ЛПВП 42 0- около 23%. В таком
случае ЛПВП 43 0поступают в кровь из печени или из кишечника, зах-
ватывают холестерол из клеточных мембран, переходя в ЛПВП 42 0 , а
ЛПВП 42 0 поглощаются клетками печени или кишечника. В основе пог-
лощения ЛПВП печенью лежит рецепторопосредованный их захват
гепатоцитами с помощью имеющихся на мембранах клеток В,Е-ре-
цепторов, поскольку известно, что в составе ЛПВП имеется апо-Е.
Возможен другой вариант поступления холестерола с ЛПВП в
гепатоциты: на поверхности гепатоцитов имеется специальный
фермент гепарин-освобождаемая липаза ( ГОЛП ). Этот фермент
катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при их контакте с
поверхностью гепатоцита. В результате этого расщепления в на-
ружном монослое ЛПВП нарушается баланс между количеством хо-
лестерола и фосфолипидов, который восстанавливается за счет
перехода части холестерола, ставшего избыточным, с ЛПВП в ге-
патоцит.
Важным моментом в функционировании ЛПВП является способ-
ность ЛПВП обмениваться холестеролом или его эфирами с липо-
протеидами других классов, циркулирующих в крови. Существенную
роль в этом обмене играет белок апо-Д, выступающий в качестве
переносчика эфиров холестерола между отдельными липопротеидны-
ми частицами.
.
- 23 -
Общая схема функционирования ЛПВП:
3─────────────────── 0┐ 3 0 2РУСЛО КРОВИ 0 ┌────────────────┐
2ПЕЧЕНЬ 0 │ апо-С │ 2КЛЕТКИ _ 0 . 2ПЕРИФЕРИ _ 0- .│
│ │ │ 2ЧЕСКИХ _ 0 . 2ТКАНЕЙ 0 │
Апо-белки (апо-А,─┐ │ │ └──ХС мембран ───┘
апо-Е,апо-С) ├ 2───── 0> ЛПВП 43 0 2───────────────────┐ │
Липиды (ХС, ─┘ │ 2^ 0 3 0 2│ │
ФЛ и Тг ) │ 2│ 0 2│ │
│ 2│ 0 ┌───── 2 0── 3─ 0──┐ 2 │ │
│ 2│ 0 │ 3 ЛХАТ │ 2<──┴──┘
│ 2 0┌──── 4─ 0┐ 2 0│ 2 Л П В П 4 2 0│
ХС <┼──┤ЛПВП 42 0│ └───────────┘
ФЛ <┼──┤ 3ГОПТ 0 │ 2│
│ └─────┘ 2│
│ 2^ 0 2│
В,Е-ре-┌─┘ 2│ 0 2│
цептор │ 2<──────┴───┬─────────┘
└─┐ v
│ Клетки кишечника
──────────────────┘
В целом липопротеиды крови образуют единую липидтранс-
портную систему крови, ответственную за перенос липидов раз-
личных классов как эндогенного, так и экзогенного происхожде-
ния. Липопротеиды отдельных классов могут обмениваться между
собой как липидными, так и белковыми компонентами. Поэтому на-
рушения обмена одного из классов липопротеидов обычно сопро-
вождаются сдвигами в метаболизме липопротеидов других классов.
2О Б М Е Н Л И П И Д О В
д.м.н. Е.И.Кононов
Лекция 4
4.1. Интеграция метаболических путей обмена липидов
Ранее нами были рассмотрены отдельные метаболические пути,
обеспечивающие синтез и расщепление молекул липидов различных
классов. В клетке эти метаболические пути взаимодействуют друг с
другом, обеспечивая переключение потока вещества с одного метабо-
лического пути на другой в соответствии с потребностями клеток.
Кроме того, в любой живой системе обмен липидов связан с обменом
соединений других классов,например, обменом углеводов или амино-
кислот. Эти взаимосвязи можно проследить, воспользовавшись общей
схемой обмена липидов:
┌─────── Пищевые липиды ───────┐
│ │ │
│ │ │
┌─────│───> Высшие жирные кислоты <──│────────┐
Структурные │ │ │ Резервные
липиды │ │ │ липиды
2^ ^ 0│ 2 0│ 2 ^ ^
│ └─────┼───────── Ацил-КоА ───────────┼────────┘ │
Глицерол │ │ 2^ 0 │ │
Аминоспирты <──┘ │ │ └───> Глицерол
2^ 0 │ │ 2^
├─────────────────> Ацетил-КоА <────────────────────┤
│ ││ 4│ 0│ │
Глюкоза ││ 4│ 0│ Ацетоновые Глюкоза
Аминокислоты СО 42 0 + Н 42 0О<─┘│ 4│ 0└─> тела Аминокислоты
│ │
Стероиды <─────┘ └─────> Полипреноиды
Из схемы следует, что пищевые липиды являются источниками
высших жирных кислот, глицерола, аминоспиртов и некоторых других
соединений, используемых организмом для синтеза свойственных для
него структурных или резервных липидов. Свободные высшие жирные
кислоты, наряду с глицеролом и аминоспиртами образуются в орга-
низме также при расщеплении резервных или структурных липидов.
- 2 -
Еще одним источником высших жирных кислот может служить их синтез
из ацетила-КоА, который в свою очередь может быть промежуточным
продуктом обмена углеводов или аминокислот. Заметим, что жирные
кислоты в клетках используются в различных метаболических путях
клетки только в их активированной форме - в виде ацил-КоА.
Одним из ключевых метаболитов липидного обмена является аце-
тил-КоА, поскольку, во-первых, именно через это соединение осу-
ществляется окислительное расщепление высших жирных кислот;
во-вторых, через ацетил-КоА атомы углерода жирных кислот могут
быть использованы для пластических целей - для синтеза холестеро-
ла или полипреноидов; в третьих, через ацетил-КоА в гепатоцитах
углеродные цепи жирных кислот преобразуются в ацетоновые тела -
гидрофильные "топливные" молекулы, легко транспортируемые в клет-
ки различных органов и тканей; в четвертых, через ацетил-КоА осу-
ществляются метаболические превращения углеродных скелетов амино-
кислот и моносахаридов в жирные кислоты, используемые в дальней-
шем для синтеза более сложных липидных молекул.
Соединения других классов - аминокислоты и моносахариды - в
ходе своего метаболизма образуют промежуточные продукты, которые
могут в дальнейшем использоваться в клетке как для синтеза высших
жирных кислот, так и для образования других мономерных единиц,
необходимых для синтеза сложных липидов: глицерола, этаноламина,
холина, сфингозина и пр. Таким образом, обмен липидов оказывается
тесно связанным с обменом соединений других классов, а метаболи-
ческие пути обмена липидов различных классов являются частью об-
щей метаболической сети, функционирующей в организме.
4.2. Регуляция обмена липидов на уровне организма
Липиды выполняют множество функций в организме, одной из
важнейших среди них является обеспечение клеток различных органов
и тканей энергией, т.к. от 30% до 40% всей необходимой ему энер-
гии человек получает за счет окислительного расщепления соедине-
ний липидной природы. Интенсивность и направленность различных
превращений липидов должны соответствовать потребности организма
в энергетическом и пластическом материале. Поэтому крайне важными
становятся как вопросы регуляции обмена липидов на уровне орга-
низма, так и проблема координации функционирования метаболических
- 3 -
путей обмена липидов и метаболических путей обмена соединений
других классов, обеспечивающих снабжение клеток необходимой им
энергией. В конечном итоге, эффективная работа регуляторных и ко-
ординирующих механизмов обеспечивает адаптацию организма к изме-
няющимся условиям его существования.
Так, 2в постабсорбционном периоде 0, когда поступление глюкозы
и экзогенных липидов из кишечника во внутреннюю среду организма
прекращается, потребность организма в энергии покрывается за счет
расщепления резервных триглицеридов, основная масса которых сос-
редоточена в жировой ткани. В ходе мобилизация резервных триглице-
ридов образуются высшие жирные кислоты и глицерол, которые посту-
пают из липоцитов вначале в кровь, а затем в клетки различных ор-
ганов и тканей, где и окисляются с выделением необходимой клеткам
энергии.
Этот процесс 2мобилизация резервных триглицеридов 0 или ли-
полиз 2стимулируется 0 рядом гормонов, к числу которых относятся 2ад 0-
2реналин, норадреналин 0, 2глюкагон 0, 7 b 0- 2липотропный 0 2гормон гипофиза 0,
2соматотропин 0, 2АКТГ 0, 2МСГ 0, 2кортизол 0, 2тироксин 0, 2тестостерон 0. Многие
из этих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной ли-
пазы липоцитов (триацилглицероллипазы). Для оптимального протека-
ния большинства липолитических процессов необходимо присутствие
кортизола, соматотропина и гормонов щитовидной железы. Сами по
себе эти гормоны не оказывают прямого влияния на липолиз, а дейс-
твуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов.
Важнейшая роль в мобилизации резервных липидов в организме
человека принадлежит адреналину ( вместе с норадреналином ), ко-
торый выделяется в жировой ткани нервными окончаниями симпатичес-
кой нервной системы. Вторым источником адреналина является мозго-
вое вещество надпочечников, откуда адреналин доставляется в жиро-
вую ткань с током крови. Вероятно, адреналин из мозгового вещест-
ва надпочечников играет важную роль в мобилизации триглицеридов
жировой ткани в условиях острого эмоционального стресса. Механизм
активации липолиза при воздействии на липоциты адреналина предс-
тавлен на схеме:
- 4 -
2РУСЛО КРОВИ ЦИТОЗОЛЬ ЛИПОЦИТА
│ │
3│ 0 │
│ 3Аденилатциклаза
Адреналин └─┐ └┬┐
┌─┐ ┌─┐│───> ││┌─── 2 АТФ
│А│ ─────────> │А││───> │││
└─┘ └─┘│───> ││├─>Ф-Ф
┌─┘ ┌┴┘└───────> цАМФ ──────> Активация
Гормон-рецеп-│ протеин- ─┐
торный комплекс│ киназы │
│ │ │
│ │ Фосфорилирование │
│ М │ и активация три- <─┘
│ Е │ ацилглицероллипазы
│ М │ │
│ Б │ │
Нарастание │ Р │ │
выхода про- <────┼──А───┼─── Ускорение липолиза <─┘
дуктов липо- │ Н │
лиза в кровь │ А │
Адреналин взаимодействует со своим рецептором на наружной по-
верхности мембраны липоцита с образованием гормон-рецепторного
комплекса. В ответ на образование гормон-рецепторного комплекса с
помощью специального механизма происходит активация расположенной
на внутренней поверхности наружной клеточной мембраны липоцита
аденилатциклазы - фермента, синтезирующего из АТФ циклическую АМФ
(цАМФ). Увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ активирует
фермент протеинкиназу, которая осуществляет активацию триацилгли-
цероллипазы путем ее фосфорилирования, т.е. путем ковалентной мо-
дификации фермента. Поскольку скорость липолиза лимитируется
активностью триацилглицероллипазы, активация фермента приводит к
ускорению гидролиза резервных триглицеридов и увеличению выхода
высших жирных кислот и глицерола из липоцита в русло крови.
Гормоны глюкагон, 7 b 0-липотропин, меланоцитстимулирующий гор-
мон, кортикотропин активируют липолиз в жировой ткани, увеличивая
концентрацию цАМФ в липоцитах с помощью механизма, сходного с ме-
- 5 -
ханизмом активации липолиза под действием адреналина. Интересно,
что существуют видовые различия в эффективности функционирования
этих регуляторных механизмов: так, у птиц глюкагон является мощным
стимулятором липолиза, тогда как липолитический эффект глюкагона
у человека крайне незначителен.
Соматотропный гормон не оказывает прямого влияния на ско-
рость расщепления триглицеридов в липоцитах, однако соматотропин
увеличивает скорость синтеза аденилатциклазы за счет ускорения
процесса транскрипции соответствующего гена. Увеличение содержа-
ния аденилатциклазы в липоцитах увеличивает эффект воздействия на
жировую ткань таких гормонов как адреналин, 7b 0-липотропин и др.
Сходным образом оказывает стимулирующее влияние на липолиз и
кортизол, поскольку этот гормон увеличивает содержание в липоци-
тах другого фермента - гормон-чувствительной липазы. Кортизол
выступает в качестве стимулятора транскрипции гена, ответственно-
го за синтез этого фермента. Повышение же содержания триацилгли-
цероллипазы в липоцитах способствует более быстрому и более выра-
женному ответу клеток на воздействие на них гормонов типа адрена-
лина.
Механизм действия тироксина на жировую ткань не совсем ясен.
Известно, что этот гормон способствует более эффективной передаче
стимулирующего сигнала с гормон-рецепторного комплекса на адени-
латциклазу, в результате чего при воздействии на липоциты гормо-
нов типа адреналина происходит более быстрая активация липолиза в
этих клетках.
Основным гормоном, тормозящим липолиз в жировой ткани, явля-
ется инсулин. Инсулин снижает содержание цАМФ в липоцитах, по-ви-
димому, за счет активации фосфодиэстеразы, переводящей цАМФ в
обычную АМФ. Снижение концентрации цАМФ в клетках приводит как к
инактивации протеинкиназы, так и к активации фосфопротеинфосфата-
зы, в результате чего происходит дефосфорилирование гормон-чувс-
твительной липазы с ее инактивацией и последующим торможением ли-
полиза. Простагландины также снижают содержание цАМФ в липоцитах
с последующим торможением липолиза в клетках.
2В период абсорбции 0в 2 0клетках различных органов и тканей ак-
тивно 2идет липогенез 0. Во внутреннюю среду организма из кишечника
поступают глюкоза и другие моносахариды, а также триацилглицерины
в составе ХМ или ЛПОНП. Моносахариды, поступающие в липоциты или
- 6 -
в гепатоциты, используются в ходе липогенеза, являясь как источ-
никами ацетил-КоА для синтеза высших жирных кислот, так и источ-
никами фосфотриоз, необходимых для образования 3-фосфоглицерола.
Триглицериды ХМ или ЛПОНП после их гидролиза липопротеидлипазой
также являются источниками высших жирных кислот и глицерола, пос-
тупающих в клетки и в дальнейшем используемыми в качестве субс-
тратов для липогенеза.
2Гормоном 0, 2стимулирующим липогенез, 0 2является инсулин 0. Инсулин
ускоряет поступление глюкозы в клетки и стимулирует ее фосфорили-
рование, запуская тем самым процесс утилизации глюкозы в клетках.
Причем стимулируется как процесс аэробного окисления глюкозы до
СО 42 0 и Н 42 0О, так и работа пентозного цикла окисления глюкозы, обес-
печивающего клетки восстановительными эквивалентами в виде
НАДФН+Н 5+ 0.
Инсулин активирует работу пируватдегидрогеназного комплекса,
что приводит к увеличению образования ацетил-КоА - исходного
субстрата для синтеза высших жирных кислот. Инсулин повышает ак-
тивность фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, катализирующего прев-
ращение ацетил-КоА в малонил-КоА, также необходимого для синтеза
высших жирных кислот. Ускорение окислительного распада глюкозы в
клетке приводит также к увеличению в ней концентрации фосфотриоз
- 3-фосфоглицеринового альдегида и фосфодигидроксиацетона, ис-
пользуемых для образования 3-фосфоглицерола. Таким образом, воз-
действие инсулина на клетки приводит к наработке в них исходных
соединений для синтеза триглицеридов. Кроме того, инсулин активи-
рует в клетках глицеролфосфат-ацилтрансферазу - фермент, катали-
зирующий перенос ацильного остатка с КоА на 3-фосфоглицерол -
первую реакцию метаболического пути синтеза триацилглицеринов.
Регуляция активности пируватдегидрогеназного комплекса, аце-
тил-КоА-карбоксилазы и глицеролфосфат-ацилтрансферазы осуществля-
ется путем координированного процесса ковалентной модификации
этих ферментов ( фосфорилирование - дефосфорилирование ).
В целом, воздействие инсулина на липоциты приводит, во-пер-
вых, к торможению липолиза в клетках, а, во-вторых, к активации в
них процесса липогенеза, способствуя тем самым накоплению энерге-
тических резервов в организме в виде триацилглицеринов.
- 7 -
4.3.Интеграция и регуляция обмена глюкозы
и высших жирных кислот на клеточном уровне
Известно, что в постабсорбционном состоянии основным энерге-
тическим "топливом" для клеток являются высшие жирные кислоты,
тогда как в период пищеварения, когда во внутреннюю среду орга-
низма поступают моносахариды и ресинтезированные в стенке кишеч-
ника триглицериды, основным энергетическим топливом становится
глюкоза; более того, поступающая в клетки глюкоза превращается в
жирные кислоты. Последний процесс особенно характерен для гепато-
цитов и липоцитов.
При поступлении глюкозы в клетки она в цитозоле окисляется
до пирувата (см. следующую далее схему), последний проходит через
внутреннюю мембрану митохондрий и окисляется в матриксе до аце-
тил-КоА. Образовавшийся ацетил-КоА конденсируется с оксалоацета-
том (ЩУК) с образованием цитрата, а цитрат выходит из митохондрии
в цитозоль.
Поступивший в цитозоль цитрат, во-первых, служит источником
ацетил-КоА и восстановительных эквивалентов для синтеза высших
жирных кислот, а, во-вторых, активирует фермент ацетил-КоА-кар-
боксилазу, стимулируя тем самым образование малонил-КоА, также не-
обходимого для синтеза высших жирных кислот. В результате при из-
бытке глюкозы в клетке запускается синтез жирных кислот.
Малонил-КоА в свою очередь угнетает перенос высших жирных
кислот из цитозоля в матрикс митохондрий, ингибируя активность
внешней ацетил-КоА:карнитин-ацилтрансферазы, выключая таким обра-
зом окисление высших жирных кислот
В итоге при поступлении глюкозы в клетку угнетается окисле-
ние высших жирных кислот, стимулируется их синтез, а потребность
клетки в энергии покрывается за счет аэробного окисления глюкозы,
чему способствует повышение концентрации ацетил-КоА и цитрата в
матриксе митохондрий. Увеличение концентрации жирных кислот в
клетке наряду с нарастанием концентрации в них триозофосфатав
создает условия для синтеза резервных триглециридов. В этот про-
цесс включаются также высшие жирные кислоты и глицерол, поступаю-
щие в клетку в результате гидролиза триглицеридов ХМ и ЛПОНП.
- 8 -
2МАТРИКС ╓ 2МИТОХОНДРИЙ
7b 2-Окисление 0 2┌────────────────────── 0 Ацетил-КоА
2высших жирных 0 2├ 0─────── 2 0 ЩУК 2^
2кислот 0 2V 0 2 0 2^ 0 2│ 0<─ СО 42
2^ 0 2 Цитрат 0 │ 2Пируват
3│ 0 2 0 2│ 0 │ 2 ^
──── 3│ 0──────────────────────── 2│ 0──────────│─────────────── 2│ 0────────
В Н│У Т Р Е Н Н Я Я М Е 2 0М 2│ 0Б Р А Н А │ М И Т О Х О Н 2│ 0Д Р И И
──── 3│ 0──────────────────────── 2│ 0──────────│─────────────── 2│ 0────────
3│ 0 2 0 2V 0 │ 2│
Ацил-карнитин 2Цитрат 0 ─ ─ │ ─ ─ ┐ Пируват
2^ 0 2│ 0 │ 2 ^
├─> КоА 2├ 0───────> ЩУК │ 2│
3Ацил-КоА:Кн- 0 2V 0 2 0 _Активация . 2│
3трансфераза 0 <─┐ 2Ацетил 0- 2КоА< ────────┐ 0 │ 2│
3│ 0 _Ингибирование . 2 0 2│ 0 2│ 0 2│
Ацил-КоА<─┐ │ СО 42 0 ──> 2│ 0 2│ 0 │ 2│
+ │ 2V 0 2│ 0 2┌─ 0 23 0- 2ФГА
Карнитин │ │ 3Ацетил-Коа-карбок- 0 <─ 2│ 0─ ┘ 2│ 0 2+
│ 3 силаза 0 2│ 0 2├─ 0 2ФДА
│ 3 0│ 3 2│ 0 2│ 0 2│ ^
│ 2V │ V │
│ └ ─ ─ ─ ─ Малонил-КоА 2──────┤ 0 23-фосфо-│
│ 2│ 0 2глицерол│
└───────────────────────────┐ 2V 0 2│ 0 2│
2┌──── 0 Высшие жирные 2│ 0 2│
Тригли- < 2───┤ 0 кислоты 2│ 0 2│
цериды 2└────────────────────┘ 0 2│
2Глюкоза
2Ц И Т О З О Л Ь
В постабсорбционном периоде, когда концентрация глюкозы в
клетках снижается, поток цитрата из митохондрий в цитозоль умень-
шается, в результате в цитозоле уменьшается концентрация аце-
тил-КоА и инактивируется ацетил-КоА-карбоксилаза. Снижается со-
держание малонил-КоА, что приводит как к прекращению синтеза выс-
ших жирных кислот, так и к снятию ингибирования ацил-КоА:карни-
- 9 -
тин-ацилтрансферазы и восстановления транспорта жирных кислот в
матрикс митохондрий, где они начинают окисляться. Таким образом,
в условиях недостатка глюкозы в клетках выключается синтез высших
жирных кислот и включается их 7 b 0-окисление, которое и становится
основным источником свободной энергии в клетках.
4.4.Патология липидного обмена
2Нарушения липидного обмена 0выявляются у людей с самыми раз-
личными заболеваниями. Эти нарушения можно разделить на 2первичные
2и 0 2вторичные 0. При 2первичных 0 или наследственных нарушениях липид-
ного обмена патологические состояния возникают как 2следствие гене 0-
2тического дефекта 0, сопровождающегося нарушением синтеза белковых
молекул, имеющих то или иное отношение к обмену липидов. Это мо-
жет быть нарушение синтеза белков-рецепторов для ЛПНП, или нару-
шение синтеза апо-протеинов, или, наконец, нарушение синтеза фер-
ментов, катализирующих отдельные реакции липидного обмена.
2Вторичные 0 нарушения липидного обмена развиваются или как
2следствие 0 2имеющегося заболевания 0, например, сахарный диабет, или
как 2следствие 0 2воздействия 0 2факторов 0 2внешней 0 среды, включая сюда и
нарушение поведенческих реакций. Примерами могут служить наруше-
ния обмена липидов при отравлении четыреххлористым углеродом или
ожирение при систематическом переедании.
4.1. Первичные нарушения обмена липидов
К наследственным заболеваниям, сопровождающимся нарушениями
обмена липидов относятся, например, гиперхиломикронемия, семейная
гиперхолестеринемия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Тея-Сакса и ряд
других патологических состояний.
4.1.1. Наследственная гиперхиломикронемия
При наследственной гиперхиломикронемии у больных нарушена
функция фермента 1липопротеидлипазы 0 в результате или нарушения об-
разования самого фермента, или в результате 1 0нарушения синтеза
апопротеина С-II, являющегося активатором липопротеидлипазы. В
крови вследствие ингибирования расщепления триглицеридов накапли-
- 10 -
ваются хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности. В крови
даже натощак повышено содержание триглицеридов. У таких больных
развивается гепатоспленомегалия, часты боли в животе, часты панк-
реатиты. Для этих больных характерны ксантомы - доброкачественные
опухоли из подкожной жировой ткани.
4.1.2.Семейная гиперхолестеринемия
При этом заболевании в организме нарушен синтез 1рецепторов
1для ЛПНП 0, в результате чего нарушена утилизация 1 0этих липопротеи-
дов. В крови таких больных повышено содержание ЛПНП и холестеро-
ла. Содержание холестерола в крови может в несколько раз превы-
шать норму. Это накопление в крови ЛПНП и холестерола быстро, уже
в юношеском возрасте, приводит к развитию атеросклероза. Тяжесть
заболевания в значительной мере зависит от того, один или оба ге-
на белков-рецепторов ЛПНП дефектны. При дефекте одного из генов в
клетках имеется половинное количество рецепторов для ЛПНП, если
дефектны оба гена - рецепторов для ЛПНП вообще нет. Без соответс-
твующего лечения больные редко достигают 30-летнего возраста, они
обычно погибают от инфаркта миокарда.
4.1.3.Болезнь Нимана-Пика
При болезни Нимана-Пика в клетках больного отсутствует фер-
мент лизосом - 1сфингомиелиназа 0 или же его активность значительно
снижена. В лизосомах накапливается сфингомиелин, т.е. речь идет о
типичном варианте лизосомных болезней накопления. Поражаются се-
лезенка, печень, мозг, почки и др. органы. Для больных характерна
задержка умственно и физического развития, нарушения функций раз-
личных органов. Последствия - ранняя смерть.
4.1.4.Болезнь Тея-Сакса
Болезнь Тея-Сакса является еще одним примером наследственно-
го нарушения обмена сфинголипидов. У больных, страдающих данным
заболеванием 1, 0 в лизосомах отсутствует фермент N- 1ацетилгексозамини 0-
1даза 0, в результате чего нарушается расщеплением ганглиозидов.
- 11 -
Особенно много ганглиозидов накапливается в лизосомах клеток моз-
га. Для таких больных также характерна задержка умственного и фи-
зического развития и смерть обычно в возрасте до 5 лет. Специфи-
ческим признаком этого заболевания является ранняя слепота.
Частота врожденных нарушений обмена липидов широко варьиру-
ет. Так, семейная гиперхолестеринемия встречается с средней час-
тотой 1:200, тогда как болезнь Тея-Сакса - 1:300 000.
4.2.Вторичные нарушения обмена липидов
Из вторичных нарушений обмена липидов мы остановимся на жи-
ровой дистрофии печени, ожирении, желчно-каменной болезни и ате-
росклерозе.
4.2.1. Жировая дистрофия печени
Сущность этого патологического процесса состоит в том, что 2 в
2гепатоцитах 0 2накапливаются 0 2липиды 0, причем 2преимущественно тригли 0-
2цериды 0. Масса триглицеридов в тяжелых случаях может составлять до
50% от массы печени. Естественно, гепатоциты, переполненные три-
глицеридами 1, 0 в конце концов погибают и замещаются фиброзной соеди-
нительной тканью; развивается цирроз печени с нарушениями функций
органа. Ситуация может быть настолько тяжелой, что больные поги-
бают в результате печеночной недостаточности в течение нескольких
суток - это так называя острая желтая дистрофия печени.
Жировая дистрофия печени не является каким-либо специфичес-
ким процессом. Она развивается в ответ на острую или хроническую
интоксикацию экзогенного или эндогенного происхождения. Так. жи-
ровая дистрофия печени наблюдается при отравлениях 1 0некоторыми хи-
мическими соединениями ( например, четыреххлористым углеродом ),
при отравлении некоторыми видами грибов, при алкоголизме, при тя-
желом сахарном диабете, при туберкулезе и др.
По-видимому, в развитии жировой инфильтрации печени может
быть задействовано несколько факторов. Во-первых, она может быть
результатом увеличения содержания свободных высших жирных кислот
в плазме крови, обусловленного или чрезмерным уровнем мобилиза-
ции жиров из жировых депо, или усиленным гидролизом триглицеридов
ХМ и ЛПОНП внепеченочной лиопротеидлипазой. В результате возрас-
- 12 -
тает поглощение и эстерификация высших жирных кислот клетками пе-
чени. Образующихся в печени ЛПОНП становится недостаточно для
эвакуации синтезированных в гепатоцитах триглицеридов и они на-
капливаются в печени, вызывая ее жировое перерождение. Такова
причина развития жировой дистрофии печени, например, при тяжелом
сахарном диабете или при длительном потреблении пищи, содержащей
избыточное количество жира.
Во-вторых, жировая дистрофия печени может быть обусловлена
нарушением образования в гепатоцитах липопротеидов, обеспечиваю-
щих в норме эвакуацию триглицеридов из печени. В свою очередь,
нарушение образования липопротеидов в гепатоцитах может быть выз-
вано: а) снижением синтеза апо-белков, необходимых для формирова-
ния липопротеидов; б) недостаточным поступлением или снижением
синтеза фосфолипидов, необходимых для формирования липопротеидных
частиц, в) нарушением формирования липопротеидов из апобелков и
фосфолипидов или нарушением работы механизма их экскреции.
Жировая дистрофия печени, наблюдающаяся при голодании, при
недостатке в пище незаменимых аминокислот, наконец, при алкого-
лизме, обусловлена нарушением синтеза апо-белков, необходимых для
формирования ЛПОНП и эвакуации триглицеридов.
Механизмы синтеза апо-белков и фосфолипидов более чувствитель-
ны к воздействию токсических соединений, нежели синтез высших
жирных кислот и триглицеридов, поэтому при воздействии ряда ток-
сических агентов ( четыреххлористый углерод, хлороформ, свинец,
мышьяк) и наблюдается избыточное накопление триглицеридов в гепа-
тоцитах. Оротовая кислота также вызывает жировое перерождение пе-
чени; считают, что под действием оротовой кислоты нарушается про-
цесс гликозилирования липопротеидов в аппарате Гольджи и ингиби-
рует их дальнейший переход из гепатоцитов в плазму крови.
Жировое перерождение печени может стимулироваться при акти-
вации перекисного окисления в мембранах гепатоцитов, при недос-
татке некоторых витаминов (пиридоксин или пантотеновая кислота),
а также при недостатке в пище холина или метионина.
Нарушение синтеза апо-белков может быть по крайней мере об-
легчено дачей больному полноценного белкового питания, обеспечи-
вающего его организм всеми необходимыми для синтеза апо-белков
аминокислотами. Учитывая, что до 60% фосфолипидов ЛПОНП составля-
ет фосфатидилхолин, дача пострадавшему холина будет способство-
- 13 -
вать нормализации синтеза фосфатидилхолина в гепатоцитах. Того же
эффекта можно добиться путем дополнительного поступления в орга-
низм больного аминокислоты метионина, служащего источником ме-
тильных группировок при эндогенном синтезе холина. В то же время
дача больному лекарственных препаратов, являющихся акцепторами
метильных групп, таких как витамин В 45 0 или препаратов гуанидинового
ряда, нежелательно, так как они будут тормозить эндогенный синтез
фосфатидилхолина. Соединения типа холина или метионина получили
название липотропных веществ, а соединения типа никотиновой кис-
лоты или гуанидинов носят название антилипотропных веществ.
Определенный вклад в жировую инфильтрацию печени может вно-
сить и снижение скорости окисления высших жирных кислот в гепато-
цитах вследствие недостатка карнитина - переносчика жирных кислот
через мембрану митохондрий. Недостаток карнитина может наблюдать-
ся при дефиците источника метильных групп для его синтеза, а им,
как известно, является S-аденозилметионин. Соответственно, дача
метионина будет способствовать увеличению содержания карнитина в
клетках и ускорять окисление высших жирных кислот в клетках.
4.2.2.Нарушение обмена липидов при ожирении
Избыточное накопление липидов в организме получило название
2ожирение 0. Диагноз ожирение ставят в том случае, когда 2масса тела
обследуемого 2превышает оптимальную на 20 0%. Расчет оптимальной
массы тела можно произвести по простейшей формуле:
m = ( Рост в см - 100) кг
Многочисленные более сложные формулы для расчета не вносят су-
щественных корректив в величину оптимальной массы - отклонения не
превышают 3-5%. По данным американских страховых компаний опти-
мальная масса для человека , рост которого
худощавом телосложении
что каждый кг излишней массы сокращает продолжительность жизни на
3 месяца.
Увеличение массы тела при ожирении связано в основном с на-
коплением резервных триглицеридов в жировых депо. Ожирение может
быть первичным, обусловленным алиментарно-конституциональными
факторами, или же вторичным, в последнем случае оно является
- 14 -
следствием либо имеющейся патологии, например, следствием эндок-
ринных расстройств, либо следствием поведенческой реакции ( при
переедании).
Различают 2два 0 2типа ожирения 0, гиперцеллюлярный и гипертрофи-
ческий. 2При гиперцеллюлярном 0 2ожирении 0 в организме 2увеличивается
2количество адипоцитов 0: если в норме их число составляет величину
порядка 26х10 59 0 клеток, то у людей с гиперцеллюлярным типом ожире-
ния их число может быть больше в 2-3 раза. В таком случае даже
при нормальном содержании жира в каждом отдельном адипоците общая
масса резервного жира может значительно превышать норму. Этот тип
ожирения явно носит наследственный характер. Известно: если у ре-
бенка один из родителей страдает ожирением, то вероятность разви-
тия этой патологии у ребенка составляет около 40%; если же ожире-
ние есть у обоих родителей, то вероятность развития ожирения у ре-
бенка возрастает до 80%. Правда, следует учитывать и обычаи, су-
ществующие в данной конкретной семье - склонность к избыточному
употреблению пищу (ребенок берет пример с папы и мамы).
2При гипертрофическом 0 2ожирении 0 количество адипоцитов в орга-
низме остается нормальным, но 2увеличивается 0 2содержание триглице 0-
2ридов 0 2в 0 каждом отдельном 2адипоците 0. В норме в адипоците содержит-
ся до 0,6 мкг на клетку, тогда как при ожирении оно может возрас-
тать в 2 - 3 раза.
Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярном ожире-
нии увеличение массы тела связано с накоплением избытка триглице-
ридов в результате превышения калорийности пищи над энергозатра-
тами; без этого превышения не реализуется никакая наследственная
предрасположенность. Однако следует заметить, что при увеличенном
количестве липоцитов в организме потенциальная возможность для
развития ожирения значительно выше, так же как выше и общая ре-
зервная емкость жировых депо. При лечении больных с гиперцеллю-
лярным ожирением возникает больше сложностей, потому что снижение
массы тела не сопровождается уменьшением числа липоцитов и сохра-
няется высокая степень предрасположенности к повторному нараста-
нию массы резервного жира.
2В метаболизме адипоцитов 0 больных ожирением 2возникают 0 опре-
деленные 2изменения 0; в частности установлено, что:
а) повышается способность адипоцитов утилизировать внутрикле-
точную глюкозу ;
- 15 -
б) в адипоцитах ускоряются процессы синтеза высших жирных
кислот и триглицеридов - стимуляция липогенеза;
в) в адипоцитах увеличивается активность липолитических фер-
ментов, в связи с чем в адипоцитах ускоряется процесс обмена ре-
зервных триглицеридов;
г) понижается чувствительность адипоцитов к инсулину, что яв-
ляется следствием снижения числа рецепторов для инсулина на на-
ружной клеточной мембране переполненных триглицеридами адипоцитов;
д) сохраняется чувствительность адипоцитов к жиромобилизующе-
му действию катехоламинов.
Для больных ожирением характерна 2гиперлипидемия 0, особенно вы-
раженная при II - III степени ожирения. В крови повышено содержа-
ние ЛПОНП и ЛПНП, а, следовательно, повышено содержание и тригли-
церидов и холестерола, что 2способствует раннему 0 2развитию атероск 0-
2лероза 0.
Для таких больных характерна гиперинсулинемия, что связано с
снижением чувствительности адипоцитов к инсулину из-за уменьшения
числа инсулиновых рецепторов на поверхности этих клеток. После
приема пищи поступающая в кровь глюкоза медленно проникает в ади-
поциты, в результате чего ее концентрация в крови повышена дли-
тельное время после приема пищи. В ответ на повышение концентра-
ции глюкозы островковый аппарат поджелудочной железы выбрасывает
инсулин, но повышение его концентрации в крови почти не дает эф-
фекта. В результате в крови одновременно повышена концентрация и
глюкозы, и инсулина, что создает " 2благоприятные 0" 2условия 0 2для раз 0-
2вития сахарного диабета 0. Практически у всех больных с II и в осо-
бенности с III степенью ожирения регистрируется нарушение толе-
рантности к глюкозе.
У больных ожирением регистрируются и другие нарушения функ-
ций. Так, у них обычно снижена секреция катехоламинов, что тормо-
зит липолиз в липоцитах и способствует дальнейшему накоплению жи-
ра в жировых депо; у них наблюдаются также 2расстройства 0 2водно-со 0-
2левого обмена 0 с нарушением функций почек и др.
2При проведении 0 2профилактической работы 0 среди населения мало
рекомендовать людям увеличение физической нагрузки типа "нужно
больше ходить или бегать", поскольку физическая нагрузка приводит
к увеличению аппетита и потреблению избыточного количества пищи.
.
- 16 -
Акцент в этой работе должен быть смещен на достижение сбалансиро-
ванности калорийности пищевого рациона и энергозатрат, поэтому 2на 0-
2селение нужно научить 0 хотя бы ориентировочно 2рассчитывать кало 0-
2рийность рациона и величину 0 2энергозатрат 0. Без этого все разговоры
о профилактике распространения ожирения на популяционном уровне
останутся лишь благими пожеланиями.
2О Б М Е Н Л И П И Д О В
д.м.н. Е.И.Кононов
Лекция 5
Патология обмена липидов ( продолжение )
5.1.Желчно-каменная болезнь
Желчно-каменная болезнь - это довольно широко распространен-
ное заболевание, особенно среди людей пожилого возраста. Оно свя-
зано с появлением в желче-выводящих путей твердых конкрементов
или желчных камней, которые становятся причиной или нарушения от-
тока желчи из желче-выводящих путей, или причиной воспалительного
процесса в желче-выводящих путях. Обычно в желчных камнях основ-
ная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при хими-
ческом анализе в них может быть обнаружено множество различных
соединений. Если в составе камня более 70% его массы приходится
на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холесте-
риновые камни встречаются в 2/3 случаев этого заболевания.
Избыток холестерола выделяется из организма в основном с
желчью. Холестерол плохо растворим в воде, в связи с чем он
в норме содержится в желчи в составе мицелл, обеспечивающих его
растворение. В состав мицелл желчи входят также желчные кислоты и
фосфолипиды ( в основном это фосфатидилхолин ), именно они обес-
печивают растворимость холестерола в водной фазе желчи. Холесте-
рол, по-видимому, секретируется гепатоцитами уже в мицеллярной
форме, хотя, возможно, также формирование мицелл и в первичной
желчи.
Желчь из печени поступает в желчный пузырь, где происходит
ее концентрирование за счет всасывания в стенку пузыря части во-
ды. Одновременно происходит и всасывание части желчных кислот, по-
этому в пузырной желчи происходит увеличение относительной концен-
трации холестерола по сравнению с концентрацией желчных кислот.
Если указанный процесс приводит к нарушению структуры мицелл, то
создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной,устойчи-
вой в растворе формы,в жидкокристаллическую форму, которая в воде
неустойчива. При прогрессировании этого процесса в дальнейшим
происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что
и приводит к образованию холестериновых камней.
В ряде случаев желчь может генерировать кристаллы холестерола
- 2 -
еще до ее поступления в желчный пузырь, что наблюдается при нару-
шении желчеобразования непосредственно в печени. По-видимому, это
связано или с большим избытком холестерола, поступающего в желчь,
или же с снижением объема синтеза желчных кислот. Способность
желчи генерировать конкременты, в том числе и преимущественно
холестериновой природы, получила название литогенности желчи ( от
слова litos - камень ).
Литогенность желчи может быть оценена с помощью различных
методов исследования. При использовании биохимических методов
исследования в желчи определяют содержание холестерола, желчных
кислот ( холатов), иногда также определяют содержание фосфатидил-
холина ( лецитина ). Далее рассчитывают холатно/холестериновый ко-
эффициент, т.е. отношение концентраций желчных кислот и холесте-
рола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэф-
фициента больше 10. Если полученное значение коэффициента менее
10, желчь считается литогенной.
Более точно литогенность желчи можно определить, учитывая
содержание в ней не только холатов и холестерола, но и лецитина.
Одним из методов такой оценки является графический способ анализа
результатов исследования с использованием треугольной системы ко-
ординат ( так называемый "треугольник Myant").
Химические методы исследования занимают сравнительно много
времени. Если вопрос о литогенности желчи нужно решить срочно ,
например, во время операции, то можно воспользоваться методом по-
ляризационной микроскопии. С помощью поляризационной микроскопии
можно решить, находится ли холестерол в данной желчи только в
составе мицелл, и тогда желчь нелитогенна. Или же наряду с мицел-
лярной формой в желчи холестерол присутствует также в жидкокрис-
таллической ( неустойчивой ) форме, или в твердокристалличесской
форме. В двух последних случаях желчь будет литогенной.
До настоящего времени основным методом лечения желчно-камен-
ной болезни является хирургический. Это или тяжелая операция по
удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных
камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и дру-
гой метод - постепенное растворение камней с помощью длительного
приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи
в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. Ус-
тановлено, что
ежедневный прием
- 3 -
течении года может привести к растворению холестеринового камня
размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты це-
лесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие
на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндоген-
ного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синте-
за холестерола приводит к уменьшению его концентрации в желчи,
что ведет к уменьшению ее литогенности.
5.2.Атеросклероз
Наиболее распространенным нарушением липидного обмена явля-
ется атеросклероз. Это патологическое состояние связано с наруше-
ниями в стенках крупных сосудов - аорты или крупных артерий, вы-
зываемыми избыточным накоплением в них холестерола. Прояв-
лениями атеросклероза могут быть различные заболеваниями: ишеми-
ческая болезнь сердца ( стенокардия или инфаркт миокарда ), ин-
сульт, гангрена конечности и др. Значимость проблемы атеросклеро-
за можно проиллюстрировать следующим примером: в средине 80-х го-
дов в США на 220 млн населения регистрировалось 1,5 млн инфарктов
и 550 тысяч смертных случаев от этого заболевания в год и в боль-
шинстве случаев причиной инфаркта было атеросклеротическое пора-
жение сосудов. Механизм развития атеросклеротических процессов в
сосудах еще полностью не выяснен. Не исключено, что атеросклероз
может быть финалом развития достаточно разнородных процессов, од-
нако огромное большинство ученых считает, что нарушения липидного
обмена вносят существенный вклад в развитие этой патологии.
Атеросклеротические изменения в стенке сосудов начинаются с
образования липидных пятен или полосок на внутренней поверхности
аорты или крупных артерий. Они имеют желтоватую окраску и могут
быть обнаружены даже у детей. Но эти изменения могут регрессиро-
вать, они не создают каких-либо препятствий для циркуляции крови.
Если же процесс прогрессирует, то идет инфильтрация и отложение
липопротеидов, преимущественно ЛПОНП и ЛПНП в интиме артерий с
последующим увеличением количества волокнистых структур межкле-
точного матрикса и пролиферацией клеточных элементов. В интиме
возрастает количество макрофагов, которые начинают усиленно пог-
лощать липопротеиды, поступающие из кровяного русла в стенку со-
судов. Липопротеиды, поглощенные макрофагами, поступают в их ли-
- 4 -
зосомы и там утилизируются. Но в макрофагах нет ферментных меха-
низмов, способных расщеплять холестерол. Избыточный холестерол в
клетках подвергается этерификации и откладывается в вакуолях. Эти
вакуоли постепенно накапливаются в цитоплазме макрофагов, прида-
вая цитозолю клеток ячеистый вид - формируются так называемые
"пенистые" клетки - наличие которых в интиме артерий является ха-
рактерным признаком развивающегося атеросклероза. Аналогичный
процесс может, по-видимому, идти и в гладкомышечных клетках, ко-
торые при развитии атеросклероза мигрируют из медии в интиму ар-
терий, хотя с этим положением согласны не все исследователи.
Пенистые клетки гибнут, накопленный холестерол оказывается в
межклеточном веществе интимы, представляя собой инородный матери-
ал. Вокруг него происходит образование соединительнотканной фиб-
розной капсулы, как вокруг любого чужеродного материала, попавше-
го в ткань. Таким путем формируется атеросклеротическая бляшка -
характернейший элемент атеросклеротически измененных стенок сосу-
дов. Эта бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая гемодинамику,
бляшка может даже полностью закрывать просвет сосуда. Кроме того,
изменяется моторика атеросклеротически измененных сосудов - они
приобретают тенденцию к спазмам, что также приводит к нарушению
кровотока. Наконец, бляшки могут изъязвляться, а затем на их мес-
те образуется рубец, деформирующий сосуд. В участках сосудистого
русла с нарушенной гемодинамикой создаются условия для образова-
ния тромбов, последствиями чего и являются инфаркты и пр.
Несомненно, что в развитии атеросклеротического процесса иг-
рают роль нарушения эндотелиального слоя в крупных сосудах, в
особенности ведущие к увеличению его проницаемости и возрастанию
потока жидкости, а в месте с ним и потока липопротеидов, через
стенку сосуда. Такие изменения наблюдаются, например, при курении
или при гипертонии. Тем не менее, нарушениям липидного и в част-
ности холестеринового обмена отводится ведущая роль в развитии
атеросклероза.
В первую очередь развитию атеросклероза способствует гипер-
холестеринемия.Так, по данным американских ученых у людей с со-
держанием холестерола в крови выше 6,7 мМ/л ( >260 мг/дл ) ишеми-
ческая болезнь сердца - стенокардия и инфаркт миокарда - развива-
ется в 4 раза чаще, чем у людей с содержанием холестерола в плазме
ниже 5,2 мМ/л ( <200 мг/дл ), а частота инфарктов миокарда удваи-
- 5 -
вается при повышении концентрации холестерола на каждые 50 мг/дл
свыше 200 мг/дл; в то же время при снижении концентрации холесте-
рола в плазме крови в популяции на 15% смертность от ишемической
болезни сердца уменьшается на 30-40%.
В этой связи возникает вопрос - какую концентрацию холесте-
рола в плазме крови считать нормой? По отечественным данным верх-
ней границей нормы принято считать величину до 6,50 мМ/л (250
мг/дл). По данным американского Национального института здоровья
желательно, чтобы концентрация холестерола в плазме крови у лиц
до 30 лет не превышала 4,60 мМ/л (180 мг/дл), а у лиц старше 30
лет не превышала 5,70 мМ/л (200 мг/дл).
Разумеется. опасна не только гиперхолестеринемия, неблагопри-
ятными последствиями сопровождается и гипертриглицеридемия, в
особенности в сочетании с гиперхолестеринемией.
В результате многочисленных исследований, проведенных в пос-
ледние два десятилетия, удалось глубже проникать в сущность меха-
низма развития патологического процесса при атеросклерозе, в
частности, более детально оценить роль нарушений обмена транс-
портных липопротеидов плазмы крови, играющих важную роль в пере-
носе холестерола между печенью и кишечником с одной стороны и ра-
зличными органами и тканями с другой.
Основная масса эндогенного холестерола синтезируется в пече-
ни, входя в состав анаболического пула холестерола в гепатоцитах.
Этот холестерол используется для образования ЛПОНП, поступающих в
кровь.Вторым источником ЛПОНП, циркулирующих в крови, является ки-
шечник; эти ЛПОНП содержат в своем составе, во-первых, экзогенный
холестерол и, во-вторых, холестерол, синтезированный в кишечнике.
ЛПОНП в кровяном русле преобразуются в ЛППП и далее в ЛПНП. Часть
ЛППП и ЛПНП с помощью В,Е-рецепторного захвата поглощаются пече-
нью, а содержащийся в них холестерол поступает в катаболический
пул холестерола гепатоцитов. Вторая часть ЛПНП с помощью В-рецеп-
торного захвата поглощается клетками периферических органов и
тканей и используется в них главным образом для построения кле-
точных мембран ( в ряде желез внутренней секреции холестерол ис-
пользуется для синтеза стероидных гормонов ). Избыточный холесте-
рол превращается в клетках в его эфирносвязанную форму и отклады-
вается в виде вакуолей в цитозоле.
- 6 -
В печени с использованием холестерола анаболического пула
образуются также ЛПВП, которые также поступают в кровяное русло,
где к ним присоединяются ЛПВП, синтезированные в кишечнике, а
также образовавшиеся в русле крови из ремнантов хиломикрон. Эти
ЛПВП при контакте с мембранами клеток способны захватывать из них
холестерол с последующим переводом его в эфирносвязанную форму,
накапливаемую в гидрофобном ядре ЛПВП. Обогащенные холестеролом
ЛПВП с помощью В,Е-рецепторов гепатоцитов поглощаются клетками
печени и их холестерол также включаются в катаболический пул хо-
лестерола гепатоцитов. По-видимому, часть ЛПВП вместе с имеющимся
в них холестеролом поглощается клетками кишечника и в дальнейшем
или используется для образования новых липопротеидных частиц, или
секретируется в просвет кишечника.
Холестерол катаболического пула используется в гепатоцитах
для синтеза желчных кислот, а его избыток секретируется гепатоци-
тами непосредственно в желчь и поступает вместе с желчными кисло-
тами в кишечник.
В плазме крови одновременно присутствует холестерол, транс-
портируемый из печени или кишечника в клетки периферических ор-
ганов и тканей - он входит в состав ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП, и холесте-
рол, транспортируемый ЛПВП из клеток периферических органов и
тканей в печень ( частично в кишечник ). Содержание холестерола в
мембранах клеток периферических органов и тканей, в том числе и в
клетках стенок сосудов, будет определяться сбалансированностью
этих потоков. Явное преобладание в крови концентрации холестерола
ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП над содержанием холестерола в ЛПВП будет свиде-
тельствовать о том, что в клетках периферических тканей накаплива-
ется холестерол и возникает угроза развития атеросклеротического
процесса. Академиком А.Н.Климовым был предложен специальный пока-
затель - холестериновый коэффициент атерогенности, характеризую-
щий соотношение этих потоков. Этот коэффициент рассчитывается по
формуле:
Общий ХС плазмы - ХС ЛПВП
Х.К.А.= ─────────────────────────── ,
ХС ЛПВП
в которой числитель представляет собой не что иное, как содержа-
ние холестерола ( ХС ) в ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП. Значение этого коэффи-
- 7 -
циента в норме не должно превышать 3,0-3,5. Если же его значение
выше 3,5, человеку угрожает развитие атеросклероза.
Общая схема транспорта холестерола в организме
2ГЕПАТОЦИТЫ 0 │ 2 0│ │ │ 2КЛЕТКИ ОРГА-
2(ПЕЧЕНЬ) 0│ 2 0│ 2 РУСЛО КРОВИ 0│ 2 0│ 2НОВ и ТКАНЕЙ
│ 2 0│ │ │
Анаболиче- │ 2 0│ │ │
ский пул ──┐ ХС │ 2 0│ ХС ХС ХС └─┤В-реце-
ХС,ТГ,ФЛ и ├ 2─ 0>ЛПОНП 2───── 0>ЛПОНП 2── 0>ЛППП 2── 0>ЛПНП 2─── 0>ЛПНП│пторный 2─┐
апобелков─┬┘ │ 2 0│ 2│ 0 2│ 0 ┌─┤захват 2│
│ ┌──────┴─┘ 2│ 0 2│ 0 │М│ 2│
│ │В,Е-рецеп- 2 0 2│ 0 2│ 0 │е│ 2V
┌───┼──│торный за- 2<──────────┴──────┘ 0 │м│ Расщепление
│ │ │ хват┌─┐ 2 0 │б│ ЛПНП в ли-
│ │ └──────┤ 2 0│ (ХС-17%) │р│ зосомах
│ └─────────┼ 2 0┼─> ЛПВП 43 0 ───────┐ 2 0 │а│ 2 │
│ │ 2 0│ │ 2 0 │н│ 2V
│ │ 2 0│ │ 2 0Избыточ-│а│ ХС
│ │ 2 0│ │ 2 0ный мем-│ │ 2│
│ │ 2 0│ │<────────│ 2ХС 0│ 2 0 < 2───┴──┐
│ В,Е-рецепто- (ХС-23%) │ бранный 2 0│ 2мембран 0 2│
├────── рный захват<──────ЛПВП 42 0<─┘ 2 0 ХС │ │ 2V
│ │ 2 0│ 2 0 │ │ Избыток
V │ 2 0│ │ │ в виде ЭХС
Катаболический │ 2 0│ │ │ в вакуоли
пул ХС │ 2 0│
│ │ 2 0│
V │ 2 0│
Превращение в жел- │ 2 0│ Примечание к схеме: часть ЛПОНП и ЛПВП об-
чные кислоты и вы- │ 2 0│ разуется в кишечнике; часть ЛПВП может по-
ведение с желчью │ │ глощаться клетками кишечника и выводится в
│ │ его просвет
Из этих представлений вытекает одно весьма важное следствие.
Существенное значение для развития атеросклеротического процесса
имеет не только наличие гиперхолестеринемии, но и снижение содер-
- 8 -
жания в плазме крови холестерола ЛПВП. Даже при нормальном уровне
общего холестерола в плазме крови, но при низком содержании хо-
лестерола ЛПВП значение коэффициента атерогенности может быть су-
щественно выше 3,5. Нормальными величинами содержания ХС ЛПВП для
мужчин являются 1,15 - 1,30 мМ/л ( 40 - 60 мг/дл ), для женщин -
щин - 1,30 - 1,55 мМ/л ( 50 - 60 мг/дл ). Если содержание ХС ЛПВП
в плазме крови падает ниже 0,90 мМ/л ( 35 мг/дл ), риск развития
сердечно-сосудистой патологии становится очень высоким.
Способность ЛПВП акцептировать холестерол из мембран клеток
периферических тканей в значительной мере зависит от соотношения
содержания в наружном слое липопротеидных частиц фосфолипидов и
холестерола. В норме это соотношения величину порядка 1,2 - 1,4.
Уменьшение этого соотношения будет говорить о снижении акцептиру-
ющей способности ЛПВП по отношению к мембранному холестеролу. В
таком случае даже при нормальном содержании ЛПВП в плазме крови
и удовлетворительном значении коэффициента aтерогенности возника-
ет риск развития атеросклероза.
Пристальное внимание ученых было обращено также на механизм
захвата липопротеидов клетками периферических органов и тканей.
Установлено, что в наружных мембранах ряда клеток имеются не
только обычные В-рецепторы, с помощью которых клетки осуществляют
регулируемый рецептор-опосредованный захват ЛПНП, но также рецеп-
торы для измененных ЛПОНП, содержащих те или иные химически моди-
фицированные составные компоненты. Этими рецепторами особенно бо-
гаты наружные мембраны макрофагов, что, по-видимому, обусловлено
функциональной ролью этого типа клеток - удалять из внутренней
среды организма чужеродные или поврежденные структуры. В мембра-
нах макрофагов имеются рецепторы для связывания липопротеидных
частиц, структура которых изменена за счет перекисного окисления
липидов, или за счет взаимодействия липопротеидных частиц с глико-
заминогликанами межклеточного вещества, или для захвата так назы-
ваемых "ацетилированных " ЛПНП и др.
Естественно, что при гиперлипидемиях продолжительность цир-
куляции липопротеидных частиц в русле крови увеличивается, тем
самым увеличивается возможность их химической модификации, напри-
мер, за счет перекисного окисления липидов или образования иммун-
ных комплексов. В результате увеличивается и их захват макрофага-
ми с увеличением в клетках содержания холестерола, что приводит к
- 9 -
превращению макрофагов в "пенистые" клетки. Увеличение содержания
липопротеидов в плазме крови приводит также к увеличению их про-
никновения в межклеточное вещество стенок сосудов, где они взаи-
модействуют с гликозаминогликанами, что сопровождается модифика-
цией их химической структуры с последующим усилением их захвата
макрофагами.
Углубление наших представлений о патогенетических механизмах
развития атеросклероза позволяют вырабатывать более оптимальную
стратегию профилактики и лечения атеросклероза. В отношении кор-
рекции липидного обмена при профилактике атеросклероза усилия
должны быть направлены в первую очередь на предотвращение разви-
тия гиперлипидемии и гиперхолестеринемии и на повышение уровня
ЛПВП в плазме крови.
В этом плане оптимальным рационом должен считаться рацион,
содержащий не более 300 мг холестерола в сутки ( для сравнения: 1
куриное яйцо содержит в среднем 270 мг холестерола ). Пища должна
содержать больше растительных продуктов, так как известно, что
клетчатка задерживает всасывание холестерола. В пище должно быть
больше растительных масел, богатых ненасыщенными жирными кислота-
ми, поскольку последние способствуют снижению содержания холесте-
рола в крови. Количество твердых жиров животного происхождения,
равно как и содержание в пище сахарозы или фруктозы, должно быть
снижено, так как эти компоненты пищи способствуют развитию ги-
пертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Известно также, что
жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью, содержащиеся в
теле океанических рыб полярных районов, также оказывают благопри-
ятный эффект, тормозя развитие атеросклероза.
Важное место в профилактике развития атеросклероза принадле-
жит повышению физической активности человека. Мышечная нагрузка
способствует уменьшению содержания липидов в плазме крови, она
способствует повышению содержания ЛПВП в крови, тем самым спо-
собствуя уменьшению содержания холестерола в мембранах клеток пе-
риферических тканей.
Стратегия лечения атеросклероза с биохимической точки зрения
должна быть направлена на уменьшение поступления холестерола в
организм, на уменьшение содержания в крови холестерола ЛПОНП+ЛППП+
ЛПНП, на повышение содержания в крови ЛПВП и на увеличение выве-
дения холестерола из организма.
- 10 -
Снижение поступления холестерола в организм извне может быть
достигнуто за счет правильного подбора рациона, содержащего мень-
ше холестерола и больше клетчатки. С этой целью могут быть ис-
пользованы лекарственные препараты типа ситостерола, тормозящего
всасывание холестерола в кишечнике. В тяжелых случаях может быть
использована операция илео-цекального шунтирования, в результате
которой снижается всасывание как экзогенного холестерола, так и
холестерола, поступающего в тонкий кишечник с желчью, значитель-
ная часть которого в кишечнике подвергается обратному всасыванию.
Дача препаратов, содержащих ионообменные смолы, способные
связывать желчные кислоты, приводит к увеличению потери желчных
кислот с калом, что активирует их синтез в печени, способствуя
тем самым превращению больших количеств холестерола в эти соеди-
нения и уменьшению его общего содержания в организме ( препараты
типа холестирамин, колестипол, неомицин ). Операция илео-цекаль-
ного шунтирования также приводит к увеличению выведения желчных
кислот с каловыми массами.
Снижение содержания холестерола в плазме крови может быть
достигнуто с помощью препаратов, тормозящих эндогенный синтез хо-
лестерола ( производные меванолина или компактина типа ловастати-
на или правастатина ). Эти препараты, кроме того, стимулируют
синтез в клетках рецепторов для ЛПНП и нашли широкое применение
при лечении семейной гиперхолестеринемии.
При лечение атеросклероза используются также производные
фиброевой кислоты типа клофибрата или фенофибрата. Их действие
основано на торможение синтеза триглицеридов в гепатоцитах, что
приводит к уменьшению образования в печени ЛПОНП и уменьшению
поступления вместе с ними холестерола из печени в кровь.
При сильно выраженной гиперхолестеринемии возможно также
проведение искусственного освобождение плазмы крови больного от
ЛПНП. Для этого с помощью плазмофереза получают плазму крови
больного, затем с помощью аффинной хроматографии ее очищают от
ЛПНП и потом переливают ее обратно больному. Еще одним перспек-
тивным направлением считается разработка методов введения искусс-
твенных ЛПВП в кровь больному с тем, чтобы увеличить вынос холес-
терола из клеток периферических тканей, в том числе и из клеток
стенок сосудов, в печень.
.
- 11 -
5.3. Дислипопротеидемии
Нарушения липидного обмена в организме могут быть выявлены
путем определения различных показателей содержания липидов в
плазме или ее отдельных липопротеидных фракциях. Те или иные отк-
лонения показателей липидного состава плазмы крови получили наз-
вание дислипопротеидемий. Все дислипопротеидемии могут быть клас-
сифицированы следующим образом:
I. Дислипопротеидемии, связанные с нарушениями обмена апо-А-
содержащих липопротеидов:
1. Гипер- 7a 0-липопротеидемия.
2. Гипо- 7a 0-липопротеидемия.
3. Ан- 7a 0-липопротеидемия.
II. Дислипротеидемии, связанные с нарушением обмена апо-В-
содержащих липопротеидов:
1. Гипер- 7b 0-липопротеидемия.
2. Гипо- 7b 0-липопротеидемия.
3. Ан- 7b 0-липопротеидемия.
Среди всех указанных вариантов дислипопротеидемий наиболее
распространены гипер- 7b 0-липопротеидемии, среди которых выделяют 5
основных вариантов или типов.
Тип I. Гиперхиломикронемия. Она характеризуется высоким со-
держанием хиломикронов в крови натощак. В крови повышено содержа-
ние триглицеридов, уровень холестерола или слегка повышен или в
пределах нормы. Причина - генетически обусловленное снижение ак-
тивности или полное отсутствие липопротеидлипазы; или же недоста-
ток апо-С-II, являющегося активатором этого фермента. Последс-
твия: гепатоспленомегалия, часто развиваются панкреатиты.
Тип II. Гипербеталипопротеидемия с двумя подтипами:
IIа. С повышением содержания ЛПНП.
IIб. С повышением содержания ЛПНП и ЛПОНП.
Для первого подтипа характерно повышенное содержание в крови хо-
лестерола, а для второго - повышенное содержание холестерола и
триглицеридов. Причина возникновения - генетически обусловленное
отсутствие или недостаточное количество В,Е-рецепторов. Последс-
твия - раннее развитие атеросклероза. Для больных характерны так-
же ксантомы - доброкачественные опухоли с повышенным содержанием
липидов.
.
- 12 -
Тип III. Дисбеталипопротеидемия. В крови больных накаплива-
ются 7 b 0-ЛПОНП. В них больше холестерола, чем в обычных ЛПОНП, но
меньше триглицеридов. Они обеднены апо-С, что тормозит их превра-
щение в ЛПНП. В крови повышено содержание холестерола и триглице-
ридов. По-видимому, причиной развития этого состояния является
нарушение синтеза апо-протеинов Е, что сопровождается нарушением
захвата 7 b 0-ЛПОНП с помощью В,Е-рецепторов. Последствия: высокая
степень риска поражения различных сосудов атеросклерозом. Отсюда
высокий риск развития ИБС и гангрены конечностей. Для больных ха-
рактерны плоские ксантомы в складках ладоней.
Тип IV. Гиперпре- 7b 0-липопротеидемия. В крови повышено содер-
жание ЛПОНП. При этом состоянии в плазме крови повышено содержа-
ние триглицеридов, однако содержание холестерола остается в пре-
делах нормы. Причины развития этого патологического состояния
окончательно не выяснены. Последствия: атеросклероз развивается
медленно в пожилом возрасте, что проявляется развитием ИБС и по-
ражением сосудов ног. Часто сочетается с сахарным диабетом и ожи-
рением.
Тип V. Гиперхиломикронемия и гиперпре- 7b 0-липопротеидемия. В
крови повышено содержание хиломикронов и ЛПОНП. в плазме повышено
содержание триглицеридов и холестерола. Нарушен катаболизм ХМ и
ЛПОНП, причина нарушения не выяснена. Последствия: гепатосплено-
мегалия, абдоминальные колики, панкреатиты, ксантомы. Выраженного
атеросклероза не наблюдается.
О Б М Е Н Л И П И Д О В д.м.н. Е.И.Кононов Лекция 1 К липидам относится широкий круг соединений,общими свойс- твами которых являются крайне низкая растворимость в
Обмен нуклеотидов
Обмен углеводов
Заболевания наружного и среднего уха
Микробиология: медленные инфекции
Гистология: женская половая система
Общая хирургия: асептика и антисептика
Акушерские кровотечения
Программированное обучение и контроль по физиологии
Генетика и проблемы человека
Серологические реакции
Copyright (c) 2024 Stud-Baza.ru Рефераты, контрольные, курсовые, дипломные работы.