База знаний студента. Реферат, курсовая, контрольная, диплом на заказ

                 О Б М Е Н      Л И П И Д О В

                      д.м.н. Е.И.Кононов

                         Лекция 1

     К липидам относится широкий круг соединений,общими свойс-

твами которых  являются  крайне  низкая растворимость в воде и

хорошая растворимость в  аполярных  растворителях,  таких  как

жидкме углеводороды,  хлороформ и др. Естественно, что к липи-

дам относятся соединения,  имеющие весьма различную химическую

природу. Примерами таких соединений могут служить холестерол и

триацилглицерол:

                                СН 43 0                 СН 43

                                │                   │

                         Н 43 0С  _ СН 4  0- СН 42 0- СН 42 0- СН 42 0- СН

                         /│/                      │

                    Н 43 0С  4│ 0   4│__ 0│                     СН 43

                    / 4│ 0/ /

                   │  │  │        Холестерол

                  / / /

                НО

                                      СН 42 0- О - СО - R

                                      │

                         R - СО - О - СН

                                      │

                                      СН 42 0- О - СО - R

                               Триацилглицерол

       1.1. Классификация и биологическая роль липидов

     Существует несколько  вариантов  классификации липидов по

их химической природе. Наиболее приемлемой, по-видимому, явля-

ется следующая. Все липиды делятся на 4 большие группы:

      1. Жирные кислоты и их производные.

      2. Глицеролсодержащие липиды.

      3. Липиды, не содержащие глицерола.

      4. Соединения смешанной природы, имеющие в своем составе

липидный компонент.

                             - 2 -

     Дадим краткую характеристику химической природы соединени-

ям, входящим в ту или иную группу,  с  указанием  их  основных

функций в организме.

        1.1.1. Жирные кислоты и их производные

     Жирные кислоты  -  это  алифатические карбоновые кислоты,

число атомов углерода в них может достигать 22 - 24.  Основная

масса жирных кислот,  входящих в организм человека и животных,

имеют четное число атомов углерода, что обусловлено особеннос-

тями их синтеза. Жирные кислоты, как правило, имеют неразветв-

ленную углеродную цепь.  Они подразделяются на насыщенные жир-

ные кислоты,  не имеющие в своей структуре кратных углерод-уг-

леродных связей,  и ненасыщенные - имеющие в  своей  структуре

двойные или  тройные углерод-углеродные связи,  причем тройные

связи встречаются крайне редко.

     Ненасыщенные жирные кислоты,  в свою очередь,  делятся на

моноеновые, т.е.  содержащие 1 кратную связь,  и полиеновые  -

содержащие несколько  кратных  связей  (диеновые, триеновые  и

т.д.). Все природные ненасыщенные жирные кислоты имеют стерео-

химическую цис-конфигурацию.   Природные  ненасыщенные  жирные

кислоты обычно имеют тривиальные названия:  олеиновая, пальми-

тоолеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая и др. кисло-

ты. Однако иногда удобнее пользоваться систематическими их на-

именованиями, отражающими особенности структуры каждого соеди-

нения. Так,  олеиновая кислота называется  цис-9-октадеценовой

кислотой: из названия следует, что эта кислота имеет 18 атомов

углерода, она содержит одну двойную связь, начинающуюся от де-

вятого атома углерода цепи,  и имеет цис-стереохимическую кон-

фигурацию относительно этой двойной связи.  Линолевая  кислота

по систематической номенклатуре называется как полностью цис-9,

12-октадекадиеновая кислота, а арахидоновая - полностью  цис-5,

8,11,14-эйкозатетраеновая (  углеводород  эйкозан  содержит 20

атомов углерода ).

     Жирные кислоты  в  организме выполняют несколько функций.

Прежде всего это энергетическая функция, так как именно при их

окислении выделяется основная масса энергии, заключенная в хи-

мических связях большей части липидов.  Так, при окислении  до

                             - 3 -

конечных продуктов 1 моля стеариновой кислоты (1М - 284 г) вы-

деляется 2632 ккал энергии.  Жирные  кислоты  выполняют  также

структурную функцию, поскольку они входят в состав разнообраз-

ных более сложных по химическому строению липидов,  таких  как

триацилглицерины или сфинголипиды.  Кроме того, жирные кислоты

выполняют в организме пластическую функцию, поскольку промежу-

точные продукты их окислительного распада используются в орга-

низме для синтеза других соединений.  Так, из ацетил-КоА в ге-

патоцитах могут  синтезироваться  ацетоновые тела или холесте-

рол, а эикозаполиеновые кислоты используется для синтеза  био-

регуляторов: простагландинов, тромбоксанов или лейкотриенов.

или продукты их распада используются для синтеза

     Особо следует  отметить,  что ряд полиненасыщенных высших

жирных кислот относятся к незаменимым компонентам  пищи,  пос-

кольку они не синтезируются в организме.  Обычно к эссенциаль-

ным высшим жирным  кислотам  относят  линолевую, линоленовую и

арахидоновую кислоты.

         1.1.1.1. Производные высших жирных кислот

      ┌Важную роль в регуляции функционирования клеток различных

 ┌органов и тканей играют 0 производные эйкозаполиеновых кислот --

так называемые  эйкозаноиды.  К  ним относятся простагландины,

простациклины, тромбоксаны и лейкотриены.  Первые  три  группы

соединений объединяют также в группу простаноидов.

     Эйкозаполиеновые кислоты - это высшие жирные кислоты с 20

атомами углерода  в цепи и имеющие в своей структуре несколько

двойных связей. Главными преставителями этих кислот являются:

   а). Полностью цис-8,11,14-эйкозатриеновая кислота,

   б). Полностью цис-5,8,11,14-эйкозатетраеновая (арахидоновая)

кислота,

   в). Полностью цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота.

     Каждая из  перечисленных  кислот является родоначальников

своего  ряда  эйкозаноидов, причем эти ряды отличаются друг от

друга числом  двойных связей в боковых цепях.  Так,  различают

простатландины ПГ 41 0, ПГ 42 0 и ПГ 43 0,  имеющие в свой структуре соот-

ветственно одну,  две  или три двойных связи.  Как правило,  в

структуре простаноидов на две двойных связи меньше,  чем в ис-

ходной эйкозаполиеновой кислоте.

                             - 4 -

     Все простаноиды образуются в ходе циклооксигеназного пути

метаболизма эйкозаполиеновых  кислот  и  в своем составе имеют

ту или иную циклическую структу. Лейкотриены образуются на ли-

поксигкназном пути  превращений  эйкозаполиеновых кислот,  они

содержат в своей структуре систему из сопряженных двойных свя-

зей и не имеют в структуре цикла.

    Простагландины имеют в своем составе пятичленный  углерод-

ный цикл,  к которому могут быть присоединены различные допол-

нительные группы, в зависимости от характера которых различают

несколько типов простаглагландинов: простагландины А,В и т.д.

В качестве примера приведены формулы:

                       простагландин ПГЕ 42

               О

               ║

               С

              /  СН 4─ 0СН 42 0─СН=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

            СН 42 0   │

                /СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

               СН          │

               │           ОН

               ОН

                      простагландин ПГF 42

               ОН

               │

               С ┘Н

              /  СН 4─ 0СН 42 0─СН=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

            СН 42 0   │

                /СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

               СН          │

               │           ОН

               ОН

                             - 5 -

     Простагландины относится   к  биорегуляторам  паракринной

системы. При низких концентрациях порядка  нанограммов/мл  они

вызывают сокращение  гладкой мускулатуры у животных,  простаг-

ландины участвуют в развитии воспалительной реакции. Они прини-

мают участие в регуляции процесса свертывания крови,регулируют

метаболические процессы на уровне клеток. Следует отметить,что

в различных тканях эффект воздействия простагландинов на мета-

болические процессы может иметь противоположную направленность.

Так, простагландины повышают уровень цАМФ в тромбоцитах, щито-

видной железе, передней доле гипофиза, легких и снижают содер-

жание цАМФ в клетках почечных канальцев и жировой ткани.

     Тромбоксаны образуются в тромбоцитах  и  после  выхода  в

кровяное русло  вызывают сужение кровеносных сосудов и агрега-

цию тромбоцитов.  Простациклины образуются в стенках кровенос-

ных сосудов и являются сильными ингибиторами агрегации тромбо-

цитов. Таким образом,  тромбоксаны и  простациклины  выступают

как антагонисты  при  регуляции  процессов  тромбообразования.

Структура отдельных представителей:

                     Тромбоксан ( ТОА 42 0 )

                 С ┘Н

            Н 42 0С/ │ СН 4─ 0СН 42 0─СН=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

              │  О  │

              │ /   │

             НС   /СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

                 О           │

                             ОН

                     Простациклин ( РGI 42 0 )

                ┘Н

               С ┘───────О─┐

              /  СН 4─ 0СН 42 0─С=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

            СН 42 0   │

                /СН─СН=СН─СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

               СН          │

               │           ОН

                ┘ОН

                             - 6 -

     Лейкотриены представляют собой группу триенов с сопряжен-

ными двойными связями, представителем которых является, напри-

мер,                    лейкотриен А 44 0:

                          ┘О

                         ┘/ 0  ┘

                  ┘СН=СН─СН── 0СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СООН

                ┘/

               ┘СН 0

               ┘║

               ┘СН

                ┘

                 ┘СН=СН─СН 42 ┘─СН 0=СН─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 42 0─СН 43

Они образуются в лейкоцитах,  тромбоцитах и макрофагах в ответ

на иммунологические и неиммунологические стимулы.  Лейкотриены

принимают участие в развитии анафилаксии,  они повышают прони-

цаемость кровеносных  сосудов  и  вызывают при ток и активацию

лейкоцитов. По-видимому, лейкотриены играют важную роль в раз-

витии многих заболлеваний, в патогенезе которых участвуют вос-

палительные процессы или быстрые аллергические реакции (  нап-

ример, при астме ).

               1.1.2. Глицеринсодержащие липиды

     Из глицеринсодержащих  липидов  наибольшее значение имеют

ацилглицерины  и  глицерофосфолипиды.  Обычно их рассматривают

как  2производные 0 трехатомного спирта  2глицерола 0:   СН 42 0- СН - СН 42

                                                 │    │    │

                                                 ОН   ОН   ОН

                             - 7 -

               1.1.2.1. Ацилглицерины

     Ацилглицерины делятся по количеству входящих в  их состав

ацильных групп на  2моноацилглицерины 0:  СН 42 0 - О - СО - R

                                      │

                                      CН - ОН

                                      │

                                      СН 42 0 - ОН

  2диацилгли 0-   СН 42 0- О - СО ─ R    2триацилгли 0-    СН 42 0- О - СО - R

    2церины 0:    │                     2церины 0:     │

              СН - О - СО - R                  СН - О - СО - R

              │                                │

              СН 42 0- ОН                          СН 42 0- О - СО - R

Ацилглицерины одной группы различаются  между  собой  составом

жирнокислотных остатков - ацилов, входящих в их структуру.

     Триацилглицерины составляют основную массу резервных  ли-

пидов человеческого организма.  Содержание прочих ацилглицери-

нов в клетках крайне незначительно; в основном они присутсутс-

твуют в клетках в качестве промежуточных продуктов распада или

синтеза триацилглицеринов.

     Триацилглицерины выполняют резервную функцию,  причем это

преимущественно энергетический резерв  организма.  У  человека

массой 70  кг на долю резервных липидов приходится примерно 11

кг. Учитывая калорический коэффициент для липидов, равный  9,3

ккал/г, общий  запас энергии в резервных триглицеридах состав-

ляет величину порядка 100 000 ккал.  Для сравнения можно  при-

вести следующий  пример:  запас  энергии в гликогене печени не

превышает 600 - 800 ккал.  Функция резервных триглицеридов как

запаса пластического  материала  не столь очевидна,  но все же

продукты расщепления  триацилглицеринов  могут  использоваться

для биосинтезов, например, входящий в их состав глицерол может

быть использован для синтеза глюкозы или некоторых аминокислот.

     Являясь одним из основных компонентов жировой ткани, три-

ацилглицерины участвуют в защите внутренних  органов  человека

от механических повреждений. Кроме того, входя в большом коли-

честве в состав подкожной жировой клетчатки,  они участвуют  в

терморегуляции, образуя теплоизолирующую прослойку.

                             - 8 -

               1.1.2.2. Глицерофосфолипиды

     Все глицерофосфолипиды  можно рассматривать как  2производ 0-

 2ные фосфатидной кислоты 0: СН 42 0- О - СО - R 4   ,

                         │

                         СН - О - СО - R

                         │

                         СН 42 0- О - РО 43 0Н 42

в которой  атом водорода в одном из гмдроксилов фосфорной кис-

лоты замещен на остатки или аминоспиртов, или серина, или фос-

фоинозитола или других соединений. В соответствии с характером

замещения мы получаем различные классы глицерофосфолипидов:

                   СН 42 0-О-СО-R

 а)  2фосфатидил 0-    │

     2этаноламин 0     СН -О-СО-R

                   │

                   CH 42 0-O-РО 42 0Н - О - СН 42 0-СН 42 0-NН 42

 б)  2фосфатидил 0-    СН 42 0-О-СО-R

     2холин 0          │

                   СН -О-СО-R                   СН 43

                   │ 4                         + 0 /

                   СН 42 0-О-РО 42 0Н - О - СН 42 0-СН 42 0-N 2  0── СН 43

                                              

 в)  2фосфатидил 0-    СН 42 0-О-СО-R                   СН 43

     2серин 0          │

                   СН -О-СО-R        4     0NH 42

                   │              4    0    4  0│

                   СН 42 0-О-РО 42 0Н - О - СН 42 0-СН-СООН

     В пределах одного класса соединения отличаются друг друга

составом жирнокислотных остатков. Основной функцией глицерофос-

фолипидов является структурная -- они входят в  качестве  важ-

нейших структурных  компонентов в состав клеточных мембран или

липопротеидов плазмы крови.  Некоторые глицерофосфолипиды  вы-

полняют специфические   для  конкретного  класса  фосфолипидов

функции. Так, инозитолфосфатаиды участвуют в работе регулятор-

ных механизмов клетки:  при воздействии на клетку ряда  гормо-

                             - 9 -

нов происходит расщепление инозитолфосфатидов, а  образующиеся

соединения: инозитолтрифосфат и диглицериды, выступают в качес-

тве внутриклеточных мессенджеров,  обеспечивающих метаболичес-

кий ответ клетки на внешний регуляторный сигнал.

    1.1.3. Липиды, не содержащие в своем составе глицерола

     К липидам,  в состав которых отсутствует глицерол, относ-

сится множество соединений различной  химической  природы.  Мы

остановимся лишь на трех группах веществ:  сфинголипидах, сте-

роидах и полипреноидах.

                      1.1.3.1. Сфинголипиды

     Все сфинголипиды можно рассматривать как  2производные 0   2це 0-

 2рамида 0, который ═, 0в свою очеред ═ь,  0состоит из двухосновного нена-

сыщенного аминоспирта сфингозина:

СН 43 0- (СН 42 0) 412 0- СН = СН - СН - СН - СН 42 0-ОН

                             │    │

                             ОН   NH 42

и остатка высшей жирной кислоты, связанного с сфингозином ами-

дной связью:                  ОН

                              │

      СН 43 0- (СН 42 0) 412 0- СН = СН - СН - СН - СН 42 0- ОН

                                   │

                          R - СО ─ NH

     Отдельные классы сфинголипидов  отличаются  друг от друга

характером группировки, присоединенной к церамиду через конце-

вую гидроксильную группу.

     а) У  2сфингомиелинов 0  этой  группировкой  является  остаок

фосфорилированного холина

                     OH

                     │                                  4+

   СН 43 0-(СН 42 0) 412 0-СН=СН-СН-СН-СН 42 0- О - РО 42 0Н - О - СН 42 0-СН 42 0-N(CH 43 0) 43

                        │           ──────────────────────────

                   R-CO-NH

                            - 10 -

     б) У  2цереброзидов 0 такой группировкой является остаток мо-

носахарида галактозы или глюкозы

                      ОН

                      │

    СН 43 0-(СН 42 0) 412 0-СН=СН-СН-СН-СН 42 0- О - (С 46 0Н 410 0О 45 0)

                         │ 4          ───────────

                    R-CO-NH

     в) У  2ганглиозидов 0 эта группировка представляет собой  ге-

тероолигасахарид       ОН

                       │

     СН 43 0-(СН 42 0) 412 0-СН=СН-СН-СН-СН 42 0- О - гетероолигосахарид

                          │

                     R-CO-NH

Характерной особенностью структуры ганглиозидов является нали-

чие в  составе их гетероолигосахаридной группировки одного или

нескольких остатков сиаловой кислоты.

     Все сфинголипиды выполняют прежде всего структурную функ-

цию, входя в состав клеточных мембран.  Углеводные  компоненты

цереброзидов и  в особенности ганглиозидов участвуют в образо-

вании гликокалликса.  В этом качестве они играют  определенную

роль в  реализации  межклеточных взаимодействий  и взаимодейс-

твия клеток с компонентами межклеточного вещества. Кроме того,

ганглиозиды играют определенную роль в реализации рецепторами

клеток своих коммуникативных функций.

                    1.1.3.2. Стероиды

     К стероидам относятся соединения,  имеющие в своей струк-

туре  2стерановое ядро 0:

                      / /

                     │  │__│

                  / //

                 │  │  │

                  / /

Различные соединения из класса стероидов  отличаются  друг  от

друга или наличием дополнительных боковых углеродных радикалов,

или наличием кратных связей,  или наличием различных  функцио-

                            - 11 -

нальных групп,  или, наконец, различия могут иметь стереохими-

ческий характер.

     К биологически  важным соединениям стероидной природы от-

носятся:     а)   2холестерол 0,

             б)  2стероидные гормоны 0, к которым относятся гормо-

ны  коры надпочечников ( глюкокортикоиды и минералокортикоиды)

и половые гормоны ( эстрогены и гестагены ),

             в)  2желчные кислоты

             г)  2витамины группы Д 0.

Структура отдельных представителей стероидов:

                            СН 43 0            СН 43

                            │              │

                     Н 43 0С   1_ 0 СН-СН 42 0-СН 42 0-СН 42 0-СН

                Н 43 0С  /│/                 │

  Холестерол      │ │  │__│                СН 43

                /│/ /

               │  │  │

              / / /

            НО                СН 42 0ОН

                              │

                          Н 43 0С С=О

                      НО    │ │ __ ╩ОН

                        /│/

                     Н 43 0С │  │__│

  Кортизол           /│/ /

 (глюкокор-         │  │  │ ╩       0

  тикоид )      ╩   О/ 0 / /

                                           СН 43

                                   ╩НО  0 СН3 4  0 │

                                     │  __СН-СН 42 0-СН 42 0-СООН

                                     ╩/│/

                                ╩Н 43 ╩С 0  ╩│  │__│

                                ╩/│/ /

                ╩Холевая        │  │  │

                ╩кислота     НО/ / / ОН

     Функции соединений стероидной природы достаточно разнооб-

разны. Холестерол выполняет структурную функцию,  входя в сос-

тав клеточных мембран.  Наибольшим содержанием холестерола от-

                            - 12 -

личается наружная клеточная мемранна, причем от количества хо-

лестерола в мемьбране зависит ее  микровязкость,  а  значит  и

проницаемость мембран для различных соединений. Холестерол вы-

полняет также пластическую функцию, поскольку он служит исход-

ным соединением  для  синтеза  стероидных гормонов или желчных

кислот. Стероидные  гормоны  выполняют  регуляторную  функцию,

контролируя протекание  в  организме различных   биологических

процессов. Желчные кислоты играют важную роль в усвоениии  эк-

зогенных липидов,  принимая участие в эмульгировании перевари-

ваемых липидов в кишечнике и в всасывании продуктов  расщепле-

ния липидов в стенку кишечника.  Витамин Д, превращаясь в орга-

низме в 1,25-дигидроксикальциферол,  принимает участие в регу-

ляции фосфорно-кальциевого обмена.

             1.1.3.3. Полипреноиды

     К полипреноидам  относятся  соединения,  синтезируемые из

активированных пятиуглеродных молекул - производных изопрена.К

числу таких соединений относятся, например,  2долихол 0,  2витамин А 0,

 2коэнзим Q 0 и ряд других соединений.  Каждое из этих  соединений

выполняет свойственную ему функцию.  Так, долихол в виде доли-

холфосфата принимает участие в  синтезе  гетероолигосахаридных

компонентов гликопротеинов,  коэнзим Q  является промежуточным

переносчиком протонов и электронов в цепи дыхательных  фермен-

тов в  митохондриях,  витамин  А принимает участие в регуляции

работы генетического аппарата клеток и в формировании зритель-

ного восприятия.

            1.1.4. Соединения смешанной природы

     К этой группе  относятся  соединения  сложной  химической

природы, одним из компонентов которых является липид.  К таким

соединениям относятся,  например,   2липополисахариды 0  клеточной

стенки ряда микроорганизмов,   2липоаминокислоты 0 . К этой группе

относят обычно и  2липопротеиды 0, хотя строго говоря липопротеиды

представляют собой не химические соединения, а надмолекулярные

комплексы, состоящие из липидных  и  белковых  молекул.  Такие

надмолекулярные липопротеидные  комплексы  принимают участие в

                            - 13 -

транспорте липидов кровью. Даже клеточные мембраны в известном

смысле слова представляют собой липопротеидные надмолекулярные

структуры.

          1.2. Процессы усвоения экзогенных липидов

     Пищевой рацион должен содержать липиды из расчета  1,5  г

на 1 кг массы тела, что составляет для 70-килограммового чело-

века около 100г липидов в сутки. Примерно 1/4 всех липидов пи-

щевого рациона  должны  составлять липиды растительного проис-

хождения, т.е. растительные масла. По сравнению с липидами жи-

вотного происхождения  они содержат больше ненасыщенных жирных

кислот, кроме того,  они содержат больше  витамина  Е.  Липиды

нельзя исключить из пищевого рациона,  поскольку вместе с ними

поступают, во-первых,  эссенциальные  полиненасыщенные  высшие

жирные кислоты и, во-вторых, жирорастворимые витамины.

     1.2.1. Расщепление липидов в желудочно-кишечном тракте.

     Липиды, поступающие с пищей, крайне гетерогенны по своему

происхождению. В  желудочно кишечном тракте они в значительной

мере расщепляются до составляющих их мономеров:  высших жирных

кислот, глицерола, аминоспиртов и др. Эти продукты расщепления

всасываются в кишечную стенку и из них в клетках кишечного эпи-

тели синтезируются липиды, свойственные человеку. Эти видоспе-

цифические липиды далее поступают в лимфатическую и  кровенос-

ную системы и разносятся к различным тканеям и органам.  Липи-

ды, поступающие из кишечника  во  внутреннюю  среду  организма

обычно называют экзогенными липидами.

     Процесс расщепления пищевых жиров идет в основном в  тон-

ком кишечнике.  В пилорическом отделе желудка, правда, выделя-

ется липаза, но рН желудочного сока на высоте пищеварения сос-

тавляет 1,0 - 2,5 и при этих значениях рН фермент малоактивен.

Принято считать, что образующиеся в пилорическом отделе желуд-

ка жирные кислоты и моноглицериды далее участвуют в эмульгиро-

вании жиров в двенадцатиперстной кишке. В желудке под действи-

ем протеиназ желудочного сока происходит частичное расщепление

белковых компонентов липопротеидов, что в дальнейшем облегчает

расщепление их липидных составляющих в тонком кишечнике.

                            - 14 -

     Поступающие в тонкий кишечник липиды  подвергаются  дейс-

твию ряда ферментов. Пищевые триацилглицерины (жиры) подверга-

ются действию фермента  1липазы 0,  поступающей в кишечник из под-

желудочной железы.  Эта  липаза  наиболее  активно гидролизует

сложноэфирные связи в первом и третьем положении молекулы три-

ацилглицерина, менее  эффективно она гидролизует сложноэфирные

связи между ацилом и вторым  атомом  углерода  глицерола.  Для

проявления максимальной активности липазы требуется полипептид

- колипаза, поступающий в двенадцатиперстную кишку, по-видимо-

му, с соком поджелудочной железы. В расщеплении жиров участву-

ет также  липаза,  выделяемая  стенками  кишечника,  однако  ,

во-первых,  эта липаза малоактивна; во-вторых, она преимущест-

венно катализирует гидролиз сложноэфирной связи между ацилом и

вторым атомом углерода глицерола.

                 Схема гидролиза жира:

    Н 42 0С-О-СО-R            Н 42 0С-ОН                  Н 42 0С-ОН

      │          +2Н 42 0О      │          + Н 42 0О        │

     НС-О-СО-R  ────────>  НС-О-СО-R  ──────────>  НС-ОН

      │         - 2RСООН    │          -RСООН       │

    Н 42 0С-О-СО-R            Н 42 0С-ОН                  Н 42 0С-ОН

     При расщеплении жиров под действием липаз панкреатическо-

го сока  и кишечного сока образуются преимущественно свободные

высшие жирные кислоты,  моноацилглицерины и глицерол.  В то же

время, образующаяся смесь продуктов расщепления содержит и не-

которое количество диацилглицеринов и триацилглицеринов.  При-

нято считать,  что лишь 40-50% пищевых жиров расщепляется пол-

ностью, а от 3% до 10% пищевых жиров  могут всасываться в  не-

измененном виде.

     Расщепление фосфолипидов идет гидролитическим  путем  при

участии  ферментов   1фосфолипаз 0,  поступающих в двенадцатиперс-

тную кишку с соком поджелудочной железы.  1Фосфолипаза А 41 0 катали-

зирует расщепление  сложноэфирной  связи между ацилом и первым

атомом углерода глицерола. 1Фосфолипаза А 42 0 катализирует гидролиз

сложноэфирной связи между ацилом и вторым атомом углерода гли-

церола.  1Фосфолипаза С 0 катализирует гидролитический разрыв свя-

                            - 15 -

зи  между третьим атомом углерода глицерола и остатком фосфор-

ной кислоты,  а  1фосфолипаза Д 0  1── 0 сложноэфирной связи между ос-

татком фосфорной кислоты и остатком аминоспирта.

                  Схема гидролиза фосфолипида

                   Н 42 0С - О - СО - R

                     │ 4   ^

                     │   └─────── Фосфолипаза А 41

                    НС - О - СО - R

                     │ 4   ^

                     │   └──────── Фосфолипаза А 42

                   Н 42 0С - О - РО 42 0Н - О - СН 42 0 - СН 42 0 - NН 42

                          4^ 0           4^

     Фосфолипаза С  ─────┘          └─────   Фосфолипаза Д

     В результате  действия этих четырех ферментов фосфолипиды

расщепляются до свободных жирных кислот,  глицерола, фосфорной

кислоты и аминоспирта или его аналога,  например, аминокислоты

серина, однако часть фосфолипидов расщепляется при участии фос-

фолипазы А 42 0  только  до  лизофосфолипидов и в таком виде может

поступать в стенку кишечника.

     Сложные эфиры холестерола расщепляются в тонком кишечнике

гидролитическим путем при участии фермента   1холестеролэстеразы

до жирной кислоты и свободного холестерола. Холестеролэстераза

содержится в кишечном соке и соке поджелудочной железы.

     Все ферменты, принимающие участие в гидролизе пищевых ли-

пид растворены в водной фазе содержимого тонкого  кишечника  и

могут действовать на молекулы липидов  лишь на границе раздела

липид/вода. Отсюда, для эффективного переваривания липидов не-

обходимо увеличение этой поверхности с тем,  чтобы большее ко-

личество молекул ферментов участвовало в катализе.  Увеличение

площади поверхности раздела достигается за счет эмульгирования

пищевых липидов  1── 0 разделения крупных липидных капель пищевого

комка на  мелкие.  Для  эмульгирования  необходимы поверхност-

но-активные вещества - ПАВы,  представляющие собой амфифильные

соединения, одна  часть молекулы которых гидрофобна и способна

взаимодействовать с гидрофобными молекулами поверхности липид-

                            - 16 -

ных капель,  а  вторая часть молекулы ПАВов должна быть гидро-

фильной, способной взаимодействовать с водой.  При взаимодейс-

твии липидных капель с ПАВами снижается величина поверхностно-

го натяжения на границе раздела липид/вода и крупные  липидные

капли распадаются  на более мелкие с образованием эмульсии.  В

качестве ПАВов в тонком кишечнике выступают соли жирных кислот

и продукты  неполного гидролиза триацилглицеринов или фосфоли-

пидов, однако основную роль в  этом  процессе  играют  желчные

кислоты.

      2Желчные кислоты 0,  как уже упоминалось, относятся к соеди-

нениям стероидной  природы.  Они синтезируются в печени из хо-

лестерола и поступают в кишечник вместе  с  желчью.  Различают

первичные и вторичные желчные кислоты.  Первичными являются те

желчные кислоты, которые непосредственно синтезируются в гепа-

тоцитах из холестерола: это холевая кислота и хенодезоксихоле-

вая кислота.  Вторичные желчные кислоты образуются в кишечнике

из первичных  под действием микрофлоры:  это литохолевая и де-

зоксихолевая кислоты. Все желчные кислоты поступают в кишечник

с желчью  в коньюгированных формах,  т.е.  в виде производных,

образующихся при взаимодействии желчных  кислот  с  гликоколом

или таурином:

                СН 43

                │

         Н 43 0С  __СН - СН 42 0 - СН 42 0 - СО - NН - СН 42 0 - СООН

         /│/                      ─────────────────

     Н 43 0С│  │__│                     остаток гликокола

     /│//

    │  │  │                      (- NН - СН 42 0 - СН 42 0 - SO 43 0H )

   / / /                        ──────────────────────

 НО         ОН                      4    0 остаток таурина

      Гликохенодезоксихолевая кислота

     Кроме наличия  ПАВов  для  эмульгирования  имеют значение

постоянное перемешивание содержимого кишечника при  перисталь-

тике и образование пузырьков СО 42 0 при нейтрализации кислого со-

держимого желудка,  поступающего в  двенадцатиперстную  кишку,

бикарбонатами сока  поджелудочной железы,  поступающего в этот

же отдел тонкого кишечника.

                            - 17 -

      1.2.2. Всасывание продуктов переваривания липидов

     В стенку  кишечника  легко  всасываются вещества,  хорошо

растворимые в воде. Из продуктов расщепления липидов к ним от-

носятся, например,  глицерол,  аминоспирты  и жирные кислоты с

короткими углводородными радикалами (до 8 -  10  атомов  "С"),

натриевые или калиевые соли фосфорной кислоты.  Эти соединения

из клеток кишечника обычно поступают непосредственно в кровь и

вместе с током крови транспортируются в печень.

     В то  же  время большинство продуктов переваривания липи-

дов:  высшие жирные кислоты, моно- и диацилглицерины, холесте-

рол, лизофосфолипиды  и  др.  плохо растворимы в воде и для их

всасывания в стенку кишечника требуется специальный  механизм.

Перечисленные соединения, наряду с желчными кислотами и фосфо-

липидами,  образуют  2мицеллы 0.  Каждая мицелла состоит из гидро-

фобного ядра и внешнего мономолекулярного слоя амфифильных со-

единений,  расположенных таким образом, что гидрофильные части

их молекул контактируют с водой,  а гидрофобные участки ориен-

тированы внутрь мицеллы,  где они контактируют  с  гидрофобным

ядром.  В состав мономолекулярной амфифильной оболочки мицеллы

входят преимущественно фосфолипиды и желчные кислоты,  сюда же

могут быть включены молекулы холестерола. Гидрофобное ядро ми-

целлы состоит преимущественно из высших жирных кислот, продук-

тов  неполного расщепления жиров,  эфиров холестерола ,  жиро-

растворимых витаминов и др.

     Благодаря растворимости мицелл возможен транспорт продук-

тов расщепления  липидов через жидкую среду просвета кишечника

к щеточной каемке клеток слизистой оболочки,  где эти продукты

всасываются. В норме всасывается до 98% пищевых липидов.

     Поступившие в энтероциты мицеллы разрушаются. Всосавшиеся

продукты расщепления экзогенных липидов превращаются в энтеро-

цитах  в липиды,  характерные для организма человека,  и далее

они поступают во внутреннюю среду  организма.  Высвободившиеся

при  распаде  мицелл  желчные кислоты из энтероцитов или посту-

пают обратно в кишечник,или же поступают в кровь и через ворот-

ную вену оказываются в печени.  Здесь они улавливаются гепато-

цитами и вновь направляются в желчь для их повторного  исполь-

зования.

                            - 18 -

     Такая энетро-гепатическая  циркуляция   желчных   кислот,

обеспечивающая  их неоднократное использование,  позволяет су-

щественно снизить объем их  ежесуточного  синтеза.  Общий  пул

желчных кислот в организме составляет 2,8 - 3,5 г.  Они совер-

шают 5-6 оборотов в сутки.  Конечно, часть желчных кислот еже-

суточно  теряется  с  калом.  Эти  потери составляют по разным

оценкам от 0,5г до 1,0 г в сутки.  Потери восполняются их син-

тезом из холестерола.

     Кстати, при нарушении поступления желчных кислот в кишеч-

ник в результате закупорки желчевыводящих путей больше страда-

ет процесс всасывания продуктов расщепления липидов  в  стенку

кишечника, нежели механизм переваривание липидов.  Именно поэ-

тому каловые массы у таких больных содержат большое количество

солей высших жирных кислот, а не неизмененных липидов. Естест-

венно, что в этой ситуации нарушается и всасывание жирораство-

римых витаминов,  так  как  они поступают в энтероциты также в

составе мицелл.

           1.3. Ресинтез липидов в кишечной стенке

     В кишечной стенке всосавшиеся ацилглицерины могут подвер-

гаться дальнейшему расщеплению с образованием свободных жирных

кислот и глицерола под действием липаз,  отличных от соответс-

твующих ферментов,  работающих в просвете кишечника. Часть мо-

ноацилглицеринов может без предварительного расщепления  прев-

ращаться в  триацилглицерины по так называемому моноацилглице-

риновому пути. Все высшие жирные кислоты, всосавшиеся в клетки

кишечника, используются  в энтероцитах для ресинтеза различных

липидов.

     Высшие жирные  кислоты перед их включением в состав более

сложных липидов,  должны быть активированы.  Процесс активации

высших жирных кислот состоит из двух этапов:

     а) на первом этапе идет взаимодействие высших жирных кис-

лот с АТФ с образованием ациладенилата:

    R - СООН  + АТФ ────────>   R - CО  4~ 0 АМФ  +  Ф 4~ 0Ф

Образующийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется на два ос-

татка фосфорной кислоты и  реакция  образования  ациладенилата

становится необратимой  - термодинамический контроль направле-

                            - 19 -

ния процесса.

     б) на  втором этапе ациладенилат взаимодействует с НS-КоА

с образованием  2ацил-КоА 0 ( R - CO 4 ~ 0 SКоА):

       R - СО  4~ 0 АМФ +  HS - КоА ─────> R - CO  4~ 0 SKoA + AMФ

Образование ацил-КоА катализируется ферментом   1ацил 0- 1КоА-синте 0-

 1тазой 0 ( тиокиназой ),  причем промежуточное соединение -- аци-

ладенилат - остается связанным в активном центре фермента и  в

свободном виде не обнаруживается.

     В ходе активации высшей жирной кислоты АТФ распадается до

АМФ и двух остатков фосфорной кислоты,  таким образом, актива-

ция жирной кислоты обходится клетке в 2 макроэргических  экви-

валента. Во  всех  своих превращениях в клетках жирные кислоты

участвуют в активированной форме.

     1.3.1. Ресинтез триацилглицеринов в стенке кишечника

     При поступлении в энтероциты  моноацилглицеринов,  в осо-

бенности это касается 2-моноацилглицеринов, они путем последо-

вательного двойного ацилирования могут быть превращены в триа-

цилглицерины:

                   HS-KoA                     HS-KoA

                      ^              R-CO-SKoA  ^

  Н 42 0С-ОН   R-CО-SKoA  │    Н 42 0С-О-СО-R    │      │  Н 42 0С-О-СО-R

    │           └─────┘      │           └──────┘    │

   НС-О-СО-R   ─────────>   НС-О-СО-R   ──────────> НС-О-СО-R

    │          4Ацилтранс- 0     │           4Ацилтранс- 0   │

  Н 42 0С-ОН       4  фераза 0     Н 42 0С-ОН          4фераза 0   Н 42 0С-О-СО-R

     При наличии свободного глицерола в клетках кишечника  ре-

синтез триглицеридов может идти через фосфатидную кислоту:

    а) В начале идет активация глицерола при участии  фермента

 1глицеролкиназы 0:

           Н 42 0С-ОН                     H 42 0C-OH

             │                          │

            НС-ОН   +  АТФ ────────>   НС-ОН    + AДФ

             │                          │

           Н 42 0С-ОН                     Н 42 0С-О-РO 43 0H 42

                            - 20 -

     б) Затем  при последовательном переносе двух ацильных ос-

татков образуется фосфатидная кислота:

 Н 42 0С-ОН                Н 42 0С-О-СО-R                 Н 42 0С-О-СО-R

   │      +R-CO-SKoA     │        + R-CO-SKoA       │

  НС-ОН   ───────────>  НС-ОН       ────────────>  НС-О-СО-R

   │          - HS-KoA   │               - HS-KoA   │

 Н 42 0С-О-РО 43 0Н 42 0           Н 42 0С-О-РО 43 0Н 42 0                Н 42 0С-О-РО 43 0Н 42

Реакции катализируются двумя различными ацилтрансферазами.

     в) Далее от фосфатидной кислоты гидролитическим  путем от-

щепляется остаток  фосфорной кислоты ( реакция  катализируется

 1фосфатазой 0  1фосфатидной кислоты 0 ) с образованием диглицерида:

          Н 42 0С-O-СО-R                    H 42 0C-O-CO-R

            │           + H 42 0O             │

           HC-O-CO-R    ─────────────>   HC-O-CO-R

            │               - H 43 0PO 44 0       │

          H 42 0C-O-PO 43 0H 42 0                   H 42 0C-OH

      г) К образовавшемуся диглицериду с помощью  ацилтрансфе-

разы присоединяется третий остаток высшей жирной кислоты:

          Н С-О-СО-R                     Н С-О-СО-R

            │         + R-CO-SKoA          │

           НС-О-СО-R    ──────────────>   НС-О-СО-R

            │               - HS-KoA       │

          Н С-ОН                         Н С-О-СО-R

В результате образуется триглицерид.

      1.3.2. Ресинтез фосфолипидов в кишечной стенке

     При поступлении в энтероциты лизофосфолипидов они подвер-

гаются ацилированию по  второму  атому  углерода  глицерола  и

превращаются в фосфолипиды.

     Клетки кишечника способны ресинтезировать  фосфолипиды  и

из поступающих  в них при пищеварении свободных жирных кислот,

глицерола и аминоспиртов.  Этот процесс можно разбить  на  три

этапа:

    а) образование диацилглицерида , ранее нами рассмотрен-

ное;

                            - 21 -

    б) активация аминоспирта: аминоспирт, например, этаноламин

подвергается при   участии   1этаноламинкиназы 0  энергозависимому

фосфорилированиию:

       NH 42 0-CH 42 0-CH 42 0-OH + ATФ ────> NH 42 0-CH 42 0-CH 42 0-O-PO 43 0H 42 0 + AДФ

затем при взаимодействии фосфорилированного аминоэтанола с ЦТФ

идет образование активированной формы аминоспирта - ЦДФ-этано-

ламина:

  NH 42 0-CH 42 0-CH 42 0- O - Ф + ЦТФ ─────> ЦДФ-этаноламин + пирофосфат

Реакция катализируется  1фосфоэтаноламинцитидилтрансферазой 0. Об-

разовавшийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется пирофосфа-

тазай -- термодинамический контроль  направления  процесса,  с

которым мы уже знакомились.

     в) образование глицерофосфолипида:

ЦДФ-этаноламин + диглицерид   ──>   фосфатидилэтаноламин + ЦМФ

Реакция катализируется   1фосфоэтаноламин 0- 1диацилглицеролтрансфе 0-

 1разой 0.

     С помощью подобного  механизма  может  синтезироваться  и

фосфатидилхолин.

    1.4. Транспорт липидов из кишечника к органам и тканям

    Смесь всосавшихся  и ресинтезированных в стенке кишечника

липидов поступает в лимфатическую систему, а затем через груд-

ной лимфатический проток в кровь и с током крови распределяет-

ся в организме.  Поступление липидов в лимфу  наблюдается  уже

через 2  часа  после приема пищи,  алиментарная гиперлипидемия

достигает максимума через 6 - 8 часов,  а через 10 - 12  часов

после приема пищи она полностью исчезает.

     Триглицериды, фосфолипиды,  холестерол   практически   не

растворимы в  воде,  в  связи с чем они не могут транспортиро-

ваться кровью или лимфой в  виде  одиночных  молекул.  Перенос

всех этих  соединений осуществляется в виде особым образом ор-

ганизованных надмолекулярных агрегатов -- липопротеидных комп-

                            - 22 -

лексов или просто  2липопротеидов 0.

     В состав липопротеидов входят молекулы липидов  различных

классов и  молекулы белков.  Все липопротеиды имеют общий план

структуры: амфифильные молекулы белков, фосфолипидов и свобод-

ного холестерола  образуют  наружную мономолекулярную оболочку

частицы, в которой гидрофильные части молекул этих  соединений

направлены кнаружи и контактируют с водой, а гидрофобные части

молекул обращены вовнутрь частиц,  участвуя в образовании гид-

рофобного ядра частицы. В состав гидрофобного ядра липопротеи-

дов входят триглицериды и эстерифицированный холестерол,  сюда

же могут включаться другие гидрофобные молекулы, например, мо-

лекулы жирорастворимых витаминов.

     Существует несколько классов липопротеидных частиц, отли-

чающихся друг от друга по составу, плавучей плотности и элект-

рофоретической подвижности:   хиломикроны  (ХМ),  липопротеиды

очень низкой плотности (ЛПОНП),  липопротеиды низкой плотности

(ЛПНП) ,  липопротеиды  высокой  плотности  (ЛПВП) и некоторые

другие.  2В транспорте экзогенных липидов 0,  т.е. липидов, посту-

пающих во  внутреннюю среду организма из кишечника,  принимают

участие главным образом  2ХМ 0 и  2ЛПОНП 0.

     Состав  хиломикронов ( ХМ ) и липопротеидов  очень низкой

     очень низкой плотности ( ЛПОНП ) в % от массы частиц

                    ХМ                       ЛПОНП

  Белки              2                         8

  Триглецириды      83                        55

  Холестерол         7                        19

  Фосфолипиды        8                        18

     Ведущую роль в транспорте экзогенных липидов играют хило-

микроны, поэтому мы остановимся пока только на их метаболизме.

Хиломикроны поступают в лимфатическую систему,  а затем вместе

с лимфой поступают в кровь и попадают вместе с током  крови  в

капилляры различных органов и тканей.

     На поверхности эндотелия капилляров имеется фермент  1липо 0-

 1протеидлипаза 0,  закрепленная  там 1   0с 1  0 помощью гепарансульфата.

Липопротеидлипаза расщерляет триглицериды хиломикронов до гли-

                            - 23 -

церола и высших жирных жирных. Часть высших жирных кислот пос-

тупает в клетки,  другая их часть связывается с альбуминами  и

уносится током крови в другие ткани.  Глицерол также может или

утилизироваться непосредственно в клетках данного органа,  или

уносится током крови.  Кроме триглицеридов хиломикронов липоп-

ротеидлипаза способна гидролизовать триглицериды ЛПОНП.

     Интересно, что  липопротеидлипаза  в капиллярах различных

органов обладает различным  сродством  к  триглицеридам  ХМ  и

ЛПОНП. Например, сродство липопротеидлипазы капилляров миокар-

да к триглицеридам этих липопротеидов значительно выше,  чем у

липопротеидлипазы липоцитов. Поэтому в постабсорбционный пери-

од и при голодпнии,  когда содержание ЛП-частиц в крови снижа-

ется,  липлпротеидлипаза капилляров миокарда остается насыщен-

ной субстратом,  тогда как гидролиз  триглицеридов  в  жировой

ткани практически прекращается.

     Хиломикроны, потеряв  большую  часть  своих триглицеридов

под действием липопротеидлипазы, превращаются в так называемые

 2ремнантные 0  2ХМ 0.  Эти  ремнанты в дальнейшем или поглощаются пе-

ченью, где они полностью расщепляются,  или  же, по  некоторым

сведениям, в результате достаточно сложной перестройки их сос-

тава могут  превращаться в  2ЛПВП 0.  В норме спустя 10 - 12 часов

после приема пищи плазма практически не содержит хиломикронов.

                   2О Б М Е Н   Л И П И Д О В

                      д.м.н. Е.И.Кононов

                          Лекция 2

     Перейдем к рассмотрению внутриклеточных процессов  расщеп-

ления и синтеза липидов различных классов: жирных кислот, триг-

лицеридов, фосфолипидов, сфинголипидов и стероидов.

            2.1. Окисление жирных кислот в клетках

     Высшие жирные  кислоты  могут  окисляться в клетках тремя

путями:

       а) путем   7a 0-окисления,

       б) путем   7b 0-окисления,

       в) путем   7w 0-окисления.

     Процессы  7a 0- и  7w 0-окисления высших жирных кислот идут в мик-

росомах  клеток  с участием ферментов монооксигеназ и играют в

основном пластическую функцию -- в ходе  этих  процессов  идет

синтез гидроксикислот,  кетокислот  и кислот с нечетным числом

атомов углерода, необходимых для клеток. Так, в ходе  7a 0-окисле-

ния жирная кислота может быть укорочена на один атом углерода,

превращаясь  таким  образом  в  кислоту с нечетным числом ато-

мов"C", в соответствии с приведенной схемой:

  R-CH 42 0-COOH ───> R-CHOH-COOH ───> R-CO-COOH ───> R-COOH + CO 42

           2.1.1.   7b 0-Окисление высших жирных кислот

Основным способом окисления  высших  жирных  кислот,  по

крайней мере  в  отношении  общего  количества  окисляющихся в

клетке соединений данного класса, является процесс  7b 0-окисления,

открытый Кноопом  еще в 1904 г.  Этот процесс можно определить

как процесс ступенчатого окислительного  расщепления высших жи-

рных кислот,  в ходе которого идет последовательное отщепление

двухуглеродных фрагментов в виде ацетил-КоА со стороны карбок-

сильной группы активированной молекулы высшей жирной кислоты.

     Поступающие в клетку высшие жирные  кислоты  подвергаются

активации с превращением их в ацил-КоА ( R-CO-SKoA), причем ак-

тивация жирных кислот происходит  в  цитозоле. Сам  же процесс

 7b 0-окисления жирных кислот идет в матриксе митохондрий. В то же

время внутренняя   мембрана   митохондрий   непроницаема   для

ацил-КоА, в  связи  с чем встает вопрос о механизме транспорта

ацильных остатков из цитозоля в матрикс митохондрий.

     Ацильные остатки  переносятся  через  внутреннюю мембрану

митохондрий с помощью специального переносчика, в качестве ко-

торого выступает  2карнитин 0 ( КН ):  СН 43

                                      +

                                  CН 43 0─ N ─ СН 42 0-СН-СН 42 0-СООН

                                      /        │

                                    СН 43 0        ОН

     В цитозоле с помощью  фермента  1внешней 0  1ацилКоА 0: 1карнитин 0-

 1ацилтрансферазы 0 (  Е 41 0 на ниже приведенной схеме ) остаток выс-

шей жирной кислоты переносится с коэнзима А  на карнитин с об-

разованием ацилкарнитина:

                             2Мембрана

                                2││

   R-CO-SKoA ──┐  ┌─ Кн <──────┼┼────  Кн  <──┐  ┌─> R-CO-SKoA

               │  │             2││ 0             │  │

               │E 41 0│             2││ 0             │Е 42 0│

                4│ 0  │             2││ 0             │  │

  HS-KoA< 4──────┘ 0  └─>R-CO-Kн───┼┼──> R-CO-Кн──┘  └── HS-KoA

                                2││

     Ацилкарнитинин при участии специальной  карнитин-ацилкар-

нитин-транслоказной системы проходит через мембрану внутрь ми-

тохондрии  и  в  матриксе  с  помощью   фермента    1внутренней

 1ацил 0- 1КоА 0: 1карнитин 0- 1ацилтрансферазы 0 ( 7  0Е 42 0) ацильный остаток пере-

дается с карнитина на внутримитохондриальный коэнзим А.  В ре-

зультате  в матриксе митохондрий появляется активированный ос-

таток жирной кислоты в виде ацил-КоА;  высвобожденный карнитин

с помощью той же самой транслоказы проходит через мембрану ми-

тохондрий в цитозоль,  где может включаться в новый цикл пере-

носа.  Карнитин-ацилкарнитин-транслоказа,  встроенная во внут-

реннюю мембрану  митохондрий,  осуществляет  перенос  молекулы

ацилкарнитина  внутрь митохондрии в обмен на молекулу карнити-

на, удаляемую из митохондрии.

     Активированная жирная кислота в матриксе митохондрий под-

вергается ступенчатому циклическому окислению по схеме:

   СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA     1  0   ацил-КоА

   ФАД────┐ │

          │ │   4Ацил-КоА-дегидрогеназа

  ФАДН 42 0 <─┘ │

              4  0Н

   СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0- 4  0С = С-СО 4~ 0S-KoA         транс-2,3-еноил-КоА

                   Н

             1│

   Н 42 0О ──>  │   4Еноил-КоА-гидратаза

             1│

           

   СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 7       1  7  0  7b 0-гидроксиацил-КоА

              ОН

   НАД 5+ 0  4── 5┐ 0 │

           4│ 0 │ 7   b 0- 4Гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа

  НАДН+Н 5+ 0< 5┘ 0 │

           

   СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA 7        1   7b 0-кетоацил-КоА

            │

  HS-KoA ─> │ 7   b 0- 4кетоацил-КоА-тиолаза

            │

           

   СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО 4~ 0S-KoA  +  СН 43 0-СО 4~ 0S-КоА

   Укороченный на 2         ацетил-КоА

   атома "C" ацил-КоА

     В результате одного цикла  7b 0-окисления радикал жирной кис-

лоты укорачивается  на 2 атома углерода,  а отщепившийся фраг-

мент выделяется в виде ацетил-КоА. Суммарное уравнение цикла:

 ┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

 │                                  5  0                         │

 │  СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-КоА + ФАД + НАД 5+ 0 + Н 42 0О ──────>           │

 │                                                          5  4  0│

 │ ──> CН 43 0-(СН 42 0) 4n-2 0-СО-S-KoA + CH 43 0-CO-S-KoA + ФАДН 42 0 + НАДН+Н 5+ 0│

 └───────────────────────────────────────────────────────────┘

     В ходе одного цикла 7 b 0-окисления, например,при превращении

стеароил-КоА в пальмитоил-КоА с образованием ацетил-КоА,  выс-

вобождается 91  ккал/моль  свободной энергии,  однако основная

часть этой энергии накапливается в виде энергии  восстановлен-

ных коферментов,  потери  же энергии в виде теплоты составляют

лишь около 8 ккал/моль.

     Образовавшийся ацетил-КоА  может поступать в цикл Кребса,

где он будет окисляться до конечных продуктов или же может ис-

пользоваться для других нужд клетки, например, для синтеза хо-

лестерола. Укороченный на 2 атома углерода ацил-КоА вступает в

новый цикл 7 b 0-окисления. В результате нескольких последователь-

ных циклов окисления вся углеродная цепь активированной жирной

кислоты расщепляется до "n" молекул ацетил-КоА,  причем значе-

ние "n" определяется числом атомов углерода в исходной  жирной

кислоте.

     Энергетический эффект одного цикла  7b 0-окисления можно оце-

нить исходя из того, в ходе цикла образуются 1 молекула  4  0ФАДН 42

и 1 молекула НАДН+Н .  При их поступлении в  цепь  дыхательных

ферментов будет синтезироваться 5 молекул АТФ ( 2 + 3 ).  Если

образовавшийся ацетил-КоА будет окислен  в  цикле  Кребса,  то

клетка получит еще 12 молекул АТФ.

    Для стеариновой кислоты суммарное уравнение ее  7b 0-окисления

 9и 0мее 9т в 0ид:

  4┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

  4│ 0  С 417 0Н 435 0СО-S-KoA + 8 НАД 5+ 0 + 8 ФАД + 8 HS-KoA + 8 H 42 0O ────> 4 │

  4│ 0   ──────> 9 CH 43 0-CO-S-KoA + 8 НАДН+Н 5+ 0 + 8 ФАДН 42            │

  4└────────────────────────────────────────────────────────── 0─ 4┘

     Энергетический эффект окисления высшей жирной кислоты при

условии, что весь образующийся ацетил-КоА сгорает в цикле Креб-

са, можно рассчитать по уравнению:

            n            n

     Х = ( ─── ─ 1)х5 + ─── х 12 ,  где "n" - число атомов уг-

            2            2                лерода в  соединении

     Расчеты 9  0 показывают, что при окислении стеариновой кисло-

ты в клетке будет синтезироваться 148 молекул АТФ. При расчете

энергетического баланса  окисления  из  этого количества нужно

исключить 2 макроэргических эквивалента, затрачиваемых при ак-

тивации жирной кислоты ( в ходе активации АТФ расщепляется  до

АМФ и 2 Н 43 0РО 44 0).  Таким образом, при окислении стеариновой кис-

лоты клетка получит 146 молекул АТФ.

     Для сравнения:  при окислении 3 молекул глюкозы, содержа-

щих также 18 атомов углерода, клетка получает только 114 моле-

кул АТФ,  т.е.  высшие жирные кислоты являются более  выгодным

энергетическим топливом  для клеток по сравнению с моносахари-

дами. По-видимому,  это обстоятельство является одной из глав-

ных причин  того,  что энергетические резервы организма предс-

тавлены преимущественно в виде триацилглицеринов,  а не глико-

гена.

     Общее количество  свободной  энергии,  выделяющееся   при

окислении 1  моля  стеариновой  кислоты  составляет около 2632

ккал, из них накапливается в виде энергии макроэргических свя-

зей синтезированных молекул АТФ около 1100 ккал.Таким образом,

аккумулируется примерно 40%  всей выделяющейся свободной энер-

гии.

     Скорость 7 b 0-окисления высших жирных  кислот  определяется,

во-первых, концентрацией жирных кислот в клетке и,  во-вторых,

активностью внешней ацил-КоА:карнитин-ацилтрансферазы.  Актив-

ность фермента угнетается малонил-КоА. На смысле последнего ре-

гуляторного механизма мы остановимся несколько  позднее, когда

будем обсуждать координацию процессов окисления и синтеза жир-

ных кислот в клетке.

          2.1.2. Особенности окисления жирных кислот

          с нечетным  числом атомов углерода и нена-

                 сыщенных жирных кислот

      Окислительный распад жирных  кислот  с  нечетным  числом

атомов углерода  идет также путем 7 b 0-окисления,  но на заключи-

тельном этапе из  этих  соединений  образуется  пропионил-КоА,

имеющий в  своем  составе 3 атома углерода. Пропионил-КоА   не

может ни окисляться путем 7 b 0-окисления - необходимо  соединение

минимум с  4  атомами углерода,  ни окисляться в цикле Кребса,

поскольку в него могут поступать лишь двухуглеродные  остатки

ацетила.

       В клетках существует специальный путь окисления пропио-

нил-КоА, в ходе которого могут окисляться и пропионил-КоА, об-

разующиеся при окислении углеродных скелетов некоторых  амино-

кислот:

                        АТФ   АДФ+Ф

                         │                  СН 43

                   +СО 42 0  └──────┘    4  0        │

 СН 43 0-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA  ────────────────>    СООН-СН-СО 4~ 0S-KoA 4 ─ 0──>

 (Пропионил-КоА)      4Пропионил-КоА- 0   ( Метилмалонил-КоА)

                      4карбоксилаза

    ────────────────>  СООН-СН 42 0-СН 42 0-СО 4~ 0КоА ─────> Цикл Кребса

     4Метилмалонил-КоА- 0   ( Сукцинил-КоА )

        4мутаза

     Фермент пропионил-КоА-карбоксилаза является  биотин-зави-

симым ферментом. В свою очередь в структуру метилмалонил-КоА -

мутазы входит кобамидный кофактор;  поэтому при  1  0недостатке  в

организме витамина В 412 0 нарушается превращение метилмалонил-КоА

в сукцинил-КоА и с мочой начинает выделяться повышенное  коли-

чество и  пропионата 1, 0 и метилмалоната.  Определение содержания

этих соединений в моче представляет собой ценный тест для  ди-

агностики В 412 0-дефицитных состояний.

     При окислении ненасыщенных жирных кислот, например, олеи-

новой или  пальмитоолеиновой,  имеющаяся  в их составе двойная

углерод-углеродная связь постепенно смещается к карбоксильному

концу молекулы и в результате нескольких циклов 7 b 0-окисления об-

разуется еноил-КоА  в котором,  во-первых, двойная связь нахо-

дится между третьим и четвертым атомами углерода, а, во-вторых,

эта двойная связь имеет  цис-конфигурацию.  Однако  в  клетках

есть специальный фермент из класса изомераз, который переводит

двойную связь в углеродном радикале кислоты из положения 3,4 в

положение 2,3 и изменяет цис-конфигурацию относительно двойной

связи на транс-конфигурацию.  За счет действия этой  изомеразы

преодолеваются стереохимические затруднения ,  возникающие при

окислении ненасыщенных жирных кислот.

        2.2."Мобилизация" триглицеридов жировой ткани

           и проблема транспорта высших жирных кислот

     В постабсорбционном периоде идет мобилизация энергетичес-

ких резервов  организма,  в  том  числе  мобилизация резервных

триглицеридов жировой ткани.  Образующиеся в ходе  мобилизации

высшие жирные  кислоты  через  мембраны  липоцито 9в 0 поступают в

кровяное русло и в комплексе с альбуминами переносятся с током

крови в  различные  органы  и ткани.  Там они проникают  через

наружные клеточные мембраны внутрь клеток и связываются с спе-

циальным так называемым Z-белком.  В комплексе с этим внутрик-

леточным белком-переносчиком они  перемещаются  в  цитозоле  к

месту их использования.

     Концентрация неэстерифицированных  (  иначе  свободных  )

высших жирных   кислот   в  плазме  крови  натощак  составляет

0,68-0,88 мМ/л. Они очень быстро обмениваются в крови -- время

их  полужизни ( или полупериод их существования) в русле крови

составляет около 4 минут.  За сутки с током крови  переносится

до 150 г жирных кислот.

     Кстати говоря,  эта величина превышает величину суточного

поступления липидов в организм, что свидетельствует о том, что

значительная часть транспортируемых кровью высших жирных  кис-

лот  являются продуктом их биосинтеза в организме из углеводов

или углеродных скелетов аминокислот.

     В условиях длительной интенсивной работы, требующей боль-

ших энергозатрат, жирные кислоты, поступающие из жировых депо,

становятся основным видом "энергетического топлива".  Значение

их как энергетического топлива еще более возрастает при недос-

татке глюкозы в клетках органов и тканей,  например при сахар-

ном диабете или голодании.

      Однако на пути эффективного использования клетками  выс-

ших жирных кислот,  поступающих из кровяного русла, встает так

называемый "диффузионный барьер". Суть этого явления в следую-

щем:  высшие жирные кислоты на своем пути из кровяного  9р 0усла в

клетки должны пройти через гидрофильную фазу межклеточной сре-

ды.  Но  высшие жирные кислоты не растворимы в воде и скорость

их движения через межклеточную  среду  ограничена.  Даже  если

счесть,что через  межклеточное вещество они идут,  оставаясь в

комплексе с альбуминами (примерно 4%  всех  альбуминов  плазмы

крови  в течение часа покидают русло крови и такое же их коли-

чество возвращается в русло крови с лимфой),  то и в этом слу-

чае  скорость  их движения через межклеточный матрикс остается

явно недостаточной.

     Выходом из  положения является преобразование жирных кис-

лот в печени в соединения  с  небольшой  молекулярной  массой,

растворимые в воде: 7  b 0- 2гидроксибутират 0 и  2ацетоацетат 0,  которые

из печени поступают опять же в кровь,  а затем из крови идут в

органы и ткани. Есте 9с 0тсвенно, для них диффузионного барьера не

существует и они служат эффективным  энергетическим  топливом.

Эти соединения получили название -  2ацетоновые тела 0. К ацетоно-

вым телам кроме уже 2 упомянутых кислот относится  также   2аце 0-

 2тон 0. В то же время и в гепатоциты высшие жирные кислоты посту-

пают, минуя диффузионный барьер,  поскольку гепатоциты в пече-

ночных синусах непосредственно контактируют с кровью.

     2.3. Биосинтез и окислительный распад ацетоновых тел

     Жирные кислоты,  поступающие в гепатоциты, активируются и

подвергаются 7 b 0-окислению  с  образованием  ацетил-КоА.  Именно

этот ацетил-КоА используется для синтеза ацетоновых тел: ацето-

ацетата, 7 b 0-гидроксибутирата и ацетона, по ниже следующей схеме:

                       HS-KoA

       CH 43 0-CO 4~ 0S-KoA        4^

                └─────────┘

СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA ─────────────────────>  СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA ───>

               4Ацетил-КоА-ацетил- 0       ацетоацетил-КоА

                   4трансфераза

               HS-KoA

СН 43 0СО 4~ 0S-KoA      4^ 0                         СН 43

    └───────────┘                         │

──────────────────────────>      СООН-СН 42 0-С-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA

 7b 0- 4Гидрокси, 7b 4-метилглута- 0                  │

   4рил-КоА-синтетаза 0                       ОН

                              7b 0-гидрокси, 7b 0-метилглутарил-КоА

       Продолжение схемы:

                                          СН 43

                                          │

                                 СООН-СН 42 0-С-СН 42 0-СО 4~ 0S-KoA

                                          │

                                          ОН

                              7b 0-гидрокси, 7b 0-метилглутарил-КоА

                                      │

                                      │  7b 0- 4Гидрокси, 7b 4-метил-

                                      │  4глутарил-КоА-лиаза

                                       4│

                CН 43 0-СО-СН 42- 0СООН  <────┴───────>  СН 43 0-СО 4~ 0SKoA

                   2ацетоацетат 0      4+ 0               ацетил-КоА

      4Ацетоацетатде- 0  │   │ ┌── НАД

      4карбоксилаза   0  │   │ │ 4          +

                     │   │ └───>НАДН+Н

 CН 43 0-СО-СН 43 0 + СО 42 0 <──┘   └─────────────────>  CH 43 0-CH-CН 42 0-СООН

  2ацетон 0                   7b 0- 4Гидроксибутират- 0       │

                             4дегидрогеназа 0         OH

                                             7b 2-гидроксибутират

     Образовавшиеся ацетоновые тела поступают из гепатоцитов в

кровь и разносятся к клеткам различных органов. Этот процесс в

той или  иной  мере идет постоянно и ацетоновые тела постоянно

присутствуют в крови в концентрации до 30 мг/л. Ежесуточное их

выделение с мочой не превышает 20 мг.

     Ацетоновые тела в норме достаточно  хорошо  утилизируются

клетками периферических  тканей,  в  особенности  это касается

скелетных мышц и миокарда,  которые значительную часть  нужной

им энергии  получают  за  счет окисления ацетоновых тел.  Лишь

клетки центральной нервной системы в обычных условиях  практи-

чески не утилизируют ацетоновые тела, однако при голодании да-

же головной мозг от 1/2 до 3/4 свой потребности в энергии  мо-

жет удовлетворять за счет окисления ацетоновых тел.

     Ацетоацетат,поступающий в клетки различных тканей, прежде

всего подвергается активации с помощью одного из двух  возмож-

ных механизмов:

.

                                  АМФ+Ф 4~ 0Ф

                              ATФ   ^

                      +НS-KoA  └────┘

                     ┌──────────────────>  СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-КоА

                     │ 4    0   4Тиокиназа

СН 43 0-СО-СН 42 9- 0СООН ─────┤

                     │ 4   0  4  0  4Тиафораза

                     └──────────────────>  СН 43 0-СО-СН 42 0-СО 4~ 0S-КоА

                      ┌────────────┐

                 сукцинил-КоА      │

                                  

                               сукцинат

Образовавшийся ацетоацетил-КоА  расщепляется  на  две молекулы

ацетил-КоА:

  СН 43 0-СО-СН 42 0-СО-S-КоА + HS-KoA ──────────> 2 CH 43 0-CO-S-KoA ,

                                  4Тиолаза

поступающие в дальнейшем в цикл Кребса, где ацетильные остатки

окисляются до СО 42  0и Н 42 0О.

      Основным путем активации ацетоацетата в клетках является

путь с участием тиафоразы.  В гепатоцитах нет этого  фермента.

Именно поэтому  образовавшийся в гепатоцитах ацетоацетат в них

не активируется и не окисляется,  тем самым создаются  условия

для " экспорта"  ацетоацетата из гепатоцитов в кровь.

       7b 0-Гидроксибутират в  клетках предварительно окисляется с

участием НАД 5+ 0 в ацетоацетат.  Эта реакция катализируется  фер-

ментом   7b 0- 1гидроксибутиратдегидрогеназой 0.

     По имеющимся в литературе сведениям  ацетон  также  может

окисляться в клетках периферических органов.  Возможны два ва-

рианта его окисления: во-первых, он может расщепляться до  9а 0це-

тильного и формильного остатков;  во-вторых,  через пропандиол

он может превращаться в пируват.

     В экспериментах на крысах было показано, что меченые ато-

мы углерода из ацетона могут появляться в глюкозе.  Это в свою

очередь  означает,  что атомы углерода из ацетил-КоА могут ис-

пользоваться в организме  9  0крысы для синтеза глюкозы, хотя ско-

рость этого  процесса у крыс невелика.  Происходят ли подобные

превращения в организме человека 1  ─  0пока еще неизвестно.

     Ацетоновые тела, накапливаясь в крови и в тканях, оказыва-

ют ингибирующее действие на липолиз, в особенности это касает-

ся расщепления триглицеридов в липоцитах.  Биологическая  роль

этого  регуляторного механизма становится понятной,  если при-

нять во внимание, что ацтоацетат и гидроксибутират представля-

ют  собой  достаточно сильные органические кислоты,  в связи с

чем их избыточное накопление в крови приводит к развитию  аци-

доза.  Снижение уровня липолиза в клетках жировой ткани приво-

дит к уменьшению притока высших жирных кислот в гепатоциты и к

снижению скорости образования ацетоновых тел и, следовательно,

снижению их содержания в крови.

                   2.4. Окисление глицерола

     Свободный глицерол,  образующийся в клетках при гидролизе

резервных триглицеридов,  или поступивший во внутреннюю  среду

организма из кишечника, в клетках может окисляться по схеме:

                 АДФ                                  НАДН+Н 5+

          АТФ      1^ 0                           НАД 5+ 0       1^

           └──────┘                            └────────┘

Глицерол ────────────────> Глицерол-3-фосфат  ──────────────>

           4Глицеролкиназа 0                       4Глицерол-3-фос-

                                              4фатдегидрогеназа

                  2АДФ+Ф  2АТФ  НАДН+Н 5+                   0НАДН+Н 5+

               НАД 5+ 0 │      ^      ^ 5                 2  5  0НАД 5+ 0   ^

     3-фосфо- 4    2  0└──┴──────┴──────┘ 5              2- 0СО 42 5  4  5└─────┘

──>глицериновый  ─── ─── ─── ─── ────> 2  0 Пируват  4── 0─────────────>

    альдегид   5     2Этапы гликолиза                 Пируватдегид-

                                                    2рогеназный

                                                     2комплекс

                          2Цикл Кребса и цепь

────> Ацетил-КоА  2    0 ────────────────────────>  4   0CO 42 0  +  H 42 0O

                       2дыхательных ферментов

     Энергетическая эффективность окисления глицерола:

  Синтез АТФ за счет субстратного окислительного  фосфорилиро-

вания - 2 АТФ + ГТФ

  Синтез АТФ за счет окислительного  фосфорилирования  в  цепи

дыхательных ферментов: 6 НАДН+Н 5+ 0 ──> 18 АТФ  + ФАДН 42 0──> 2 АТФ,

т.е. максимум 20 АТФ

     Таким образом 4, 0при полном окислении глицерола в клетке бу-

дет  синтезировано максимум 23 молекулы АТФ.  За вычетом 1 из-

расходованной на активацию глицерола молекулы АТФ полный выход

АТФ при окислении глицерола составит 22 АТФ.

     Следует иметь  в  виду,  что на долю глицерола приходится

лишь от  3%  до  5%  от  общей  массы  триглицеридов,  поэтому

сколь-либо существенного  вклада в обеспечении энергией клеток

различных органов и тканей окисление глицерола вносить не  мо-

жет.

         2.5. Эндогенный синтез высших жирных кислот

     В органах и тканях человека синтезируются почти все необ-

ходимые для организма 4  0высшие жирные  кислоты,  за  исключением

эссенциальных полиеновых жирных кислот. Эти высшие жирные кис-

лоты используются в клетках обычно для синтеза  более  сложных

липидов, таких как триглицериды, фосфолипиды или сфинголипиды.

     Исходным соединением для синтеза высших жирных кислот яв-

ляется ацетил-КоА,  который  может образовываться в клетках из

различных соединений.  С этой целью  используется  в  основном

ацетил-КоА, образующийся при окислительном расщеплении моноса-

харидов, однако в этот процесс может вовлекаться и ацетил-КоА,

образовавшийся при расщеплении углеродных скелетов аминокислот.

     Синтез высших жирных кислот, по-видимому, может протекать

в клетках  различных  органов и тканей.  однако основная масса

соединений этого класса синтезируется все же в печени и в  жи-

ровой ткани,  а важнейшим субстратом, продукты метаболизма ко-

торого используются для синтеза липидов, является  глюкоза.  С

наибольшей интенсивностью  этот синтез идет в период абсорбции

глюкозы в желудочно-кишечном тракте, когда концентрация глюко-

зы в крови повышена.

     Ацетил-КоА, используемый при липогенезе, образуется в ос-

новном  в матриксе митохондрий при окислительном декарбоксили-

ровании пировиноградной кислоты.  Синтез же высших жирных кис-

лот идет в цитозоле.  Учитывая, что внутренняя мембранна мито-

хондрий непроницаема для ацетил-КоА,  прежде всего  необходимо

рассмотреть систему транспорта ацетильных остатков из матрикса

митохондрий в цитозоль.

 2.5.1. Транспорт ацетильных групп из митохондрий в цитозоль

      В матриксе митохондрий Ацетил-КоА взаимодействует с  ок-

салоацетатом (  см.  схему  ) с образованием цитрата - обычная

реакция цикла Кребса,  катализируемая   1цитратсинтазой 0.  Цитрат

переносится из  матрикса митохондрий в цитозоль с помощью спе-

циальной транспортной системы.  В цитозоле цитрат при  участии

АТФ и HS-KoA расщепляется на _  .ацетил-КоА и оксалоацетат,  реак-

ция катализируется  1АТФ-цитратлиазой 0. Образовавшийся оксалоаце-

тат при  участии  1цитозольной малатдегидрогеназы 0 восстанавлива-

ется в малат,  причем донором  восстановительных  эквивалентов

выступает НАДН+Н 5+ 0.  На  следующем этапе малат при участии фер-

мента  1малатдегидрогеназы декарбоксилирующей 0 превращается в пи-

руват с  выделением  СО 42 0 ,  в ходе реакции идет восстановление

НАДФ 5+ 0 в _  .НАДФН+Н 5+ 0.  Образовавшийся пируват поступает в  матрикс

митохондрий, где подвергается карбоксилированию с регенерацией

оксалоацетата ( см. схеиу на сл. странице ).

     Суммарное уравнение части этого процесса,  протекающей  в

цитозоле:

 ┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

 │      Цитрат + HS-KoA + НАДН+Н 5+ 0 + НАДФ 5+ 0 + АТФ ──────>      │

 │ ───> _ Ацетил-S-КоА . + _ НАДФН+Н . 5+ 0+ НАД 5+ 0+ пируват + СО 42 0+ АДФ + Ф│

 └───────────────────────────────────────────────────────────┘

      В результате процесса в цитозоле появляются,  во-первых,

ацетильный остаток, используемый в дальнейшем в качестве плас-

тическо 9г 0о материала  для  синтеза  высших  жирных  кислот,  и,

во-вторых, образуется НАДФН+Н 5+ 0, который служит донором восста-

новительных эквивалентов при этом биосинтезе.

   Схема механизма переноса ацетильных групп в цитозоль:

            2М А Т Р И К С     М И Т О Х О Н Д Р И И

            _CН . 43 _- 0СО . S-KoA ───────┐

                               ├───────> Цитрат 4 ─────┐

           Оксалоацетат ───────┘              4        │

                ^ ┌───> АДФ+Ф                 4        │

          СО 42 0──>│ │                           4        │

                │ └ АТФ                       4        │

              Пируват                         4        │

                ^                             4        │

  2─────────────── 0┼ 2──────────────────────────────────── 4┼ 2─────────

    Внутренняя  │  митохондриальная   4     0 мембрана 4   │

  2─────────────── 0┼ 2──────────────────────────────────── 4┼ 2─────────

                │                             4        │

                │                            Цитрат< 4─┘

                                               │

             Пируват         4  0       HS-KoA ──> 4  0│ 4 АТФ-цитратлиаза

                ^            АТФ 4  0────────────┐ │

                │                    АДФ+Ф <─┘ ├────> _ СН . 43 _ 0-СО . 4~ 0SKoA

                │  4Малатдегид- 0                  │

                │   4рогеназа 0                    │

       CO 42 0<──── │  4декарбокси- 0    Оксалоацетат<─┘

                │   4лирующая 0             │ ┌─ НАДН+Н 5+

  _НАДФН+Н . 5+ 0 <──┐  │                       │ 4 │    Цитозольная

             │  │                       │ │  4малатдегидрогеназа

      НАДФ 5+ 0──┘  │                       │ └──> НАД 5+

                └───────────── Малат <──┘

                   2Ц  И  Т  О  З  О  Л  Ь

              2.5.2. Синтез пальмитино 9во 0й кислоты

     Синтез ВЖК идет путем последовательного  присоединения  к

строящейся молекуле  жирной  кислоты  двухуглеродных остатков,

однако в самом процессе сборки используется лишь одна молекула

ацетил-КоА.Источником остальных двухуглеродных фрагментов выс-

тупает малонил-Коа. Малонил-КоА, в свою очередь, синтезируется

путем энергозависимого карбоксилирования ацетил-КоА:

  СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA + CO 42 0+ АТФ ───────────────> СООН-СН 42 0-СО 4~ 0S-КоА +

                            5Биотинзависимая

                       5ацетил-КоА-карбоксилаза

     Промежуточные продукты синтеза 4  0высщих жирных кислот в ци-

тозоле в свободном виде не появляются,  а  конечным  продуктом

синтеза является пальмитиновая кислота, в связи с чем  2фермент-

 2ная система 0,   2обеспечивающая  этот 0   2синтез 0  получила  название

 2пальмитоилсинтетазы 0.

     В  2клетках 0  2микроорганизмов 0 эта система состоит из  6  фер-

ментов и одного дополнительного белка,  не обладающего фермен-

тативной активностью, но выполняющего роль акцептора ( или пе-

реносчика) строящейся молекулы жирной кислоты.  Таким образом,

в клетках микроорганизмов пальмитоилсинтетаза представляет со-

бой типичный  2метаболон 0.

      2Пальмитоилсинтетаза 0  2клеток 0   2животных 0  представляет  собой

белок,  состоящий из двух полипептидных цепей: субъединицы А и

субъединицы  В.  Обе  полипептидные  цепи  имеют  полидоменную

структуру,  причем  на каждом из доменов имеется свой функцио-

нальный центр,  способный катализировать ту или иную  промежу-

точную  реакцию  биосинтеза высших жирных кислот;  кроме того,

один из доменов имеет центр  связывания  синтезируемой  жирной

кислоты. Таким образом, в целом эта структура представляет со-

бой типичный  2полифункциональный 0  2фермент 0.

     Функциональная организация полипептидных  цепей пальмито-

илсинтетазы представлена на схеме:

 ┌───┐    ┌───┐    ┌───┐     ┌───┐    ┌───┐    ┌───┐    ┌───┐

 │ 1 │────│ 2 │────│ 3 │─────│ 4 │────│ 5 │────│ 6 │────│ 7 │

 └───┘    └───┘    └───┘     └───┘    └───┘    └───┘    └───┘

   │                                             │

  Цис-SH                                       Фосфо-

        HS-фосфо-                           пантетеин-SH

        пантетеин                                      HS-Цис

            │                                              │

 ┌───┐    ┌───┐    ┌───┐     ┌───┐     ┌───┐    ┌───┐    ┌───┐

 │ 7 │────│ 6 │────│ 5 │─────│ 4 │─────│ 3 │────│ 2 │────│ 1 │

 └───┘    └───┘    └───┘     └───┘     └───┘    └───┘    └───┘

     Каждый из обозначенных цифрами доменов выполняет  ту  или

иную функцию:

    1 - катализ кетоацилсинтетазной реакции

    2 - катализ трансацилазной реакции

    3 - катализ еноилредуктазной реакции

    4 - катализ дегидратазной реакции

    5 - катализ кетоацилредуктазной реакции

    6 - связывание синтезируемой жирной кислоты

    7 - катализ отщепления пальмитиновой кислоты от  пальмито-

        илсинтетазы

      Каждая полипептидная  цепь  имеет два участка связывания

ацильных остатков.  В одном из них ( домен 6 ) имеется остаток

фосфопантетеина, соединенный с радикалом серина  полипептидной

цепи:

                                                           2│

                                      СН 43 0                  2│

                                      │ 4                    2│

  HS-СН 42 0-СН 42 0-NH-СО-СН 42 0-СН 42 0-NH-СО-СНОН-С-СН 42 0-О-РО-О-СН 42 0- Серин

                                      │        4│ 0         4    2│

                                      СН 43 0     ОН           2│

                                                           2│

     Функциональной группой фосфопантетеина, к которой присое-

диняется синтезируемая жирная кислота, является его SH-группа.

В другом участке полипептидной цепи ( домен 1)  также  имеется

SH-группа  цистеина,  принимающая  непосредственное  участие в

процессе биосинтеза.  Поскольку для проявления синтетазной ак-

тивности  необходимо  участие  обеих  сульфгидририльных групп,

сближенных между собой, пальмитоилсинтетазный комплекс активен

только в виде димера.

     На первом этапе этого процесса при участии домена 2, обла-

дающего трансацилазной  активностью  ,  на  пальмитоилсинтетазу

последовательно переноросятся остатки ацетила и малонила,  при-

чем малонид переносится на SH-группу фосфопантетеина, а остаток

ацетила на Sh-группу цистеинового остатка:

                 СН 43 0-СО S-KoA 4  0 ─┐┌─ H 2S 0  2─┐

                                ││       2├─ПС

                    HS-KoA  4  0 <──┘│  H 2S 0  2─┘

                                 │

                                 └─> CH 43 0-CO- 2S─┐

                                               2├ПС

               CООН-СН 42 0-СО-S-КоА─┐┌──────  H 2S─┘

                                 ││

                      HS-KoA  <──┘│

                                  │      CH 43 0-CO- 2S─┐

                                  │                2│ 0─ 2ПС

                                  └>COOH-CH 42 0-CO- 2S─┘

     На следующем этапе при участии домена, обладающего кетоа-

цилсинтетазной активностью (домен 1),  остаток ацетила перено-

сится с сульфгидрильной группы цистеина на второй атом углеро-

да малонильного остатка,  связанного с сульфгидрильной группой

фосфопантетеина, с образованием 3-кетоацила; одновременно идет

отщепление  карбоксильной  группы  малонильного остатка в виде

СО 42 0:

                      СН 43 0-СО- 2S─┐

                                2├─ПС

                 СООН-СН 42 0-СО- 2S─┘

                        │

                        ├──> CO 42

                        │

                        └─>    Н 2S─┐

                                   2├─ПС

                  СН 43 0-СО-СН 42 0-СО- 2S─┘

     Затем в ходе трех последовательно идущих реакции происхо-

дит  восстановление карбонильной группы у третьего атома угле-

рода ацильного остатка до группировки "─СН 42 0─" 2 :

                         Н 2S─┐

                             2├─ПС

            СН 43 0-СО-СН 42 0-СО- 2S─┘

     НАДФН+Н 5+ 0 ──┐ │  Домен 5, обладающий 3-кетоацилредуктазной

                │ │                 активностью

         НАДФ 5+ 0<─┘ │

                  └─>    Н 2S─┐

                             2├─ПС

          СН 43 0-СНОН-СН 42 0-СО- 2S─┘

                  │  Домен 4, обладающий дегидратазной актив-

        Н 42 0О <───  │                 ностью

                  │

                  └─>    Н 2S─┐

                             2├─ПС

             СН 43 0-СН=СН-СО- 2S─┘

     НАДФН+Н 5+ 0 ──┐ │  Домен 3, обладающий еноилредуктазной ак-

                │ │                 тивностью

         НАДФ 5+ 0<─┘ │

                  └─>     Н 2S─┐

                              2├─ПС

            СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО- 2S─┘

     Итогом описанных  превращений  является образование бути-

рил-КоА, имеющего в своем составе 4 атома углерода и  насыщен-

ный углеводородный радикал.  На этом заканчивается первый цикл

синтеза высшей жирной кислоты.

     Началом второго цикла служит присоединение следующего ос-

татка малонила к HS-группе пальмитоилсинтетазы:

             СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО 2S─┐

                              2├─ПС

                          Н 2S─┘

      CООН-СН 42 0-СО-S-КоА─┐│

                        ││  Домен 2

               HS-КоА <─┘│

                         └─>  СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО- 2S─┐

                                                2├─ПС

                                 СООН-СН 42 0-СО- 2S─┘

     Затем идет  реакция конденсации с переносом остатка синте-

зируемой жирной кислоты на второй  атом  углерода  малонильного

остатка с выделением СО 42 0:

                               СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО- 2S─┐

                                                 2├─ПС

                                  СООН-СН 42 0-СО- 2S─┘

                                          │

                                  СО 42 0<─── │  Домен 1

                                          │

                                          └─>      Н 2S─┐

                                                       2├─ПС

                              СН 43 0-СН 42 0-СН 42 0-СО-СН 42 0-СО- 2S─┘

     Далее реакции цикла повторяются 9  0 и образуется шестиугле-

родный насыщенный ацильный остаток, связанный с пальмитоилсин-

тетазой.

     Циклы синтеза продожаются до тех пор, пока на пальмитоил-

синтетазе не образуется остаток пальмитиновой  кислоты.  После

этого при  участии  домена 7, обладающего тиоэстеразной актив-

ностью, идет гидролиз тиоэфирной связи и свободная пальмитино-

вая кислота покидает пальмитоилсинтетазу.

     Суммарное уравнение реакции синтеза пальмитиновой кислоты:

 ┌───────────────────────────────────────────────────────────┐

 │  СН 43 0-СО-S-КоА + 7 СООН-СН 42 0-СО-S-КоА + 14 НАДФН+Н 5+ 4   0────>  │

 │  ───> СН 43 0-(СН 42 0) 414 0-СООН + 14 НАДФ 5+ 0 + 6Н 42 0О + 8НS-КоА + 7СО 42 0 │

 └───────────────────────────────────────────────────────────┘

     Из приведенного суммарного уравнения следует,  что в син-

тезе пальмитиновой кислоты используется только  одна  молекула

ацетил-КоА и 7 4  0молекул малонил-КоА. Интересно,  что при декар-

боксилировании малонил-КоА  в  3-кетоацилсинтетазной   реакции

всегда выделяется в виде СО 42  0тот атом углерода малонила, кото-

рый был включен в него из СО 42 0 при карбоксилировании ацетил-КоА,

что  было   однозначно  доказано  в  экспериментах  с  исполь-

зованием  514 0СО 42 0.

     Для синтеза пальмитиновой кислоты необходимы  восстанови-

тельные эквиваленты в виде НАДФН+Н 5+ 0. Половину необходимого ко-

личества НАДФН+Н 5+ 0 клетка нарабатывает при транспорте  ацетиль-

ных  остатков из митохондрий в цитозоль,  источником остальной

части восстановительных эквивалентов является  пентозный  цикл

окисления углеводов.

     По-видимому, на   димерной  молекуле  пальмитоилсинтетазы

может синтезироваться сразу две молекулы пальмитиновой кислоты.

Работа этого полифункционального фермента обеспечивает высокую

эффективность процесса и устраняет конкуренцию с другими мета-

болическими процессами в клетке за промежуточные продукты син-

теза. Активность  пальмитоилсинтетазы угнета 9ю 0тся по аллостери-

ческому механизму избыточными концентрациями свободной пальми-

тиновой кислоты в клетке.

          2.5.3. Синтез других высших жирных кислот

     Из пальмитиновой кислоты в клетках могут  синтезироваться

другие высшие жирные кислоты. Насыщенные высшие жирные кислоты

синтезируются путем последовательного удлиннения  углеводород-

ного радикала  на  два  углеродных атома в ферментных системах

клетки, отличных от пальмитоилсинтетазы.  Источником двухугле-

родных фрагментов  при  синтезе  других высших жирных кислот в

цитозоле служит малонил-КоА, тогда как в митохондриальных сис-

темах удлиннения ацильного радикала используется ацетил-КоА.

     Мононенасыщенные или  моноеновые  высшие  жирные  кислоты

синтезируются в клетках из насыщенных жирных кислот с  тем  же

числом атомов углерода. Двойная связь образуется в первую оче-

редь между 9 и 10 атомами "C" углеродной цепи при участии мик-

росомальной десатуразной системы.  Принцип ее работы представ-

лен на схеме:

         СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СН 42 0-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-КоА

                   │ ┌─── НАДН+Н 5+ 0 + О 42

                   │ │                        4Монооксигеназа

                    4│ 0 └─> НАД 5+ 0 + Н 42 0О

         СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН 42 0-СНОН-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-KoA

                   │

                    4├── 0───> Н 42 0О             4    0  4Дегидратаза

                    4│

         СН 43 0-(СН 42 0) 4n 0-СН=СН-(СН 42 0) 4n 0-СО-S-KoA

.

     Дополнительные двойные связи в молекулу ненасыщенной жир-

ной кислоты  в клетках животных могут вводиться только в учас-

ток углеродной цепи между карбоксильной группой и уже имеющей-

ся двойной связью.  Поэтому животные не способны синтезировать

такие полиеновые высшие жирные кислоты,  как линолевая или ли-

ноленовая. Арахидоновая  кислота может синтезироваться в клет-

ках животных из одной из линоленовых кислот, однако в условиях

недостаточного поступления  линоленовой кислоты с пищей арахи-

доновая кислота также становится незаменимой жирной кислотой.

                    2О Б М Е Н   Л И П И Д О В

                       д.м.н. Е.И.Кононов

                           Лекция 3

              3.1. Обмен триглицеридов в тканях

      2Триглицериды 0  2синтезируются 0  в  клетках различных органов и

тканей  2в качестве резервных питательных веществ 0, однако их син-

тез  с наибольшей интенсивностью протекает в клетках печени и в

клетках жировой ткани.  Для синтеза  необходимы  высшие  жирные

кислоты и глицерол. Высшие жирные кислоты или поступают в клет-

ки из плазмы крови,  или же синтезируются в них из  ацетил-КоА.

Глицерол  может поступать в клетки из плазмы крови,  однако ос-

новным источником глицерола для синтеза триглицеридов и  фосфо-

липидов  в клетках служит фосфодигидроксиацетон - промежуточный

продукт расщепления глюкозы.

     Высшие жирные кислоты участвуют в биосинтезе  триглицери-

дов в виде своих активированных производных - ацил-КоА.  Необ-

ходимый для синтеза 3-фосфоглицерол образуется или путем  вос-

становления фосфодигидроксиацетона  (  реакция  катализируется

 1глицеральдегид 0-3- 1фосфатдегидрогеназой 0 за счет  обратимости  ее

действия ),  или за счет фосфорилирования свободного глицерола

(реакция катализируется АТФ-зависимой  1глицеролкиназой 0).

       Схема метаболического пути биосинтеза триглицеридов

         НАДН+Н 5+ 0   НАД 5+ 0                 АДФ

  СН 42 0-OH 4             0^ 4       0СН 42 0-ОН      ^     АТФ     СН 42 0-ОН

  │         └───────┘      │           └──────┘      │

  С=О      2────────────── 0>  СН-ОН    < 2──────────── 0    СН-ОН

  │           5Глицеральде- 0  │            5Глицерол-      0│

  СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 0  5гид-3-фос 0-   СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 0   5киназа 0       СН 42 0-ОН

               5фатдегидро- 0       2│

                5геназа     0       2│

                R-CO-S-KoA ─┐   2│ 0    5Ацилтрансфераза

                            │   2│

                 HS-KoA  <──┘   2│

                                2│

                   ( Продолжение схемы на сл. стр. )

                                - 2 -

          Продолжение схемы синтеза триглицеридов

                                2│ 0   СН 42 0-О-СО-R

                                2└─ 0> │

                                   СН-ОН

                                   │

                                   СН 42 0-О-РО 43 0Н 42

                                          2│

                                          2│ 0 ┌─ R-CO-S-KoA

                        5Ацилтрансфераза 0    2│ 0 │

                                          2│ 0 └──> HS-KoA

                            СН 42 0-О-CO-R    2│

                            │          < 2─┘

                            СН-О-CO-R

                            │

                            СН 42 0-О-РО 43 0Н 42

                      Фосфатидная кислота

                                2│

                      Н 42 0О ─── 5┐ 0  2│ 0    5Фосфатаза фосфатидной

                              5│ 0  2│ 0        5  кислоты

                   Н 43 0РО 44 0< 5────┘ 0  2│

                                2│ 0   СН 42 0-О-CO-R

                                2└─ 0> │

                                   СН-О-CO-R

                                   │

                                   СН 42 0-ОН

                                   Диглицерид

                                          2│

                                          2│ 0 ┌─ R-CO-S-KoA

                        5Ацилтрансфераза 0    2│ 0 │

                                          2│ 0 └──> HS-KoA

                            СН 42 0-О-CO-R    2│

                            │          < 2─┘

                            СН-О-CO-R

                            │

                            СН 42 0-О-СО-R

                          Триглицерид

                                - 3 -

     После образования  3-фосфоглицерола за счет двух последо-

вательных реакций ацилирования образуется фосфатидная кислота.

От нее  гидролитическим  путем  отщепляется  остаток фосфорной

кислоты с образованием диглицерида, а затем  с помощью еще од-

ной реакции ацилирования завершается синтез триацилглицерина.

     Синтез резервных триацилглицеринов идет в основном в  пе-

риод абсорбции продуктов пищеварения и поступления их во внут-

реннюю среду организма. В постабсорбционном периоде идет моби-

лизация резервных  триглицеридов.  Они  расщепляются в клетках

под действием ферментов  1липаз 0.

     При распаде  триглицеридов  в  липоцитах жировой ткани по

последним данным работают три различных фермента по схеме:

                    2Триацилглицерин

              Н 42 0О ──── 1─ ╧┐ 2│

       Жирная кислота<─┘ 2│ 0  1Триацилглицероллипаза

                         2│ 0 (гормончувствительная)

                         2└────> 0  2Диглицерид

                          Н 42 0О ──── ╧─┐ 2│

                   Жирная кислота<─┘ 2│ 0  1Диацилглицероллипаза

                                     2│

                2Моноглицерид <───────┘

          Н 42 0О ──── ╧─> 2│

          2Глицерол 0< 2──┤ 0  1Моноацилглицероллипаза

                     2│

                     2└──> 0  2Жирная кислота

     Наименьшей активностью среди трех ферментов,  участвующих

в расщеплении триацилглицерина обладает триацилглицеридлипаза,

поэтому активностью  именно  этого  фермента определяется ско-

рость гидролиза триглицеридов в  целом.  Триацилглицероллипаза

является регуляторным ферментом, активность которого изменяет-

ся под влиянием ряда гормонов, таких как норадреналин, адрена-

лин, глюкагон и др.

                                - 4 -

              3.2. Обмен фосфолипидов в тканях

      2Все 0 необходимые организму  2глицерофосфолипиды 0  2могут синте 0-

 2зироваться 0 в его клетках,  причем в клетках могут функциониро-

вать несколько альтернативных метаболических  путей биосинтеза

глицерофосфолипидов.

     При наличии в клетках свободных аминоспиртов может  функ-

ционировать тот  же самый путь биосинтеза этаноламинфосфатидов

или холинфосфатидов,  что и при их ресинтезе в стенке кишечни-

ка. Поскольку  мы  его  ранее уже рассматривали,  представлена

лишь краткая схема этого метаболического пути:

                 2 HS-KoA

      2R-CO-S-KoA   ^

            └───────┘                +H 42 0O

 3-Фосфо- ───────────> Фосфатидная ─────────> Диглицерид ───┐

 глицерол               кислота      -H 43 0PO 44 0                 │

                                                            │

              АДФ                     Ф-Ф                   │

         АТФ   ^                 ЦТФ   ^                    │

          └────┘     Фосфорили-   └────┘                    │

 Амино-  ──────────>  рованный  ──────────> ЦДФ-аминоспирт ─┤

 спирт               аминоспипрт                            │

                                                            │

                                         ЦМФ 2   0<───┐         │

                                                  ├─────────┘

                            2Глицерофосфолипид 0  <───┘

     Альтернативным вариантом синтеза может быть путь  синтеза

с промежуточным  образованием активированной формы фосфатидной

кислоты. Сама фосфатидная кислота образуется уже известным нам

путем, а  далее она взаимодействует с цитидинтрифосфатом (ЦТФ)

с образованием активного фосфатидата. Этот вариант синтеза ра-

ботает в клетках в тех случаях, когда в них нет свободных ами-

носпиртов. Серин же является  заменимой  аминокислотой и может

синтезироваться из  3-фосфоглицерата - промежуточного продукта

расщепления глюкозы.  Разумеется, синтез серина будет  возмож-

ным лишь при одновременном наличии в клетке источника аминного

азота.

                                - 5 -

              Схема альтернативного пути синтеза

                      Ф-Ф

  СН 42 0-О-CO-R    ЦТФ     2^ 0      СН 42 0-О-CO-R

  │              └─────┘      │

  СН-О-CO-R      2───────── 0>    СН-О-CO-R

  │                           │

  СН 42 0-О-РО 43 0Н 42 0                 СН 42 0 - О - 2 Ц Д Ф

 Фосфатидная кислота          Активированная

                            фосфатидная кислота

                         2Серин 0 ──┐ 2│ 0     2│ 0┌──  2Инозитол

                                │ 2│ 0     2│ 0│

                        ЦМФ <───┘ 2│ 0     2│ 0└───> ЦМФ

                                  2│    │

               2Фосфатидилсерин 0  2<──┘    └──> 0  2Инозитолфосфатид

     Синтезированный таким  образом фосфатидилсерин может быть

преобразован в клетке в фосфатидилэтаноламин и, далее, в фосфа-

тидилхолин:

 СН 42 0-О-CO-R         СН 42 0-О-CO-R           СН 42 0-О-CO-R

 │          -СО 42 0    │          + 4  03(-СН 43 0) │

 СН-О-CO-R   2────── 0> СН-О-CO-R   2──────── 0> СН-О-CO-R

 │                  │                    │

 СН 42 0-О-РО 42 0Н 4  0        СН 42 0-О-РО 42 0Н 4  0          СН 42 0-О-РО 42 0Н

       │                  │                    │

       O                  O                    O          CH 43

       │                  │                    │         /

       СН 42 0-СНNН 42 0-COOH     CH 42 0-CH 42 0NH 42 0           CH 42 0-CH 42 0-N 5+ 0-CH 43

  Фосфатидилсерин        Фосфатидил-       Фосфатидил-  

                         этаноламин          холин        CH 43

      Рассматриваемый вариант синтеза играет важную роль в ме-

таболизме клеток еще и потому,  что с его  помощью  в  клетках

синтезируются инозитолфосфатиды,  которые,  как мы узнаем нес-

колько позднее, играют существенную роль в механизме  действия

ряда гормонов.

      Кроме ранее  рассмотренных  путей  фосфатидилсерин может

быть синтезирован в клетке в ходе обменной реакции:

                                - 6 -

      СН 42 0-О-CO-R                         СН 42 0-О-CO-R

      │                    NH 42 0           │

      СН-О-CO-R            │             СН-О-CO-R

      │            2+ 0 НО-CH 42 0-CН-СООН       │

      СН 42 0-О-РО 42 0Н        Серин            СН 42 0-О-РО 42 0Н

            │    ────────────────────>         │

            O        - НО-СН 42 0-СН 42 0-NH 42 0          O   NH 42

            │         Этаноламин               │   │

            CH 42 0-CH 42 0NH 42 0                         CH 42 0-CH-COOH

   Фосфатидилэтаноламин                   Фосфатидилсерин

     Расщепление глицерофосфолипидов в клетках идет при учас-

тии ферментов фосфолипаз.  1Фосфолипаза А 42 0 катализирует гидролиз

сложноэфирной связи  между  ацильным  остатком и вторым атомом

углерода глицерола.  Образовавшийся лизофосфолипид может  либо

подвергаться реацилированию с образованием новой молекулы гли-

церофосфолипида, либо при участии фермента  1лизофосфолипазы 0 те-

ряет второй ацильный остаток, превращаясь таким образом в гли-

церолфосфорильное производное.  Последнее в свою очередь может

расщепляться гидролазой до глицерол-3-фосфата и аминоспирта.

     Схема процесса:

                   СН 42 0-О-CO-R

                   │                   Фосфатидилхолин

           ┌───>   СН-О-CO-R

     H 42 0O<─┐│       │

          ││       СН 42 0-О-РО 42 0Н-О-холин

          ││                    2│

          ││           Н 42 0О ───┐ 2│

  4Транс- 0   ││                  │ 2│ 0  4Фосфолипаза 0  ╧А 42

  4ацилаза 0  ││          R-COOH<─┘ 2│

          ││                    2│

          ││       СН 42 0-О-CO-R 2  │

R-CO-SKoA─┘│       │ 2         <─┘

           └─────  СН-ОН              Лизофосфатидилхолин

                   │

                   СН 42 0-О-РО 42 0Н-О-холин

                         2│

              ( Продолжение схемы на сл. стр. )

                                - 7 -

                Продолжение схемы синтеза триглицеридов

                         2│

                Н 42 0О ───┐ 2│

                       │ 2│ 4 Лизофосфолипаза

               R-COOH<─┘ 2│

                         2│

             СН 42 0-ОН 2     │

             │ 2       <──┘

             СН-ОH                 Глицеролфосфохолин

             │

             СН 42 0-О-РО 42 0Н-О-холин

                         2│

                 Н 42 0О───┐ 2│

                       │ 2│ 0  4Глицеролфосфохолин-

              Холин  <─┘ 2│ 0       4гидролаза

                         2│

                         2└─> 0 СН 42 0-ОН

                            │

                            СН-ОН

                            │

                            СН 42 0-О-РО 43 0Н 42

                        Глицерол-3-фосфат

     Возможен альтернативный путь расщепления глицерофосфоли-

пидов, в ходе которого вначале под действием  1фосфолипазы 0 А 41 0 от

фосфолипида отщепляется  ацильный  остаток  от "C 41 0" глицерола,

затем под действием  1фосфолипазы 0 А 42 0 отщепляется второй ацильный

остаток и  на заключительном этапе идет отщепление аминоспирта

с образованием свободного глицерол-3-фосфата.

   3.3. Представление о путях синтеза и распада сфинголипидов

      2Сфинголипиды 0, подобно  глицерофосфолипидам,  не  являются

незаменимыми компонентами пищи и  2могут синтезироваться 0  2из 0  2дру 0-

 2гих соединений 0.  Для их синтеза нужен в первую очередь сфинго-

зин, который образуется в ходе нескольких последовательных ре-

акций из  пальмитоил-КоА  и серина;  необходимы активированные

жирные кислоты в виде ацил-КоА-производных;  необходимы  также

                                - 8 -

или активированный холин в виде ЦДФ-холина для синтеза сфинго-

миелинов, или активированные мономеры углеводной природы в ви-

де их  УДФ-производных для синтеза цереброзидов или ганглиози-

дов.

         Принципиальная схема синтеза сфинголипидов:

                                  2НАДФ 5+

                         2НАДФН+Н 5+ 0  ╧ ^       0       R-CO-S-KoA

   Пальмитоил-S-KoA─┐        ╧└───────┘ 0                 │

                    ├ 2────── 0  2─ ─ ─ ─ ─ 0 > Сфингозин  2───┐ 0│

             Серин ─┘  ╧- 0CО 42 ╧; 0  ╧- 0HS-KoA                   2│ 0│

                                                      2│ 0└>HS-KoA

                 ЦМФ                                  2│

                   2^ 0       ЦДФ-холин                   2│

                  └───────────┘                       2│

Сфингомиелин < 2──────────────────────┐ 0                 2│

               УДФ                   2│ 0                 2│

                 2^ 0   УДФ-моносахарид  2│ 0                 2│

                └────────────┘       2│ 0                 2│

Цереброзид  < 2───────────────────────┼───── 0 Церамид < 2─┘

           (УДФ) 4n 0                    2│

              2^ 0   (УДФ-моносахарид) 4n 0  2│

             └────────────┘          2│

Ганглиозид   < 2──────────────────────┘

При синтезе ганглиозидов активированной формой  сиаловой  кис-

лоты является ее ЦДФ-производное.

     Расщепление сфинголипидов  в клетках происходит в лизосо-

мах при участии имеющихся в этих органеллах  различных  кислых

лизосомальных гидролаз. Углеводные компоненты гликосфинголипи-

дов расщепляются при участии различных лизосомальных  гликози-

даз. Сфингомиелин  расщепляется на церамид и фосфорилхолин при

участии  1сфингомиелиназы 0. Образовавшийся же при деградации раз-

личных сфинголипидов церамид гидролизуется при участии  1церами 0-

 1дазы 0 на сфингозин и высшую жирную кислоту. Продукты деградации

поступают из лизосом в цитозоль,  где они могут использоваться

в биосинтезах или расщепляться до конечных продуктов.

                                - 9 -

                    3.4. Обмен холестерола

     Суточная потребность человека  в  холестероле  составляет

около 1г,  причем вся потребность в этом соединении может быть

удовлетворена за счет его эндогенного синтеза.  В то же  время

экзогенный, т.е. пищевой, холестерол также эффективно усваива-

ется организмом.  У здорового человека поступление холестерола

с пищей  и  его эндогенный синтез хорошо сбалансированы.  Так,

поступление 2-3 г холестерола с пищей почти полностью тормозит

эндогенный синтез;  вместе  с тем его полное отсутствие в пище

приводит к тому, что в сутки в организме будет синтезироваться

около 1 г холестерола. Основным органом, в котором идет синтез

холестерола, является печень. В печени синтезируется от 50% до

80% эндогенного холестерола,  от 10% до 15% холестерола синте-

зируется в клетках кишечника, около 5% образуется в коже. Объ-

ем синтеза холестерола в других органах и тканях незначителен,

хотя ферментные системы,  обеспечивающие синтез этого соедине-

ния, присутствуют  в  клетках большинства органов и тканей.  В

условиях обычного пищевого рациона во внутреннюю  среду  орга-

низма поступает около 300 мг экзогенного холестерола, а  500 -

700 мг холестерола организм получает за счет  его  эндогенного

синтеза.

     Общее содержание холестерола в организме составляет около

140 г.  Основная масса этого соединения включена в состав кле-

точных мембран.  Однако около 10 г холестерола постоянно нахо-

дится  в плазме крови,  входя в состав ее липопротеидов.  Кон-

центрация холестерола в плазме крови составляет 3,5-6,8  мМ/л.

причем примерно 2/3 всего холестерола плазмы крови представле-

ны в ней в виде стероидо ╧в  0- сложных эфиров холестерола и  выс-

ших жирных кислот,  преимущественно линолевой и олеиновой. Из-

быток холестерола в клетках также  запасается  в  виде  эфиров

олеиновой кислоты. тогда как в состав мембран входит свободный

холестерол.

     Холестерол используется  в  организме для синтеза желчных

кислот, из него также синтезируются стероидные гормоны, в коже

из 7-дегидрохолестерола под действием ультрафиолетовой радиации

образуется витамин Д.Избыток холестерола выводится из орга ╧низ 0-

ма ╧ с  0 желчью; по-видимому, часть избыточного холестерола может

                                - 10 -

поступать в просвет кишечника непосредственно из  его  стенки.

Таким  образом,  холестериновый гомеостаз в организме есть ре-

зультат динамического  равновесия,  во-первых,  процессов  его

поступления  в  организм  и эндогенного синтеза и,  во-вторых,

процессов использования холестерола для нужд клеток и его  вы-

ведения из организма.

     Холестерол синтезируется  в  клетках  из   двухуглеродных

группировок ацетил-КоА.  2Процесс 0  2синтеза холестерола 0 включает в

себя порядка 35 последовательных энзиматических реакций и  мо-

жет быть разбит на  25 0  2этапов 0:

    а) образование из ацетил-КоА мевалоновой кислоты;

    б) образование  из мевалоновой кислотой активированных пя-

тиуглеродных группировок - изопентенилпирофосфата и диметилал-

лилпирофосфата ( активных изопреноидных группировок );

    в) конденсация изопреноидных  группировок  с  образованием

сквалена;

    г) циклизация сквалена в ланостерин;

    д) преобразование ланостерина в холестерол.

     Последовательность реакций  2первого 0  2этапа 0 представлена  на

схеме:

                          HS-KoA

           СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA     ^

                   └────────┘

     СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA  2───────────── 0>  CH 43 0-CO-CH 42 0-CO 4~ 0S-KoA    2──── 0>

                   5Ацетил-КоА- 0        Ацетоацетил-КоА

                 5ацетилтрансфераза

                     HS-KoA

      СН 43 0-СО 4~ 0S-KoA     ^                CH 43

              └────────┘                │

   2────────────────────────── 0>  COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CO 4~ 0S-KoA   2──── 0>

      5ГМГ-КоА-синтетаза                  │

                                        OH

                       7b 0-Гидрокси, 7b 0-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА)

                     ( Продолжение схемы на сл. стр. )

                                - 11 -

              Продолжение схемы синтеза холестерола

            2 НАДФ    HS-KoA

  2 НАДФН+Н    ^         ^                   CH 43

     └─────────┘     ────┘                   │

  2──── 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─ 5  2─────> 0  COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CН 42 0ОН

       5ГМГ-КоА-редуктаза 0                      │

                                             OH

                                   Мевалоновая  кислота

     На  2втором 0  2этапе 0 мевалоновая  кислота  в  результате  ряда

последовательных превращений,  включающих  в  себя три реакции

фосфорилирования и декарбоксилирование,  преобразуется в  изо-

пентенилпирофосфат (ИППФ), а последний может изомеризоваться в

диметилаллилпирофосфат(ДМАПФ):

                            3 АДФ

           CH 43 0        3 АТФ   ^       CH 43

           │            └─ ─ ─┘       │

  COOH-CH 42 0-C-CH 42 0-CН 42 0ОН ─ ─ ─ ─ ─> CH 42 0=C-CH 42 0-CН 42 0-О-P 42 0O 46 0H 43 0 <─┐

           │             - CО 42 0    Изопентенилпирофосфат    │

           OH                                              │

 Мевалоновая  кислота                  CH 43 0                 │

                                       │                   │

                                   CH 43 0-C=CH-CН 42 0-О-P 42 0O 46 0H 43 0 <─┘

                                   Диметилаллилпирофосфат

     На  2третьем 0   2этапе 0 из активных изопреноидных единиц ИППФ и

ДМАПФ путем последовательной конденсации  образуется  сквален,

имеющий в своей структуре 30 атомов "C":

  ИППФ ─────┐

  5"C"      │     Геранил-

            ├───> пирофосфат ────┐

            │      10"C"         │     Фарнезил-

  ДМАПФ─────┘                    ├───> пирофосфат ─┐

  5"C"                 ИППФ      │       15"C"     │

                       5"C"──────┘                 ├─> Cквален

                                       Фарнезил-   │    30"C"

                                       пирофосфат ─┘

                                         15"C"

                                - 12 -

     На  2четвертом 0   2этапе 0 идет циклизация сквалена в соединение

стероидной природы ланостерин, имеющий в своем составе 30 ато-

мов углерода и на заключительном  2пятом этапе 0 ланостерин, теряя

три атома углерода,  превращается в холестерол  -  циклический

ненасыщенный спирт с 27 атомами "C" и стерановым ядром:

                             СН 43 0                 СН 43

                             │                   │

                      Н 43 0С  _ СН 4  0- СН 42 0- СН 42 0- СН 42 0- СН

                      /│/                      │

                 Н 43 0С  4│ 0   4│__ 0│                     СН 43

                 / 4│ 0/ /

                │  │  │        Холестерол

               / / /

             НО

     Следует отметить,  что некоторые  промежуточные  продукты

этого метаболического пути используются для синтеза других со-

единений. Так,  фарнезилпирофосфат используется в клетках  для

синтеза коэнзима Q,  необходимого для работы главной дыхатель-

ной цепи митохондрий,  или долихола,  принимающего  участие  в

синтезе гетероолигосахаридных компонентов гликопротеидов.

      2Ключевая 0  2роль в регуляции синтеза холестерола 0  в  клетках

 2принадлежит 0 ферменту  2ГМГ-КоА-редуктазе 0. При повышении содержа-

ния холестерола в клетке,  вне зависимости от того, синтезиро-

ван он в данной клетке или поступил в клетку извне, происходит

снижение ГМГ-КоА-редуктазной активности в клетке. Установлено,

что в  данном случае речь не идет о прямом влиянии холестерола

на активность фермента,  в основе ингибирующего эффекта  лежат

другие механизмы. В литературе обсуждается несколько вариантов

этих механизмов.

     Во-первых, известно,  что  ГМГ-КоА-редуктаза  встроена  в

мембраны эндоплазматической сети, в связи с чем накопление хо-

лестерола  в  этих мембранах  может привести к конформационным

изменениям мембраны, а, следовательно, и к изменению конформа-

ции фермента, понижающему его активность.

     Во-вторых, установлено,  что  накопление  холестерола   в

клетке  приводит  к увеличению содержания в ней гидроксипроиз-

                                - 13 -

водных холестерола,  последние в комплексе с белком-переносчи-

ком проникают в ядро и там угнетают транскрипцию гена, отвест-

венного за синтез  ГМГ-КоА-редуктазы.  Угнетение  транскрипции

гена приводит к снижению количества фермента в клетке и тормо-

жению синтеза холестерола.

     В третьих, предполагают, что активность ГМГ-КоА-редуктазы

может регулироваться путем фосфорилирования - дефосфорилирова-

ния фермента при участии цАМФ-зависимой пртеинкиназы  и фосфо-

протеинфосфатазы, однако в последнем случае  речь  идет  не  о

внутриклеточной регуляции синтеза холестерола,  а об изменение

активности фермента в ответ на  внешний  регуляторный  сигнал,

например в ответ на появление в окружающей среде того или ино-

го гормона.

     Еще одним участком регуляции является превращение сквале-

на в ланостерин. Избыток холестерола в клетке снижает скорость

этого превращения,  но механизм регуляторного эффекта пока еще

не выяснен.

          3.5. Липидтранспортная система плазмы крови

       3.5.1. Общая характеристика липидтранспортной системы

     Липиды практически нерастворимы в воде,  в  связи  с  чем

возникают проблема  с их транспортом в организме.  Мы уже час-

тично касались этой проблемы,  когда обсуждали транспорт липи-

дов, поступающих  из  кишечника во внутреннюю среду организма,

или жирных кислот из липоцитов в клетки других органов и  тка-

ней. Рассмотрим пути решения этой проблемы более детально.

     Прежде всего следует знать основные показатели содержания

липидов в плазме крови натощак для здорового взрослого челове-

ка в состоянии покоя. Представленные в далее приведенной табли-

це  значения  представляют  собой усредненные  данные; в разли-

чных руководствах по  биохимии крови значения этих показателей

несколько варьируют, но обычно не выходят из указанных границ.

                                - 14 -

                Содержание липидов в плазме крови

     ┌──────────────────────────────────┬──────────────────┐

     │      Показатель                  │   Концентрация   │

     ├──────────────────────────────────┼──────────────────┤

     │ Общие липиды                     │  3,0 - 8,5 г/л   │

     │ Свободные высшие жирные кислоты  │  0,68-0,88 мМ/л  │

     │ Общий холестерол                 │  3,5 - 6,8 мМ/л  │

     │ Триглицериды                     │  0,6 - 2,3 мМ/л  │

     │ Общие фосфолипиды                │  2,0 - 4,7 мМ/л  │

     └──────────────────────────────────┴──────────────────┘

      2Все липиды, 0   2присутствующие в крови 0,  2входят в состав сме 0-

 2шанных надмолекулярных 0   2белково 0- 2липидных 0   2комплексов 0.   Высшие

жирные кислоты связаны с альбуминами плазмы крови,  прочие ли-

пиды входят в состав липопротеидов плазмы крови.  Любой  липо-

протеид плазмы крови состоит из монослойной амфифильной оболоч-

ки, образованной молекулами апо-белков,  фосфолипидов, сфинго-

липидов и свободного холестерола,  и гидрофобного ядра, в сос-

тав которого входят триацилглицерины и  эфиры  холестерола,  а

также молекулы  некоторых  других  липидов типа витамина Д или

витамина Е 2.

.    Общее содержание липидов в ряду ХМ ──> ЛПОНП ──> ЛПНП ──>

──> ЛПВП постепенно снижается,  тогда как содержание белков  в

том же  ряду  постепенно  нарастает.  Постепенно в том же ряду

возрастает содержание фосфолипидов, а содержание триглицеридов

- понижается. Наконец, содержание холестерола в  ряду  ХМ ───>

ЛПОНП ───> ЛПНП увеличивается,  но затем при переходе  к  ЛПВП

оно снижается.

          В зависимости от состава липопротеидных частиц они

различаются по ряду свойств:  плавучей плотности, электрофоре-

тической подвижности и др.,  что используется  при  разделении

липопротеидов плазмы крови на ряд классов.

                                - 15 -

     Характеристика липопротеидов различных классов,  их содер 2-

жание в плазме крови представлены в нижеследующей таблице:

┌────────────┬───────────────────────────────────────────────┐

│            │        Название класса липопротеидов          │

│            ├──────────┬───────────┬───────────┬────────────┤

│ Показатели │Хиломик-  │Липопроте- │Липопроте- │Липопроте-  │

│            │ роны     │иды очень  │иды низкой │иды высокой │

│            │          │низкой пло-│плотности  │ плотности  │

│            │          │  тности   │           │            │

├────────────┼──────────┼───────────┼───────────┼────────────┤

│Условное    │    ХМ    │  ЛПОНП    │   ЛПНП    │   ЛПВП     │

│обозначение │          │           │           │            │

│            │          │           │           │            │

│Содержание  │ < 1,0 г/л│1,3-2,0 г/л│3,0-4,5 г/л│2,9-4,0 г/л │

│Плавучая    │< 0,95г/мл│ 0,96 -    │ 1,006 -   │  1.063 -   │

│плотность   │          │-1,006 г/мл│-1,063 г/мл│- 1,21 г/мл │

│Диаметр     │1000-100нм│ 100-30 нм │ 25 - 15 нм│  7 - 14 нм │

│ Состав,%:  │          │           │           │            │

│Белки       │  2 (1-2) │  8  (6-10)│25 (18-25) │ 50 (35-59) │

│Триглицериды│ 83(85-89)│ 55 (45-65)│ 8 ( 4-11) │  5 ( 2-7 ) │

│Холестерол  │  7 (3-7) │ 19 (16-30)│50 (31-58) │ 20 (18-25) │

│Фосфолипиды │  8 (3-6) │ 18 (15-21)│22 (18-24) │ 25 (26-33) │

└────────────┴──────────┴───────────┴───────────┴────────────┘

    (Цифры, приведенные в скобках, взяты из монографии:

 Холодова Ю.Д.,Чаяло  П.П. Липопротеины крови. Киев, 1990)

     В крови  кроме  описанных липопротеидных комплексов могут

присутствовать и другие липопротеидные частицы. Так у здоровых

людей в плазме крови всегда можно обнаружить фракцию  липопро-

теидов промежуточной плотности ( ЛППП ). Они являются переход-

ными частицами между ЛПОНП и ЛПНП как по  составу,  так  и  по

некоторым свойствам,  например, по величине плавучей плотности.

Фракция липопротеинов высокой плотности  состоит из двух  под-

фракций: ЛПВП 42 0 и ЛПВП 43 0. Эти подфракции различаются между собой

по содержанию в них холестерола: в ЛПВП 42 0 его содержится в сред-

нем около 23%, тогда как в ЛПВП 43 0 - только 17%. При патологичес-

                                - 16 -

ких состояниях в крови могут появляться и другие типы липопро-

теидных частиц, например  7b 0-ЛПОНП, ЛПа и др.

     Белки, содержащиеся в  липопротеидах,  получили  название

апо-белков или апо-протеинов.  Известно несколько семейств или

классов этих белков: апо-А, апо-В, апо-С, апо-Д, апо-Е. В пре-

делах каждого  семейства имеется несколько индивидуальных бел-

ков, обозначаемых обычно с помощью римских цифр. Так, к белкам

семейства апо-А  относятся  белки  апо-А-I,  апо-А-II  и  т.д.

Апо-белки различных семейств  входят  в  состав  липопротеидов

различных классов или в виде главных апо-белков, или в виде ми-

норных компонентов. Главными апо-белками являются:

                 - для ХМ  -   белки апо-В 448 0,

                 - для ЛПОНП - белки апо-В 4100 0 и апо-С,

                 - для ЛПНП  - белки апо-В 4100 0,

                 - для ЛПВП  - белки апо-А.

     В то  же  время в любой из липопротеидных частиц присутс-

твуют и другие апо-белки в качестве минорных компонентов.  Так

белки семейства  апо-Е присутствуют в ЛПОНП,  в ЛПНП и в ЛПВП.

Липопротеидные частицы в процессе  их  циркуляции  в  кровяном

русле могут обмениваться своими апопротеинами.

     Апо-белки, входящие в  состав  липопротеидов,  во-первых,

участвуют в  структурной  организации  липопротеидных  частиц;

во-вторых, они могут служить кофакторами ферментов (  по-види-

мому, белками-модуляторами), участвующих в обмене липидов липо-

протеидов: апо-С-II - активатор липопротеидлипазы, апо-А-II  -

активатор печеночной триглицеридлипазы, апо-А-I и апо-С-I -ак-

тиваторы лецитин-холестерол-ацилтрансферазы;  в третьих, белки

апо-В и  апо-Е участвуют во взаимодействии липопротеидных час-

тиц с их рецепторами на поверхности клеток различных тканей; в

четвертых, эти  белки могут участвовать в переносе молекул ли-

пидов между отдельными липопротеидными частицами или между ли-

попротеидами и мембранами клеток,  в частности, имеются сведе-

ния об участии белка апо-Д в подобного рода транспорте  холес-

терола.

                3.5.2. Метаболизм ЛПОНП и ЛПНП

       2Основная 0  2масса 0  липопротеидов очень низкой плотности или

 2ЛПОНП 0 образуется в печени и участвует в транспорте  синтезиро-

                                - 17 -

ванных в  гепатоцитах  липидов к клеткам различных органов или

тканей, т.е.  2участвует 0  2в транспорте 0  2эндогенных липидов 0. Неболь-

шая часть ЛПОНП, как мы уже упоминали,  образуется в кишечнике,

принимая участие в транспорте экзогенных липидов.

     Образование ЛПОНП в гепатоцитах начинается с синтеза апо-

протеина В 4100 0 на рибосомах,  параллельно в гладком эндоплазма-

тическом ретикуме  идет  синтез  липидных  компонентов  ЛПОНП:

триглицеридов, фосфолипидов и холестерола.  Комплексы, состоя-

щие из апо-протеинов и синтезированных липидов, представляющие

собой так  называемые  насцентные  ЛПОНП,  поступают в аппарат

Гольджи, где белки подвергаются гликозилированию,  а затем пу-

тем обратного пиноцитоза  поступают в кровяное русло.  В русле

крови к насцентным ЛПОНП присоединяются апобелки апо-С и апо-Е,

источником которых,   вероятно  являются  липопротеиды  других

классов, уже циркулирующие в крови.  В  результате  обогащения

апо-белками насцентные ЛПОНП превращаются в зрелые ЛПОНП.

     Катаболизм ЛПОНП начинается на поверхности эндотелия  ка-

пилляров периферических органов и тканей, куда они доставляют-

ся током крови.  Под действием имеющейся на клетках  эндотелия

 1липопротеидлипазы 0 происходит  гидролиз  триглицеридов  ЛПОНП с

образованием глицерола и высших жирных кислот. Продукты гидро-

лиза поступают в клетки органов и тканей,  хотя часть их может

уносится током крови в другие органы.  Потеряв в ходе воздейс-

твия на  них липопротеидлипазы большую часть своих триглицери-

дов  2ЛПОНП 0  2превращаются 0  2в 0 липопротеиды промежуточной  плотности

( 2ЛППП 0).

     Примерно 50%  образовавшихся ЛППП захватываются печенью с

помощью имеющихся в гепатоцитах В,Е-рецепторов.  Эти рецепторы

способны избирательно связать липопротеидные частицы, в соста-

ве которых имеются апопротеины В или апопротеины Е.  К ним,  в

частности, относятся  и  ЛППП.  После   рецепторного   захвата

ЛППП-рецепторные комплексы поступают в гепатоциты,  где и рас-

щепляются. Вторая часть  2ЛППП 0   2превращается 0   2в 0  русле  крови  в

 2ЛПНП 0, что  было однозначно доказано с помощью введения в кровь

меченых по апо-В ЛПОНП,  поскольку введенная метка обнаружива-

лась вначале в ЛППП,  а затем в ЛПНП.  Механизм преобразования

ЛППП в ЛПНП окончательно не выяснен.  Наиболее вероятным явля-

                                - 18 -

ется предположение, согласно которому ЛППП подвергаются в рус-

ле крови воздействию еще одного фермента -  1печеночной 0   1тригли 0-

 1церидлипазы 0 ( гепарин-освобождаемая липаза печени ), под дейс-

твием которой продолжается гидролиз триглицеридов с  снижением

их содержания  в  липопротеидной  частице  в  конечном итоге в

среднем до 8%.  В результате ЛППП превращаются в ЛПНП.  В ходе

преобразования ЛППП  в ЛПНП происходят также  изменения в апо-

протеидном составе липопротеидных частиц: ЛППП практически пол-

ностью теряют апо-С и апо-Е, которые, по-видимому, переносятся

на липопротеидные частицы других классов.

     При изучении дальнейшей судьбы были использованы ЛПНП,  к

которым была "пришита" меченая "  514 0С " сахароза.  Эти исследо-

вания показали,  что   2клетки 0 практически  2всех органов 0  2способны

 2поглощать ЛПНП 0,  причем с наибольшей активностью этот  процесс

идет в печени - примерно 50% метки было обнаружено в гепатоци-

тах. Было также установлено, что до 80% меченых ЛПНП в течение

суток покидают русло крови.

     При утилизации ЛПНП в клетках  периферических  органов  и

тканей на  первом  этапе  ЛПНП  проникают из кровяного русла в

межклеточное пространство или путем активного  переноса  через

клетки эндотелия,  или же через межэндотелиальные щели.  Затем

ЛПНП взаимодействуют с  2рецепторами 0  2ЛПНП 0 ( В-рецепторы ) на по-

верхности клеток разного типа.  Образующийся комплекс поглоща-

ется клетками и поступает в лизосомы,  где  и  происходит  его

полное разрушение, а продукты  расщепления  ЛПНП  используются

клетками.

    ЛПНП снабжают клетки периферических органов и тканей в ос-

новном холестеролом ( 50%  массы ЛПНП ) и в какой-то мере фос-

фолипидами ( 22%  массы ЛПНП ). Фосфолипиды, возможно, исполь-

зуются клетками для построения или обновления  своих  мембран.

Холестерол,  поступающий в составе ЛПНП,  также используется в

клетках для построения мембран.  Избыточный холестерол подвер-

гается  этерификации  при  участии  фермента  1ацил 0- 1КоА 0- 1холесте 0-

 1рол ацилтрансферазы 0 ( 1АХАХ 0) и резервируется в клетке в виде ва-

куолей,  содержащих преимущественно олеиновые эфиры холестеро-

ла.  Поступающие с ЛПНП белки и триглицериды гидролизуются,  а

продукты их расщепления:  аминокислоты, глицерол и высшие жир-

ные кислоты утилизируются клетками.

                                - 19 -

    Избыток холестерола  в мембранах клеток нарушает их микро-

вязкость и нарушая тем самым работу трансмембранных транспорт-

ных систем.  Другими словами, избыток холестерола оказывает на

клетки токсический эффект.  2Клетки 0 периферических тканей  2распо 0-

 2лагают 0 несколькими   2механизмами, 0   2предотвращающими 0   2избыточное

 2накопление холестерола 0 в их  мембранах.  Во-первых,  при избы-

точном поступлении холестерола в клетку за счет рецептор-опос-

редованного захвата ЛПНП,  количество В-рецепторов на  поверх-

ности клетки уменьшается.  Во-вторых,  излишнее накопление хо-

лестерола в мембранах тормозит работу  собственного механизма

синтеза холестерола   в   клетке  путем  угнетения  активности

ГМГ-редуктазы. Наконец, в третьих, избыток холестерола активи-

рует работу  АХАТ,  переводя тем самым молекулы свободного хо-

лестерола в его эфиры,  последние же резервируются в клетке  в

составе специальных вакуолей.

     В печени ситуация несколько  иная,  так  как  холестерол,

поступающий в  гепатоциты  вместе с ЛПНП,  может или использо-

ваться в ходе синтеза новых липопротеидных частиц,  или  может

превращаться в желчные кислоты, или же может секретироваться в

желчь и выводиться вместе с ней в кишечник.  Следует отметить,

что в  последнее время появилось представление о двух раздель-

ных пулах холестерола в гепатоцитах.  Один пул формируется  за

счет его  синтеза и используется для образования липопротеидов

различных классов.  Другой пул формируется в основном за  счет

холестерола, поступающего в гепатоциты из крови в составе ЛППП,

ЛПНП и ЛПВП;  этот холестерол  или  используется  для  синтеза

желчных кислот,  или  секретируется  в  желчь.  Насколько  это

представление справедливо - покажет время.

     В целом же система липопротеидных частиц ЛПОНП ─> ЛППП ─>

ЛПНП обеспечивает транспорт липидов, синтезированных в печени,

в клетки периферических органов и тканей,  что и  иллюстрирует

следующая далее схема:

                                - 20 -

    Схема функционирования системы ЛПОНП ──>ЛППП ──> ЛПНП

                                 2Р У С Л О     К Р О В И

                                         ┌─ Апо-С  ┌ из дру-┐

 ──────────────────────────┐             │         │ гих ЛП │

       2П Е Ч Е Н Ь 0          │             ├─ Апо-Е  └        ┘

                            3│             │

    Апо-В ──┐  Насцентные  │ Насцентные<─┘        Зрелые

    Липиды  ├─>  ЛПОНП  2────── 0> ЛПОНП   2────────── 0> ЛПОНП

    (ХС,ТГ,─┘              │                         2│

      ФЛ)                  │                 3Липопротеидлипаза

                         ┌─┘                         2│ 0   Жирные

                  В,Е-ре-│   < 2──────────┐  3     0     3   2│ 0─> кислоты─┐

                  цептор └─┐             2│ 0            2│ 0   и гли - │

                           │             2│ 0            2│ 0    церол  │

    Рецептор ЛПНП          │             2│ 0            2│ 0           │

       ┌─────┐             │             2└─── 0  ЛППП 2<─┘ 0    2     0    │

  ─────┘ 2  0  2^ 0  2  0└─────────────┘  2                   │                0│

           2│                                     │ 0               │

           2│ 0                              3Печеночная тригли- 0    2   0 │

           2│ 0                                3церидлипаза 0      2     0  │

           2│ 0                                      2│ 0  2     0  Жирные  │

           2│ 0                                      2│ 0─────> кислоты─┤

           2│ 0                                      2│ 0       и гли - │

           2└──────────────┬───────────── 0 ЛПНП  2<──┘   0      церол  │

                          2│                                       0│

                          2│ 0                                      │

                          2│                                       0│

        ┌─────────────┐   2│ 0  ┌────────────────────┐              │

        │         ┌───┘ 2  │   0│                    │              │

        │         │ < 2────┘ 0  │                    │              │

        │         └─────────┘                    │ <────────────┘

        │          Рецептор ЛПНП                 │

        │  2КЛЕТКИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ 0 │

        └────────────────────────────────────────┘

                                - 21 -

                    3.5.3. Метаболизм ЛПВП

     Общий пул липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), цирку-

лирующих в крови,  формируется из трех источников:  за счет их

образования в печени, за счет их поступления из кишечника и за

счет их образования из ремнантных хиломикронов.

     При образовании  ЛПВП  в печени вначале из липидов и апо-

белков, главным из которых является  апо-А,  формируются  нас-

центные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными,хотя

и минорными белковыми компонентами ЛПВП являются апо-Е,апо-С и

фермент лецитин:холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ).

     ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном

монослое липопротеида  фосфолипидом и холестеролом с образова-

нием эфира холестерола. Эфиры холестерола  являются  полностью

гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внеш-

него монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная части-

постепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий

в кровоток.

     Представление о  биологической роли ЛПВП еще не устоялось

и является предметомб дискуссии.  Наиболее  популярной  точкой

зрения является следующая:  ЛПВП являются липопротеидными час-

тицами,  осуществляющими  захват  избыточного  холестерола  из

мембран  клеток периферических тканей и транспортирующими этот

холестерол или в печень,  или в кишечник. В печени этот холес-

терол превращается в желчные кислоты, а его избыток может сек-

ретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь и далее пос-

тупать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку

кишечника холестерол или используется для синтеза хиломикронов

и ЛПОНП,  или же может секретироваться в просвет кишечника.  В

любом случае функционирование ЛПВП будет способствовать  выве-

дению излишнего холестерола из организма.

     Важнейшую роль в акцепторной функции ЛПВП по отношению  к

холестеролу клеточных  играет фермент ЛХАТ.  ЛХАТ катализирует

                                - 22 -

реакцию превращения свободного холестерола, входящего в состав

амфифильной оболочки липопротеида,  в его эфир, который будучи

полностью гидрофобным.  погружается из оболочки ЛПВП в его яд-

ро, освобождая  таким  образом место в оболочке для связывания

новой молекулы холестерола,  источником которой и служат мемб-

раны клеток,  с которыми контактирует ЛПВП. Возможно, что дос-

тавку свободного холестерола из клеточных мембран на ЛПВП осу-

ществляют специальные белки ( или белок ) - переносчики холес-

терола. В ходе процесса,  катализируемого ЛХАТ происходит обо-

гащение ЛПВП  холестеролом.  Подтверждением  реальности  этого

процесса является наличие в плазме двух фракции ЛПВП - ЛПВП 42 0 и

ЛПВП 43 0 , которые различаются по содержанию холестерола: в ЛПВП 43

холестерола в среднем около 17%, а в ЛПВП 42 0- около 23%. В таком

случае ЛПВП 43  0поступают в кровь из печени или из кишечника, зах-

ватывают холестерол из клеточных мембран, переходя в ЛПВП 42 0 , а

ЛПВП 42 0 поглощаются клетками печени или кишечника. В основе пог-

лощения ЛПВП печенью лежит  рецепторопосредованный  их  захват

гепатоцитами с  помощью  имеющихся на мембранах клеток В,Е-ре-

цепторов, поскольку известно, что в составе ЛПВП имеется апо-Е.

    Возможен другой  вариант  поступления холестерола с ЛПВП в

гепатоциты: на  поверхности  гепатоцитов  имеется  специальный

фермент гепарин-освобождаемая  липаза  ( ГОЛП ).  Этот фермент

катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при их  контакте  с

поверхностью гепатоцита.  В результате этого расщепления в на-

ружном монослое ЛПВП нарушается баланс между  количеством  хо-

лестерола и  фосфолипидов,  который  восстанавливается за счет

перехода части холестерола,  ставшего избыточным, с ЛПВП в ге-

патоцит.

     Важным моментом в функционировании ЛПВП является  способ-

ность ЛПВП  обмениваться холестеролом или его эфирами с  липо-

протеидами других классов, циркулирующих в крови. Существенную

роль в этом обмене играет белок апо-Д,  выступающий в качестве

переносчика эфиров холестерола между отдельными липопротеидны-

ми частицами.

.

                         - 23 -

      Общая схема функционирования ЛПВП:

   3─────────────────── 0┐ 3  0    2РУСЛО  КРОВИ 0      ┌────────────────┐

      2ПЕЧЕНЬ 0          │   апо-С              │ 2КЛЕТКИ _ 0  . 2ПЕРИФЕРИ _ 0- .│

                     │     │                │  2ЧЕСКИХ _ 0  . 2ТКАНЕЙ 0  │

Апо-белки (апо-А,─┐  │     │                └──ХС мембран ───┘

  апо-Е,апо-С)    ├ 2───── 0> ЛПВП 43 0  2───────────────────┐  │

     Липиды (ХС, ─┘  │      2^ 0               3    0       2│  │

     ФЛ и Тг )       │      2│ 0                        2│  │

                     │      2│ 0       ┌───── 2  0── 3─ 0──┐ 2   │  │

                     │      2│ 0       │ 3    ЛХАТ   │ 2<──┴──┘

                     │ 2   0┌──── 4─ 0┐ 2     0│ 2  Л П В П 4 2 0│

                 ХС <┼──┤ЛПВП 42 0│    └───────────┘

                 ФЛ <┼──┤ 3ГОПТ 0 │           2│

                     │  └─────┘           2│

                     │      2^ 0              2│

            В,Е-ре-┌─┘      2│ 0              2│

            цептор │ 2<──────┴───┬─────────┘

                   └─┐         v

                     │   Клетки кишечника

   ──────────────────┘

     В целом липопротеиды крови  образуют  единую  липидтранс-

портную систему  крови,  ответственную за перенос липидов раз-

личных классов как эндогенного,  так и экзогенного происхожде-

ния. Липопротеиды  отдельных  классов могут обмениваться между

собой как липидными, так и белковыми компонентами. Поэтому на-

рушения обмена  одного  из классов липопротеидов обычно сопро-

вождаются сдвигами в метаболизме липопротеидов других классов.

                     2О Б М Е Н    Л И П И Д О В

                        д.м.н. Е.И.Кононов

                            Лекция 4

       4.1. Интеграция метаболических путей обмена липидов

     Ранее нами были рассмотрены отдельные  метаболические  пути,

обеспечивающие синтез  и  расщепление  молекул  липидов различных

классов. В клетке эти метаболические пути взаимодействуют друг  с

другом, обеспечивая переключение потока вещества с одного метабо-

лического пути на другой в соответствии с  потребностями  клеток.

Кроме того,  в любой живой системе обмен липидов связан с обменом

соединений других классов,например,  обменом углеводов или амино-

кислот. Эти взаимосвязи можно проследить,  воспользовавшись общей

схемой обмена липидов:

                ┌─────── Пищевые липиды ───────┐

                │             │                │

                │             │                │

          ┌─────│───> Высшие жирные кислоты <──│────────┐

   Структурные  │             │                │      Резервные

     липиды     │             │                │        липиды

       2^   ^      0│ 2                               0│ 2        ^ ^

      │   └─────┼───────── Ацил-КоА ───────────┼────────┘ │

   Глицерол     │          │      2^ 0             │          │

 Аминоспирты <──┘          │     │             └───> Глицерол

       2^ 0                    │     │                         2^

      ├─────────────────> Ацетил-КоА <────────────────────┤

      │                     ││   4│ 0│                        │

   Глюкоза                  ││   4│ 0│  Ацетоновые         Глюкоза

 Аминокислоты    СО 42 0 + Н 42 0О<─┘│   4│ 0└─>  тела           Аминокислоты

                             │  │

              Стероиды <─────┘  └─────> Полипреноиды

     Из схемы  следует,  что  пищевые липиды являются источниками

высших жирных кислот,  глицерола, аминоспиртов и некоторых других

соединений,  используемых организмом для синтеза свойственных для

него структурных или резервных липидов.  Свободные высшие  жирные

кислоты,  наряду  с глицеролом и аминоспиртами образуются в орга-

низме также при расщеплении резервных  или  структурных  липидов.

                              - 2 -

Еще одним источником высших жирных кислот может служить их синтез

из ацетила-КоА,  который в свою очередь может быть  промежуточным

продуктом обмена углеводов или аминокислот.  Заметим,  что жирные

кислоты в клетках используются в различных  метаболических  путях

клетки только в их активированной форме - в виде ацил-КоА.

     Одним из ключевых метаболитов липидного обмена является аце-

тил-КоА,  поскольку,  во-первых, именно через это соединение осу-

ществляется  окислительное  расщепление  высших  жирных   кислот;

во-вторых,  через  ацетил-КоА  атомы углерода жирных кислот могут

быть использованы для пластических целей - для синтеза холестеро-

ла или полипреноидов;  в третьих,  через ацетил-КоА в гепатоцитах

углеродные цепи жирных кислот преобразуются в ацетоновые  тела  -

гидрофильные "топливные" молекулы, легко транспортируемые в клет-

ки различных органов и тканей; в четвертых, через ацетил-КоА осу-

ществляются метаболические превращения углеродных скелетов амино-

кислот и моносахаридов в жирные кислоты,  используемые в дальней-

шем для синтеза более сложных липидных молекул.

     Соединения других  классов - аминокислоты и моносахариды - в

ходе своего метаболизма образуют промежуточные продукты,  которые

могут в дальнейшем использоваться в клетке как для синтеза высших

жирных кислот,  так и для образования других  мономерных  единиц,

необходимых для синтеза сложных липидов:  глицерола, этаноламина,

холина, сфингозина и пр. Таким образом, обмен липидов оказывается

тесно связанным с обменом соединений других классов,  а метаболи-

ческие пути обмена липидов различных классов являются частью  об-

щей метаболической сети, функционирующей в организме.

        4.2. Регуляция обмена липидов на уровне организма

     Липиды выполняют множество функций  в  организме,  одной  из

важнейших среди них является обеспечение клеток различных органов

и тканей энергией,  т.к. от 30% до 40% всей необходимой ему энер-

гии  человек получает за счет окислительного расщепления соедине-

ний липидной природы.  Интенсивность и  направленность  различных

превращений  липидов должны соответствовать потребности организма

в энергетическом и пластическом материале. Поэтому крайне важными

становятся  как вопросы регуляции  обмена липидов на уровне орга-

низма, так и проблема координации функционирования метаболических

                              - 3 -

путей  обмена  липидов  и  метаболических путей обмена соединений

других классов,  обеспечивающих снабжение клеток  необходимой  им

энергией. В конечном итоге, эффективная работа регуляторных и ко-

ординирующих механизмов обеспечивает адаптацию организма к  изме-

няющимся условиям его существования.

     Так,  2в постабсорбционном периоде 0,  когда поступление глюкозы

и экзогенных  липидов  из кишечника во внутреннюю среду организма

прекращается, потребность организма в энергии покрывается за счет

расщепления резервных триглицеридов,  основная масса которых сос-

редоточена в жировой ткани. В ходе мобилизация резервных триглице-

ридов образуются высшие жирные кислоты и глицерол, которые посту-

пают из липоцитов вначале в кровь, а затем в клетки различных ор-

ганов и тканей, где и окисляются с выделением необходимой клеткам

энергии.

     Этот  процесс   2мобилизация  резервных  триглицеридов 0 или ли-

полиз  2стимулируется 0 рядом гормонов, к числу которых относятся  2ад 0-

 2реналин,  норадреналин 0,   2глюкагон 0, 7 b 0- 2липотропный 0  2гормон гипофиза 0,

 2соматотропин 0,  2АКТГ 0,   2МСГ 0,  2кортизол 0,  2тироксин 0,  2тестостерон 0. Многие

из  этих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной ли-

пазы липоцитов (триацилглицероллипазы). Для оптимального протека-

ния  большинства  липолитических процессов необходимо присутствие

кортизола,  соматотропина и гормонов щитовидной железы.  Сами  по

себе эти гормоны не оказывают прямого влияния на липолиз, а дейс-

твуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов.

     Важнейшая роль  в  мобилизации резервных липидов в организме

человека принадлежит адреналину ( вместе с норадреналином ),  ко-

торый выделяется в жировой ткани нервными окончаниями симпатичес-

кой нервной системы. Вторым источником адреналина является мозго-

вое вещество надпочечников, откуда адреналин доставляется в жиро-

вую ткань с током крови. Вероятно, адреналин из мозгового вещест-

ва  надпочечников  играет важную роль в мобилизации триглицеридов

жировой ткани в условиях острого эмоционального стресса. Механизм

активации  липолиза при воздействии на липоциты адреналина предс-

тавлен на схеме:

                              - 4 -

   2РУСЛО КРОВИ                            ЦИТОЗОЛЬ ЛИПОЦИТА

                   │      │

                    3│ 0      │

                   │    3Аденилатциклаза

Адреналин          └─┐    └┬┐

   ┌─┐            ┌─┐│───> ││┌─── 2 АТФ

   │А│ ─────────> │А││───> │││

   └─┘            └─┘│───> ││├─>Ф-Ф

                   ┌─┘    ┌┴┘└───────> цАМФ ──────> Активация

             Гормон-рецеп-│                          протеин- ─┐

           торный комплекс│                           киназы   │

                   │      │                                    │

                   │      │                Фосфорилирование    │

                   │  М   │                и активация три-  <─┘

                   │  Е   │               ацилглицероллипазы

                   │  М   │                          │

                   │  Б   │                          │

 Нарастание        │  Р   │                          │

 выхода про-  <────┼──А───┼───  Ускорение липолиза <─┘

 дуктов липо-      │  Н   │

 лиза в кровь      │  А   │

     Адреналин взаимодействует со своим рецептором на наружной по-

верхности мембраны  липоцита  с  образованием гормон-рецепторного

комплекса. В ответ на образование гормон-рецепторного комплекса с

помощью специального механизма происходит активация расположенной

на внутренней поверхности наружной  клеточной  мембраны  липоцита

аденилатциклазы - фермента, синтезирующего из АТФ циклическую АМФ

(цАМФ). Увеличение внутриклеточной концентрации  цАМФ  активирует

фермент протеинкиназу, которая осуществляет активацию триацилгли-

цероллипазы путем ее фосфорилирования, т.е. путем ковалентной мо-

дификации  фермента.  Поскольку  скорость  липолиза  лимитируется

активностью триацилглицероллипазы,  активация фермента приводит к

ускорению гидролиза  резервных  триглицеридов и увеличению выхода

высших жирных кислот и глицерола из липоцита в русло крови.

     Гормоны глюкагон, 7  b 0-липотропин, меланоцитстимулирующий гор-

мон, кортикотропин активируют липолиз в жировой ткани, увеличивая

концентрацию цАМФ в липоцитах с помощью механизма, сходного с ме-

                              - 5 -

ханизмом активации липолиза под действием адреналина.  Интересно,

что существуют видовые различия в эффективности  функционирования

этих регуляторных механизмов: так, у птиц глюкагон является мощным

стимулятором липолиза,  тогда как липолитический эффект глюкагона

у человека крайне незначителен.

     Соматотропный гормон не оказывает прямого  влияния  на  ско-

рость расщепления  триглицеридов в липоцитах, однако соматотропин

увеличивает скорость синтеза аденилатциклазы  за  счет  ускорения

процесса транскрипции соответствующего гена.  Увеличение содержа-

ния аденилатциклазы в липоцитах увеличивает эффект воздействия на

жировую ткань  таких  гормонов как адреналин,  7b 0-липотропин  и др.

     Сходным образом оказывает стимулирующее влияние на липолиз и

кортизол,  поскольку этот гормон увеличивает содержание в липоци-

тах другого фермента  -  гормон-чувствительной  липазы.  Кортизол

выступает в качестве стимулятора транскрипции гена, ответственно-

го за синтез этого фермента.  Повышение же содержания триацилгли-

цероллипазы в липоцитах способствует более быстрому и более выра-

женному ответу клеток на воздействие на них гормонов типа адрена-

лина.

     Механизм действия тироксина на жировую ткань не совсем ясен.

Известно, что этот гормон способствует более эффективной передаче

стимулирующего сигнала с гормон-рецепторного комплекса на  адени-

латциклазу, в  результате чего при воздействии на липоциты гормо-

нов типа адреналина происходит более быстрая активация липолиза в

этих клетках.

     Основным гормоном, тормозящим липолиз в жировой ткани, явля-

ется инсулин. Инсулин снижает содержание цАМФ в липоцитах, по-ви-

димому, за счет активации  фосфодиэстеразы,  переводящей  цАМФ  в

обычную АМФ.  Снижение концентрации цАМФ в клетках приводит как к

инактивации протеинкиназы, так и к активации фосфопротеинфосфата-

зы, в  результате чего происходит дефосфорилирование гормон-чувс-

твительной липазы с ее инактивацией и последующим торможением ли-

полиза. Простагландины  также снижают содержание цАМФ в липоцитах

с последующим торможением липолиза в клетках.

      2В период  абсорбции  0в 2  0клетках различных органов и тканей ак-

тивно  2идет липогенез 0.  Во внутреннюю среду организма из кишечника

поступают глюкоза и другие моносахариды, а также триацилглицерины

в составе ХМ или ЛПОНП.  Моносахариды, поступающие в липоциты или

                              - 6 -

в гепатоциты,  используются в ходе липогенеза, являясь как источ-

никами ацетил-КоА для синтеза высших жирных кислот,  так и источ-

никами фосфотриоз,  необходимых для образования 3-фосфоглицерола.

Триглицериды ХМ или ЛПОНП после их  гидролиза  липопротеидлипазой

также являются источниками высших жирных кислот и глицерола, пос-

тупающих в клетки и в дальнейшем используемыми в  качестве  субс-

тратов для липогенеза.

      2Гормоном 0,  2стимулирующим липогенез, 0  2является инсулин 0. Инсулин

ускоряет поступление глюкозы в клетки и стимулирует ее фосфорили-

рование, запуская тем самым процесс утилизации глюкозы в клетках.

Причем стимулируется как процесс аэробного окисления  глюкозы  до

СО 42 0 и Н 42 0О, так и работа пентозного цикла окисления глюкозы, обес-

печивающего клетки  восстановительными   эквивалентами   в   виде

НАДФН+Н 5+ 0.

     Инсулин активирует работу пируватдегидрогеназного комплекса,

что  приводит  к  увеличению  образования  ацетил-КоА - исходного

субстрата для синтеза высших жирных кислот.  Инсулин повышает ак-

тивность фермента ацетил-КоА-карбоксилазы,  катализирующего прев-

ращение ацетил-КоА в малонил-КоА,  также необходимого для синтеза

высших жирных кислот.  Ускорение окислительного распада глюкозы в

клетке приводит также к увеличению в ней концентрации  фосфотриоз

-  3-фосфоглицеринового  альдегида и фосфодигидроксиацетона,  ис-

пользуемых для образования 3-фосфоглицерола.  Таким образом, воз-

действие  инсулина  на клетки приводит к наработке в них исходных

соединений для синтеза триглицеридов. Кроме того, инсулин активи-

рует в клетках глицеролфосфат-ацилтрансферазу - фермент,  катали-

зирующий перенос ацильного остатка с  КоА  на  3-фосфоглицерол  -

первую реакцию метаболического пути синтеза триацилглицеринов.

     Регуляция активности пируватдегидрогеназного комплекса, аце-

тил-КоА-карбоксилазы и глицеролфосфат-ацилтрансферазы осуществля-

ется путем  координированного  процесса  ковалентной  модификации

этих ферментов ( фосфорилирование - дефосфорилирование ).

     В целом,  воздействие инсулина на липоциты приводит, во-пер-

вых, к торможению липолиза в клетках, а, во-вторых, к активации в

них процесса липогенеза, способствуя тем самым накоплению энерге-

тических резервов в организме в виде триацилглицеринов.

                              - 7 -

            4.3.Интеграция и регуляция обмена глюкозы

            и высших жирных кислот на клеточном уровне

     Известно, что в постабсорбционном состоянии основным энерге-

тическим "топливом" для клеток являются  высшие  жирные  кислоты,

тогда как  в период пищеварения,  когда во внутреннюю среду орга-

низма поступают моносахариды и ресинтезированные в стенке  кишеч-

ника триглицериды,  основным  энергетическим  топливом становится

глюкоза; более того,  поступающая в клетки глюкоза превращается в

жирные кислоты. Последний процесс особенно характерен для гепато-

цитов и липоцитов.

     При поступлении глюкозы в клетки она в  цитозоле  окисляется

до пирувата (см. следующую далее схему), последний проходит через

внутреннюю мембрану митохондрий и окисляется в матриксе  до  аце-

тил-КоА. Образовавшийся ацетил-КоА  конденсируется с оксалоацета-

том (ЩУК) с образованием цитрата, а цитрат выходит из митохондрии

в цитозоль.

     Поступивший в цитозоль цитрат,  во-первых, служит источником

ацетил-КоА и восстановительных эквивалентов  для  синтеза  высших

жирных кислот,  а,  во-вторых, активирует фермент ацетил-КоА-кар-

боксилазу, стимулируя тем самым образование малонил-КоА, также не-

обходимого для синтеза высших жирных кислот. В результате при из-

бытке глюкозы в клетке запускается синтез жирных кислот.

     Малонил-КоА в свою очередь угнетает  перенос  высших  жирных

кислот из  цитозоля  в матрикс митохондрий,  ингибируя активность

внешней ацетил-КоА:карнитин-ацилтрансферазы, выключая таким обра-

зом окисление высших жирных кислот

     В итоге при поступлении глюкозы в клетку угнетается  окисле-

ние высших жирных кислот,  стимулируется их синтез, а потребность

клетки в энергии покрывается за счет аэробного окисления глюкозы,

чему способствует повышение концентрации  ацетил-КоА и  цитрата в

матриксе митохондрий.  Увеличение концентрации  жирных  кислот  в

клетке наряду  с  нарастанием  концентрации  в них триозофосфатав

создает условия для синтеза резервных триглециридов.  В этот про-

цесс включаются также высшие жирные кислоты и глицерол, поступаю-

щие в клетку в результате гидролиза триглицеридов ХМ и ЛПОНП.

                              - 8 -

                 2МАТРИКС ╓    2МИТОХОНДРИЙ

  7b 2-Окисление 0                  2┌────────────────────── 0 Ацетил-КоА

 2высших жирных 0                 2├ 0─────── 2  0 ЩУК               2^

    2кислот 0                     2V 0     2  0      2^ 0                2│ 0<─ СО 42

     2^ 0                     2 Цитрат    0     │              2Пируват

     3│ 0                       2  0  2│ 0          │ 2               ^

──── 3│ 0──────────────────────── 2│ 0──────────│─────────────── 2│ 0────────

 В Н│У Т Р Е Н Н Я Я    М Е 2  0М 2│ 0Б Р А Н А │  М И Т О Х О Н 2│ 0Д Р И И

──── 3│ 0──────────────────────── 2│ 0──────────│─────────────── 2│ 0────────

     3│ 0                       2  0  2V 0          │                2│

Ацил-карнитин              2Цитрат    0 ─ ─ │ ─ ─ ┐       Пируват

     2^ 0                         2│ 0          │ 2               ^

    ├─> КоА                   2├ 0───────> ЩУК    │          2│

 3Ацил-КоА:Кн- 0                  2V 0     2  0        _Активация .      2│

 3трансфераза 0 <─┐         2Ацетил 0- 2КоА< ────────┐ 0  │          2│

     3│ 0    _Ингибирование . 2   0       2│ 0              2│ 0             2│

 Ацил-КоА<─┐  │       СО 42 0 ──> 2│ 0              2│ 0  │          2│

    +      │                  2V 0              2│ 0         2┌─ 0  23 0- 2ФГА

 Карнитин  │  │        3Ацетил-Коа-карбок- 0 <─ 2│ 0─ ┘      2│ 0    2+

           │ 3              силаза 0            2│ 0         2├─ 0  2ФДА

           │ 3   0│ 3               2│ 0              2│ 0         2│   ^

           │                  2V             │        V   │

           │  └ ─ ─ ─ ─  Малонил-КоА  2──────┤ 0     23-фосфо-│

           │                                2│ 0     2глицерол│

           └───────────────────────────┐    2V 0         2│ 0    2│

                                2┌──── 0 Высшие жирные   2│ 0    2│

                   Тригли- < 2───┤ 0        кислоты      2│ 0    2│

                   цериды       2└────────────────────┘ 0    2│

                                                      2Глюкоза

                    2Ц И Т О З О Л Ь

     В постабсорбционном периоде,  когда концентрация  глюкозы  в

клетках снижается, поток цитрата из митохондрий в цитозоль умень-

шается,  в результате в цитозоле  уменьшается  концентрация  аце-

тил-КоА  и инактивируется ацетил-КоА-карбоксилаза.  Снижается со-

держание малонил-КоА, что приводит как к прекращению синтеза выс-

ших  жирных кислот,  так и к снятию ингибирования ацил-КоА:карни-

                              - 9 -

тин-ацилтрансферазы и восстановления транспорта жирных  кислот  в

матрикс митохондрий,  где они начинают окисляться. Таким образом,

в условиях недостатка глюкозы в клетках выключается синтез высших

жирных  кислот и включается их 7 b 0-окисление,  которое и становится

основным источником свободной энергии в клетках.

                 4.4.Патология липидного обмена

      2Нарушения липидного  обмена  0выявляются у людей с самыми раз-

личными заболеваниями. Эти нарушения можно разделить на  2первичные

 2и 0  2вторичные 0.  При   2первичных 0 или наследственных нарушениях липид-

ного обмена патологические состояния возникают как  2следствие гене 0-

 2тического  дефекта 0, сопровождающегося нарушением синтеза белковых

молекул, имеющих то или иное отношение к обмену липидов.  Это мо-

жет быть  нарушение синтеза белков-рецепторов для ЛПНП, или нару-

шение синтеза апо-протеинов, или, наконец, нарушение синтеза фер-

ментов, катализирующих отдельные реакции липидного обмена.

      2Вторичные 0 нарушения липидного  обмена  развиваются  или  как

 2следствие 0  2имеющегося заболевания 0,  например, сахарный диабет, или

как  2следствие 0  2воздействия 0  2факторов 0  2внешней 0 среды,  включая сюда и

нарушение поведенческих реакций.  Примерами могут служить наруше-

ния обмена липидов при отравлении четыреххлористым углеродом  или

ожирение при систематическом переедании.

             4.1. Первичные нарушения обмена липидов

     К наследственным заболеваниям,  сопровождающимся нарушениями

обмена липидов относятся, например, гиперхиломикронемия, семейная

гиперхолестеринемия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Тея-Сакса и ряд

других патологических состояний.

            4.1.1. Наследственная гиперхиломикронемия

     При наследственной  гиперхиломикронемии  у  больных нарушена

функция фермента  1липопротеидлипазы 0 в результате или нарушения об-

разования самого  фермента,  или  в результате  1  0нарушения синтеза

апопротеина С-II,  являющегося активатором  липопротеидлипазы.  В

крови вследствие ингибирования расщепления триглицеридов накапли-

                             - 10 -

ваются хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности. В крови

даже натощак  повышено содержание триглицеридов.  У таких больных

развивается гепатоспленомегалия, часты боли в животе, часты панк-

реатиты. Для этих больных характерны ксантомы - доброкачественные

опухоли из подкожной жировой ткани.

               4.1.2.Семейная гиперхолестеринемия

     При этом заболевании в организме нарушен  синтез   1рецепторов

 1для ЛПНП 0,  в результате чего нарушена утилизация 1  0этих липопротеи-

дов.  В крови таких больных повышено содержание ЛПНП и холестеро-

ла.  Содержание  холестерола в крови может в несколько раз превы-

шать норму. Это накопление в крови ЛПНП и холестерола быстро, уже

в юношеском возрасте,  приводит к развитию атеросклероза. Тяжесть

заболевания в значительной мере зависит от того, один или оба ге-

на белков-рецепторов ЛПНП дефектны. При дефекте одного из генов в

клетках имеется половинное количество рецепторов для  ЛПНП,  если

дефектны оба гена - рецепторов для ЛПНП вообще нет. Без соответс-

твующего лечения больные редко достигают 30-летнего возраста, они

обычно погибают от инфаркта миокарда.

                   4.1.3.Болезнь Нимана-Пика

     При болезни  Нимана-Пика в клетках больного отсутствует фер-

мент лизосом -  1сфингомиелиназа 0 или же его активность  значительно

снижена. В лизосомах накапливается сфингомиелин, т.е. речь идет о

типичном варианте лизосомных болезней накопления.  Поражаются се-

лезенка, печень, мозг, почки и др. органы. Для больных характерна

задержка умственно и физического развития, нарушения функций раз-

личных органов. Последствия - ранняя смерть.

                    4.1.4.Болезнь Тея-Сакса

     Болезнь Тея-Сакса является еще одним примером наследственно-

го нарушения обмена сфинголипидов.  У больных,  страдающих данным

заболеванием 1, 0 в лизосомах отсутствует фермент N- 1ацетилгексозамини 0-

 1даза 0, в результате  чего  нарушается  расщеплением  ганглиозидов.

                             - 11 -

Особенно много ганглиозидов накапливается в лизосомах клеток моз-

га. Для таких больных также характерна задержка умственного и фи-

зического развития и смерть обычно в возрасте до 5 лет.  Специфи-

ческим признаком этого заболевания является ранняя слепота.

     Частота врожденных нарушений обмена липидов широко  варьиру-

ет. Так,  семейная гиперхолестеринемия встречается с средней час-

тотой 1:200, тогда как болезнь Тея-Сакса - 1:300 000.

             4.2.Вторичные нарушения обмена липидов

     Из вторичных нарушений обмена липидов мы остановимся на  жи-

ровой дистрофии печени, ожирении, желчно-каменной болезни и  ате-

росклерозе.

                 4.2.1. Жировая дистрофия печени

     Сущность этого патологического процесса состоит в том, что 2 в

 2гепатоцитах 0  2накапливаются 0  2липиды 0,  причем  2преимущественно тригли 0-

 2цериды 0. Масса триглицеридов в тяжелых случаях может составлять до

50% от массы печени. Естественно,  гепатоциты, переполненные три-

глицеридами 1, 0 в конце концов погибают и замещаются фиброзной соеди-

нительной тканью; развивается цирроз печени с нарушениями функций

органа. Ситуация может быть настолько тяжелой,  что больные поги-

бают в результате печеночной недостаточности в течение нескольких

суток - это так называя острая желтая дистрофия печени.

     Жировая дистрофия  печени не является каким-либо специфичес-

ким процессом.  Она развивается в ответ на острую или хроническую

интоксикацию экзогенного или эндогенного происхождения.  Так. жи-

ровая дистрофия печени наблюдается при отравлениях 1  0некоторыми хи-

мическими соединениями ( например,  четыреххлористым углеродом ),

при отравлении некоторыми видами грибов, при алкоголизме, при тя-

желом сахарном диабете, при туберкулезе и др.

     По-видимому, в развитии жировой инфильтрации  печени  может

быть задействовано несколько факторов.  Во-первых, она может быть

результатом увеличения  содержания свободных высших жирных кислот

в плазме крови,  обусловленного  или чрезмерным уровнем мобилиза-

ции жиров из жировых депо, или усиленным гидролизом триглицеридов

ХМ и ЛПОНП внепеченочной  лиопротеидлипазой. В результате возрас-

                             - 12 -

тает поглощение и эстерификация высших жирных кислот клетками пе-

чени. Образующихся в печени  ЛПОНП  становится  недостаточно  для

эвакуации синтезированных  в  гепатоцитах триглицеридов и они на-

капливаются в печени,  вызывая ее  жировое  перерождение.  Такова

причина развития жировой дистрофии печени,  например, при тяжелом

сахарном диабете или при длительном потреблении пищи,  содержащей

избыточное количество жира.

     Во-вторых, жировая дистрофия печени может  быть  обусловлена

нарушением образования в гепатоцитах липопротеидов,  обеспечиваю-

щих в норме эвакуацию триглицеридов из печени.  В  свою  очередь,

нарушение образования липопротеидов в гепатоцитах может быть выз-

вано: а) снижением синтеза апо-белков, необходимых для формирова-

ния липопротеидов;  б)  недостаточным  поступлением или снижением

синтеза фосфолипидов, необходимых для формирования липопротеидных

частиц, в)  нарушением  формирования липопротеидов из апобелков и

фосфолипидов или нарушением работы механизма их экскреции.

    Жировая дистрофия  печени,  наблюдающаяся при голодании,  при

недостатке в пище незаменимых аминокислот,  наконец,  при алкого-

лизме, обусловлена нарушением синтеза апо-белков, необходимых для

формирования ЛПОНП и эвакуации триглицеридов.

    Механизмы синтеза апо-белков и фосфолипидов более чувствитель-

ны к  воздействию  токсических  соединений,  нежели синтез высших

жирных кислот и триглицеридов,  поэтому при воздействии ряда ток-

сических агентов ( четыреххлористый углерод,  хлороформ,  свинец,

мышьяк) и наблюдается избыточное накопление триглицеридов в гепа-

тоцитах. Оротовая кислота также вызывает жировое перерождение пе-

чени; считают, что под действием оротовой кислоты нарушается про-

цесс гликозилирования  липопротеидов в аппарате Гольджи и ингиби-

рует их дальнейший переход из гепатоцитов в плазму крови.

     Жировое перерождение  печени может стимулироваться при акти-

вации перекисного окисления в мембранах гепатоцитов,  при  недос-

татке некоторых  витаминов (пиридоксин или пантотеновая кислота),

а также при недостатке в пище холина или метионина.

     Нарушение синтеза  апо-белков может быть по крайней мере об-

легчено дачей больному полноценного белкового питания,  обеспечи-

вающего его  организм  всеми  необходимыми для синтеза апо-белков

аминокислотами. Учитывая, что до 60% фосфолипидов ЛПОНП составля-

ет фосфатидилхолин,  дача  пострадавшему холина будет способство-

                             - 13 -

вать нормализации синтеза фосфатидилхолина в гепатоцитах. Того же

эффекта можно  добиться путем дополнительного поступления в орга-

низм больного аминокислоты метионина,  служащего  источником  ме-

тильных группировок при эндогенном синтезе холина. В то же  время

дача больному лекарственных  препаратов,  являющихся  акцепторами

метильных групп, таких как витамин В 45 0 или препаратов гуанидинового

ряда, нежелательно, так как они будут тормозить эндогенный синтез

фосфатидилхолина. Соединения  типа  холина или метионина получили

название липотропных веществ,  а соединения типа никотиновой кис-

лоты или гуанидинов носят название антилипотропных веществ.

     Определенный вклад  в жировую инфильтрацию печени может вно-

сить и снижение скорости окисления высших жирных кислот в гепато-

цитах вследствие недостатка карнитина - переносчика жирных кислот

через мембрану митохондрий. Недостаток карнитина может наблюдать-

ся при дефиците источника метильных групп для его синтеза,  а им,

как известно,  является S-аденозилметионин.  Соответственно, дача

метионина будет  способствовать увеличению содержания карнитина в

клетках и ускорять окисление высших жирных кислот в клетках.

          4.2.2.Нарушение обмена липидов при ожирении

     Избыточное накопление  липидов в организме получило название

 2ожирение 0.  Диагноз ожирение ставят в том случае, когда  2масса тела

обследуемого   2превышает  оптимальную  на 20 0%.  Расчет оптимальной

массы тела можно произвести по простейшей формуле:

            m = ( Рост в см - 100) кг

Многочисленные более сложные формулы для расчета  не  вносят  су-

щественных корректив в величину оптимальной массы - отклонения не

превышают 3-5%.  По данным американских страховых компаний  опти-

мальная масса для человека , рост которого 170 см, составляет при

худощавом телосложении 68 кг,  а при крепком - 73 кг. Подсчитано,

что каждый кг излишней массы сокращает продолжительность жизни на

3 месяца.

     Увеличение массы  тела при ожирении связано в основном с на-

коплением резервных триглицеридов в жировых депо.  Ожирение может

быть   первичным,  обусловленным  алиментарно-конституциональными

факторами,  или же вторичным,  в последнем  случае  оно  является

                             - 14 -

следствием либо имеющейся патологии,  например, следствием эндок-

ринных расстройств,  либо следствием поведенческой реакции (  при

переедании).

     Различают  2два 0  2типа ожирения 0,  гиперцеллюлярный и гипертрофи-

ческий.  2При  гиперцеллюлярном 0   2ожирении 0 в организме  2увеличивается

 2количество адипоцитов 0:  если в норме их число составляет величину

порядка 26х10 59 0 клеток, то у людей с гиперцеллюлярным типом ожире-

ния их число может быть больше в 2-3 раза.  В таком  случае  даже

при нормальном содержании жира в каждом отдельном адипоците общая

масса резервного жира может значительно превышать норму. Этот тип

ожирения явно носит наследственный характер. Известно: если у ре-

бенка один из родителей страдает ожирением, то вероятность разви-

тия этой патологии у ребенка составляет около 40%; если же ожире-

ние есть у обоих родителей, то вероятность развития ожирения у ре-

бенка возрастает до 80%.  Правда, следует учитывать и обычаи, су-

ществующие в данной конкретной семье - склонность  к  избыточному

употреблению пищу (ребенок берет пример с папы и мамы).

      2При  гипертрофическом 0  2ожирении 0 количество адипоцитов в орга-

низме остается нормальным,  но  2увеличивается 0  2содержание триглице 0-

 2ридов 0  2в 0 каждом отдельном  2адипоците 0. В норме в адипоците содержит-

ся до 0,6 мкг на клетку, тогда как при ожирении оно может возрас-

тать в 2 - 3 раза.

     Как при гипертрофическом, так и при гиперцеллюлярном  ожире-

нии увеличение массы тела связано с накоплением избытка триглице-

ридов в результате превышения калорийности пищи над  энергозатра-

тами; без  этого превышения не реализуется никакая наследственная

предрасположенность. Однако следует заметить, что при увеличенном

количестве липоцитов  в  организме  потенциальная возможность для

развития ожирения значительно выше,  так же как выше и общая  ре-

зервная емкость  жировых депо.  При лечении больных с гиперцеллю-

лярным ожирением возникает больше сложностей, потому что снижение

массы тела не сопровождается уменьшением числа липоцитов и сохра-

няется высокая степень предрасположенности к повторному  нараста-

нию массы резервного жира.

       2В метаболизме адипоцитов 0 больных ожирением  2возникают 0  опре-

деленные  2изменения 0; в частности установлено, что:

    а) повышается способность адипоцитов утилизировать внутрикле-

точную глюкозу  ;

                             - 15 -

    б) в адипоцитах ускоряются  процессы  синтеза  высших  жирных

кислот и триглицеридов - стимуляция липогенеза;

    в) в адипоцитах увеличивается активность липолитических  фер-

ментов, в  связи с чем в адипоцитах ускоряется процесс обмена ре-

зервных триглицеридов;

    г) понижается чувствительность адипоцитов к инсулину, что яв-

ляется следствием снижения числа рецепторов для инсулина  на  на-

ружной клеточной мембране переполненных триглицеридами адипоцитов;

    д) сохраняется чувствительность адипоцитов к жиромобилизующе-

му действию катехоламинов.

    Для больных ожирением характерна  2гиперлипидемия 0, особенно вы-

раженная при II - III степени ожирения. В крови повышено содержа-

ние ЛПОНП и ЛПНП, а, следовательно, повышено содержание и тригли-

церидов и холестерола, что  2способствует раннему 0  2развитию атероск 0-

 2лероза 0.

     Для таких больных характерна гиперинсулинемия,  что связано с

снижением чувствительности адипоцитов к инсулину из-за уменьшения

числа инсулиновых  рецепторов  на поверхности этих клеток.  После

приема пищи поступающая в кровь глюкоза медленно проникает в ади-

поциты, в  результате  чего ее концентрация в крови повышена дли-

тельное время после приема пищи.  В ответ на повышение концентра-

ции глюкозы  островковый аппарат поджелудочной железы выбрасывает

инсулин, но повышение его концентрации в крови почти не дает  эф-

фекта. В  результате в крови одновременно повышена концентрация и

глюкозы, и инсулина, что создает " 2благоприятные 0"  2условия 0  2для раз 0-

 2вития сахарного диабета 0. Практически у всех больных с II и в осо-

бенности с III степенью ожирения регистрируется  нарушение  толе-

рантности к глюкозе.

     У больных ожирением регистрируются и другие нарушения  функ-

ций. Так, у них обычно снижена секреция катехоламинов, что тормо-

зит липолиз в липоцитах и способствует дальнейшему накоплению жи-

ра в жировых депо; у них наблюдаются также  2расстройства 0  2водно-со 0-

 2левого обмена 0 с нарушением функций почек и др.

      2При проведении 0   2профилактической работы 0 среди населения мало

рекомендовать людям увеличение физической  нагрузки  типа  "нужно

больше ходить или бегать", поскольку физическая нагрузка приводит

к увеличению аппетита и потреблению избыточного количества  пищи.

.

                             - 16 -

Акцент в этой работе должен быть смещен на достижение сбалансиро-

ванности калорийности пищевого рациона и энергозатрат, поэтому  2на 0-

 2селение нужно  научить 0  хотя бы ориентировочно  2рассчитывать кало 0-

 2рийность рациона и величину 0  2энергозатрат 0. Без этого все разговоры

о профилактике  распространения  ожирения на популяционном уровне

останутся лишь благими пожеланиями.

                    2О Б М Е Н     Л И П И Д О В

                       д.м.н. Е.И.Кононов

                            Лекция 5

            Патология обмена липидов ( продолжение )

                 5.1.Желчно-каменная болезнь

     Желчно-каменная болезнь - это довольно широко распространен-

ное заболевание, особенно среди людей пожилого возраста. Оно свя-

зано с появлением в желче-выводящих  путей  твердых  конкрементов

или желчных камней, которые становятся причиной или нарушения от-

тока желчи из желче-выводящих путей, или причиной воспалительного

процесса в желче-выводящих путях.  Обычно в желчных камнях основ-

ная их масса приходится на холестерол и билирубин, хотя при хими-

ческом анализе  в  них  может быть обнаружено множество различных

соединений. Если в составе камня более 70%  его массы  приходится

на холестерол, то они относятся к холестериновым камням. Холесте-

риновые камни встречаются в 2/3 случаев этого заболевания.

     Избыток холестерола  выделяется  из  организма  в основном с

желчью. Холестерол плохо растворим в  воде,  в  связи  с  чем  он

в норме  содержится в желчи в составе мицелл,  обеспечивающих его

растворение. В состав мицелл желчи входят также желчные кислоты и

фосфолипиды ( в основном это фосфатидилхолин ),  именно они обес-

печивают растворимость холестерола в водной фазе желчи.  Холесте-

рол, по-видимому,  секретируется  гепатоцитами  уже в мицеллярной

форме, хотя,  возможно,  также формирование мицелл и в  первичной

желчи.

     Желчь из печени поступает в желчный пузырь,  где  происходит

ее концентрирование  за счет всасывания в стенку пузыря части во-

ды. Одновременно происходит и всасывание части желчных кислот, по-

этому в пузырной желчи происходит увеличение относительной концен-

трации холестерола по сравнению с концентрацией  желчных  кислот.

Если указанный процесс приводит к нарушению структуры мицелл,  то

создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной,устойчи-

вой в растворе формы,в жидкокристаллическую форму, которая в воде

неустойчива. При прогрессировании  этого  процесса  в  дальнейшим

происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что

и приводит к образованию холестериновых камней.

    В ряде случаев желчь может генерировать кристаллы холестерола

                              - 2 -

еще до ее поступления в желчный пузырь, что наблюдается при нару-

шении желчеобразования непосредственно в печени. По-видимому, это

связано или с большим избытком холестерола, поступающего в желчь,

или же  с  снижением  объема синтеза желчных кислот.  Способность

желчи генерировать  конкременты, в том  числе  и  преимущественно

холестериновой природы, получила название литогенности желчи ( от

слова litos - камень ).

     Литогенность желчи  может  быть  оценена с помощью различных

методов исследования.  При  использовании  биохимических  методов

исследования в желчи  определяют  содержание холестерола, желчных

кислот ( холатов), иногда также определяют содержание фосфатидил-

холина ( лецитина ). Далее рассчитывают холатно/холестериновый ко-

эффициент, т.е.  отношение концентраций желчных кислот и холесте-

рола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэф-

фициента больше 10.  Если полученное значение коэффициента  менее

10, желчь считается литогенной.

     Более точно литогенность желчи  можно  определить,  учитывая

содержание в ней не только холатов и холестерола,  но и лецитина.

Одним из методов такой оценки является графический способ анализа

результатов исследования с использованием треугольной системы ко-

ординат ( так называемый "треугольник Myant").

     Химические методы исследования занимают  сравнительно  много

времени. Если вопрос о литогенности желчи нужно решить  срочно  ,

например, во время операции, то можно воспользоваться методом по-

ляризационной микроскопии.  С помощью поляризационной микроскопии

можно решить,  находится  ли  холестерол  в данной желчи только в

составе мицелл, и тогда желчь нелитогенна. Или же наряду с мицел-

лярной формой  в желчи холестерол присутствует также в жидкокрис-

таллической ( неустойчивой ) форме, или в  твердокристалличесской

форме. В двух последних случаях желчь будет литогенной.

     До настоящего времени основным методом лечения желчно-камен-

ной болезни  является хирургический.  Это или тяжелая операция по

удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных

камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и дру-

гой метод - постепенное растворение камней с помощью  длительного

приема хенодезоксихолевой кислоты,  от содержания которой в желчи

в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола.  Ус-

тановлено, что  ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в

                              - 3 -

течении года может привести к растворению  холестеринового  камня

размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты це-

лесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие

на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндоген-

ного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синте-

за холестерола  приводит  к  уменьшению его концентрации в желчи,

что ведет к уменьшению ее литогенности.

                       5.2.Атеросклероз

     Наиболее распространенным  нарушением липидного обмена явля-

ется атеросклероз. Это патологическое состояние связано с наруше-

ниями в стенках крупных сосудов - аорты или крупных артерий,  вы-

зываемыми   избыточным   накоплением  в  них  холестерола. Прояв-

лениями атеросклероза могут быть различные заболеваниями:  ишеми-

ческая болезнь сердца ( стенокардия или инфаркт миокарда  ),  ин-

сульт, гангрена конечности и др. Значимость проблемы атеросклеро-

за можно проиллюстрировать следующим примером: в средине 80-х го-

дов в США на 220 млн населения регистрировалось 1,5 млн инфарктов

и 550 тысяч смертных случаев от этого заболевания в год и в боль-

шинстве случаев  причиной инфаркта было атеросклеротическое пора-

жение сосудов. Механизм  развития  атеросклеротических процессов в

сосудах еще полностью не выяснен.  Не исключено, что атеросклероз

может быть финалом развития достаточно разнородных процессов, од-

нако огромное большинство ученых считает, что нарушения липидного

обмена вносят существенный вклад в развитие этой патологии.

     Атеросклеротические изменения  в стенке сосудов начинаются с

образования липидных пятен или полосок на внутренней  поверхности

аорты или  крупных артерий.  Они имеют желтоватую окраску и могут

быть обнаружены даже у детей.  Но эти изменения могут регрессиро-

вать, они не создают каких-либо препятствий для циркуляции крови.

Если же процесс прогрессирует,  то идет инфильтрация и  отложение

липопротеидов, преимущественно  ЛПОНП  и  ЛПНП в интиме артерий с

последующим увеличением количества волокнистых  структур  межкле-

точного матрикса  и  пролиферацией клеточных элементов.  В интиме

возрастает количество макрофагов, которые начинают  усиленно пог-

лощать липопротеиды,  поступающие из кровяного русла в стенку со-

судов. Липопротеиды,  поглощенные макрофагами, поступают в их ли-

                              - 4 -

зосомы и там утилизируются.  Но в макрофагах нет ферментных меха-

низмов, способных расщеплять холестерол.  Избыточный холестерол в

клетках подвергается этерификации и откладывается в вакуолях. Эти

вакуоли постепенно накапливаются в цитоплазме макрофагов,  прида-

вая цитозолю  клеток  ячеистый  вид  - формируются так называемые

"пенистые" клетки - наличие которых в интиме артерий является ха-

рактерным признаком   развивающегося  атеросклероза.  Аналогичный

процесс может,  по-видимому, идти и в гладкомышечных клетках, ко-

торые при  развитии атеросклероза мигрируют из медии в интиму ар-

терий, хотя с этим положением согласны не все исследователи.

     Пенистые клетки гибнут, накопленный холестерол оказывается в

межклеточном веществе интимы, представляя собой инородный матери-

ал. Вокруг  него происходит образование соединительнотканной фиб-

розной капсулы, как вокруг любого чужеродного материала, попавше-

го в ткань.  Таким путем формируется атеросклеротическая бляшка -

характернейший элемент атеросклеротически измененных стенок сосу-

дов. Эта бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая гемодинамику,

бляшка может даже полностью закрывать просвет сосуда. Кроме того,

изменяется моторика атеросклеротически  измененных  сосудов - они

приобретают тенденцию к спазмам,  что также приводит к  нарушению

кровотока. Наконец, бляшки могут изъязвляться, а затем на их мес-

те образуется рубец,  деформирующий сосуд. В участках сосудистого

русла с  нарушенной гемодинамикой создаются условия для образова-

ния тромбов, последствиями чего и являются инфаркты и пр.

     Несомненно, что в развитии атеросклеротического процесса иг-

рают роль нарушения эндотелиального слоя  в  крупных  сосудах,  в

особенности  ведущие к увеличению его проницаемости и возрастанию

потока жидкости,  а в месте с ним и потока  липопротеидов,  через

стенку сосуда. Такие изменения наблюдаются, например, при курении

или при гипертонии.  Тем не менее, нарушениям липидного и в част-

ности  холестеринового  обмена  отводится ведущая роль в развитии

атеросклероза.

     В первую  очередь развитию атеросклероза способствует гипер-

холестеринемия.Так, по данным американских ученых у людей  с  со-

держанием холестерола в крови выше 6,7 мМ/л ( >260 мг/дл ) ишеми-

ческая болезнь сердца - стенокардия и инфаркт миокарда - развива-

ется в 4 раза чаще, чем у людей с содержанием холестерола в плазме

ниже 5,2 мМ/л ( <200 мг/дл ), а частота инфарктов миокарда удваи-

                              - 5 -

вается при  повышении концентрации холестерола на каждые 50 мг/дл

свыше 200 мг/дл; в то же время при снижении концентрации холесте-

рола в плазме крови в популяции на 15%  смертность от ишемической

болезни сердца уменьшается на 30-40%.

     В этой  связи возникает вопрос - какую концентрацию холесте-

рола в плазме крови считать нормой? По отечественным данным верх-

ней границей  нормы  принято  считать  величину до 6,50 мМ/л (250

мг/дл). По данным американского Национального института  здоровья

желательно, чтобы  концентрация  холестерола в плазме крови у лиц

до 30 лет не превышала 4,60 мМ/л (180 мг/дл),  а у лиц старше  30

лет не превышала 5,70 мМ/л (200 мг/дл).

     Разумеется. опасна не только гиперхолестеринемия, неблагопри-

ятными последствиями  сопровождается  и  гипертриглицеридемия,  в

особенности в сочетании с гиперхолестеринемией.

     В результате многочисленных исследований, проведенных в пос-

ледние два десятилетия, удалось глубже проникать в сущность меха-

низма развития  патологического  процесса  при  атеросклерозе,  в

частности, более детально оценить роль  нарушений  обмена  транс-

портных липопротеидов плазмы крови,  играющих важную роль в пере-

носе холестерола между печенью и кишечником с одной стороны и ра-

зличными органами и тканями с другой.

     Основная масса эндогенного холестерола синтезируется в пече-

ни, входя в состав анаболического пула холестерола в гепатоцитах.

Этот холестерол используется для образования ЛПОНП, поступающих в

кровь.Вторым источником ЛПОНП, циркулирующих в крови, является ки-

шечник; эти ЛПОНП содержат в своем составе, во-первых, экзогенный

холестерол и, во-вторых, холестерол, синтезированный в кишечнике.

ЛПОНП в кровяном русле преобразуются в ЛППП и далее в ЛПНП. Часть

ЛППП и ЛПНП с  помощью В,Е-рецепторного захвата поглощаются пече-

нью, а  содержащийся  в них холестерол поступает в катаболический

пул холестерола гепатоцитов. Вторая часть ЛПНП с помощью В-рецеп-

торного захвата  поглощается  клетками  периферических  органов и

тканей и используется в них главным образом для  построения  кле-

точных мембран  ( в ряде желез внутренней секреции холестерол ис-

пользуется для синтеза стероидных гормонов ). Избыточный холесте-

рол превращается в клетках в его эфирносвязанную форму и отклады-

вается в виде вакуолей в цитозоле.

                              - 6 -

     В печени  с  использованием  холестерола анаболического пула

образуются также ЛПВП,  которые также поступают в кровяное русло,

где к  ним  присоединяются ЛПВП,  синтезированные в кишечнике,  а

также образовавшиеся в русле крови из ремнантов  хиломикрон.  Эти

ЛПВП при контакте с мембранами клеток способны захватывать из них

холестерол с последующим переводом его в  эфирносвязанную  форму,

накапливаемую в  гидрофобном ядре ЛПВП.  Обогащенные холестеролом

ЛПВП с помощью В,Е-рецепторов  гепатоцитов  поглощаются  клетками

печени и  их холестерол также включаются в катаболический пул хо-

лестерола гепатоцитов. По-видимому, часть ЛПВП вместе с имеющимся

в них холестеролом поглощается клетками кишечника и в  дальнейшем

или используется для образования новых липопротеидных частиц, или

секретируется в просвет кишечника.

     Холестерол катаболического  пула  используется в гепатоцитах

для синтеза желчных кислот, а его избыток секретируется гепатоци-

тами непосредственно в желчь и поступает вместе с желчными кисло-

тами в кишечник.

     В плазме крови одновременно присутствует холестерол,  транс-

портируемый из  печени или кишечника в клетки периферических  ор-

ганов и тканей - он входит в состав ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП,  и  холесте-

рол, транспортируемый  ЛПВП  из  клеток  периферических органов и

тканей в печень ( частично в кишечник ). Содержание холестерола в

мембранах клеток периферических органов и тканей, в том числе и в

клетках стенок  сосудов,  будет  определяться сбалансированностью

этих потоков. Явное преобладание в крови концентрации холестерола

ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП над  содержанием  холестерола в ЛПВП будет свиде-

тельствовать о том, что в клетках периферических тканей накаплива-

ется холестерол  и возникает угроза развития атеросклеротического

процесса. Академиком А.Н.Климовым был предложен специальный пока-

затель - холестериновый коэффициент атерогенности,  характеризую-

щий соотношение этих потоков.  Этот коэффициент рассчитывается по

формуле:

              Общий ХС плазмы  -  ХС ЛПВП

      Х.К.А.= ───────────────────────────  ,

                      ХС ЛПВП

в которой числитель представляет собой не что иное,  как содержа-

ние холестерола ( ХС ) в ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП.  Значение этого коэффи-

                              - 7 -

циента в норме не должно превышать 3,0-3,5.  Если же его значение

выше 3,5, человеку угрожает развитие атеросклероза.

     Общая схема  транспорта холестерола в организме

    2ГЕПАТОЦИТЫ 0       │ 2  0│                           │ │ 2КЛЕТКИ ОРГА-

     2(ПЕЧЕНЬ)         0│ 2  0│ 2       РУСЛО КРОВИ          0│ 2  0│ 2НОВ и ТКАНЕЙ

                    │ 2  0│                           │ │

Анаболиче-          │ 2  0│                           │ │

ский пул ──┐   ХС   │ 2  0│   ХС      ХС    ХС        └─┤В-реце-

ХС,ТГ,ФЛ и ├ 2─ 0>ЛПОНП 2───── 0>ЛПОНП 2── 0>ЛППП 2── 0>ЛПНП 2─── 0>ЛПНП│пторный  2─┐

апобелков─┬┘        │ 2  0│             2│ 0       2│ 0       ┌─┤захват    2│

          │  ┌──────┴─┘             2│ 0       2│ 0       │М│          2│

          │  │В,Е-рецеп- 2  0           2│ 0       2│ 0       │е│          2V

      ┌───┼──│торный за- 2<──────────┴──────┘ 0       │м│ Расщепление

      │   │  │  хват┌─┐     2  0                      │б│ ЛПНП в  ли-

      │   │  └──────┤ 2  0│  (ХС-17%)                 │р│  зосомах

      │   └─────────┼ 2  0┼─> ЛПВП 43 0 ───────┐ 2  0         │а│ 2      │

      │             │ 2  0│                │  2  0        │н│       2V

      │             │ 2  0│                │  2  0Избыточ-│а│      ХС

      │             │ 2  0│                │  2  0ный мем-│ │       2│

      │             │ 2  0│                │<────────│ 2ХС 0│ 2  0 < 2───┴──┐

      │       В,Е-рецепто-    (ХС-23%) │ бранный 2   0│ 2мембран 0     2│

      ├────── рный захват<──────ЛПВП 42 0<─┘  2  0  ХС    │ │          2V

      │             │ 2  0│                   2  0        │ │    Избыток

      V             │ 2  0│                           │ │  в виде ЭХС

 Катаболический     │ 2  0│                           │ │  в вакуоли

   пул ХС           │ 2  0│

      │             │ 2  0│

      V             │ 2  0│

 Превращение в жел- │ 2  0│ Примечание к схеме: часть ЛПОНП и ЛПВП об-

 чные кислоты и вы- │ 2  0│ разуется в кишечнике; часть ЛПВП может по-

 ведение с желчью   │ │ глощаться клетками кишечника и выводится в

                    │ │ его просвет

     Из этих представлений вытекает одно весьма важное следствие.

Существенное значение  для развития атеросклеротического процесса

имеет не только наличие гиперхолестеринемии, но и снижение содер-

                              - 8 -

жания в плазме крови холестерола ЛПВП. Даже при нормальном уровне

общего холестерола в плазме крови,  но при низком содержании  хо-

лестерола ЛПВП значение коэффициента атерогенности может быть су-

щественно выше 3,5. Нормальными величинами содержания ХС ЛПВП для

мужчин являются 1,15 - 1,30 мМ/л ( 40 - 60 мг/дл ),  для женщин -

щин - 1,30 - 1,55 мМ/л ( 50 - 60 мг/дл ). Если содержание ХС ЛПВП

в плазме крови падает ниже 0,90 мМ/л ( 35 мг/дл ),  риск развития

сердечно-сосудистой патологии становится очень высоким.

     Способность ЛПВП  акцептировать холестерол из мембран клеток

периферических тканей в значительной мере зависит от  соотношения

содержания в  наружном  слое липопротеидных частиц фосфолипидов и

холестерола. В норме это соотношения величину порядка 1,2 -  1,4.

Уменьшение этого соотношения будет говорить о снижении акцептиру-

ющей способности ЛПВП по отношению к мембранному  холестеролу.  В

таком случае  даже при нормальном содержании  ЛПВП в плазме крови

и удовлетворительном значении коэффициента aтерогенности возника-

ет риск развития атеросклероза.

     Пристальное внимание ученых было обращено также на  механизм

захвата  липопротеидов  клетками периферических органов и тканей.

Установлено,  что в наружных мембранах  ряда  клеток  имеются  не

только обычные В-рецепторы, с помощью которых клетки осуществляют

регулируемый рецептор-опосредованный захват ЛПНП, но также рецеп-

торы для измененных ЛПОНП, содержащих те или иные химически моди-

фицированные составные компоненты. Этими рецепторами особенно бо-

гаты наружные мембраны макрофагов, что, по-видимому,  обусловлено

функциональной ролью этого типа клеток -  удалять  из  внутренней

среды организма чужеродные или поврежденные структуры.  В мембра-

нах макрофагов имеются рецепторы  для  связывания  липопротеидных

частиц, структура  которых изменена за счет перекисного окисления

липидов, или за счет взаимодействия липопротеидных частиц с глико-

заминогликанами межклеточного вещества, или для захвата так назы-

ваемых "ацетилированных " ЛПНП и др.

     Естественно, что  при гиперлипидемиях продолжительность цир-

куляции липопротеидных частиц в русле  крови  увеличивается,  тем

самым увеличивается возможность их химической модификации, напри-

мер, за счет перекисного окисления липидов или образования иммун-

ных комплексов. В результате увеличивается и их захват макрофага-

ми с увеличением в клетках содержания холестерола, что приводит к

                              - 9 -

превращению макрофагов в "пенистые" клетки. Увеличение содержания

липопротеидов в плазме крови приводит также к увеличению их  про-

никновения в межклеточное вещество стенок сосудов,  где они взаи-

модействуют с гликозаминогликанами,  что сопровождается модифика-

цией  их  химической структуры с последующим усилением их захвата

макрофагами.

     Углубление наших представлений о патогенетических механизмах

развития атеросклероза позволяют вырабатывать  более  оптимальную

стратегию профилактики и лечения атеросклероза.  В отношении кор-

рекции липидного обмена  при  профилактике  атеросклероза  усилия

должны быть  направлены в первую очередь на предотвращение разви-

тия гиперлипидемии и гиперхолестеринемии и  на  повышение  уровня

ЛПВП в плазме крови.

     В этом плане оптимальным рационом должен  считаться  рацион,

содержащий не более 300 мг холестерола в сутки ( для сравнения: 1

куриное яйцо содержит в среднем 270 мг холестерола ). Пища должна

содержать больше  растительных продуктов,  так как известно,  что

клетчатка задерживает всасывание холестерола.  В пище должно быть

больше растительных масел, богатых ненасыщенными жирными кислота-

ми, поскольку последние способствуют снижению содержания холесте-

рола в  крови.  Количество твердых жиров животного происхождения,

равно как и содержание в пище сахарозы или фруктозы,  должно быть

снижено, так  как  эти  компоненты пищи способствуют развитию ги-

пертриглицеридемии и  гиперхолестеринемии.  Известно  также,  что

жирные кислоты  с разветвленной углеродной цепью,  содержащиеся в

теле океанических рыб полярных районов, также оказывают благопри-

ятный эффект, тормозя развитие атеросклероза.

     Важное место в профилактике развития атеросклероза принадле-

жит повышению  физической активности человека.  Мышечная нагрузка

способствует уменьшению содержания липидов в  плазме  крови,  она

способствует повышению  содержания  ЛПВП в крови,  тем самым спо-

собствуя уменьшению содержания холестерола в мембранах клеток пе-

риферических тканей.

     Стратегия лечения атеросклероза с биохимической точки зрения

должна быть  направлена  на  уменьшение поступления холестерола в

организм, на уменьшение содержания в крови холестерола ЛПОНП+ЛППП+

ЛПНП, на  повышение содержания в крови ЛПВП и на увеличение выве-

дения холестерола из организма.

                             - 10 -

     Снижение поступления холестерола в организм извне может быть

достигнуто за счет правильного подбора рациона, содержащего мень-

ше холестерола  и  больше клетчатки.  С этой целью могут быть ис-

пользованы лекарственные препараты типа ситостерола,  тормозящего

всасывание холестерола в кишечнике.  В тяжелых случаях может быть

использована операция илео-цекального шунтирования,  в результате

которой снижается всасывание  как экзогенного холестерола, так  и

холестерола, поступающего в тонкий кишечник с желчью,  значитель-

ная часть которого в кишечнике подвергается обратному всасыванию.

      Дача препаратов,  содержащих ионообменные смолы,  способные

связывать желчные  кислоты,  приводит к увеличению потери желчных

кислот с калом,  что активирует их синтез в  печени,  способствуя

тем самым  превращению больших количеств холестерола в эти соеди-

нения и уменьшению его общего содержания в организме (  препараты

типа холестирамин,  колестипол, неомицин ). Операция илео-цекаль-

ного шунтирования также приводит к увеличению  выведения  желчных

кислот с каловыми массами.

     Снижение  содержания холестерола в плазме крови  может  быть

достигнуто с помощью препаратов, тормозящих эндогенный синтез хо-

лестерола ( производные меванолина или компактина типа ловастати-

на или  правастатина ).  Эти препараты,  кроме того,  стимулируют

синтез в клетках рецепторов для ЛПНП и нашли  широкое  применение

при лечении семейной гиперхолестеринемии.

     При лечение  атеросклероза  используются  также  производные

фиброевой кислоты  типа  клофибрата или фенофибрата.  Их действие

основано на торможение синтеза триглицеридов в  гепатоцитах,  что

приводит к  уменьшению  образования  в  печени ЛПОНП и уменьшению

поступления вместе с ними холестерола из печени в кровь.

     При сильно  выраженной  гиперхолестеринемии  возможно  также

проведение искусственного освобождение плазмы крови  больного  от

ЛПНП. Для  этого  с  помощью  плазмофереза  получают плазму крови

больного, затем с помощью аффинной хроматографии  ее  очищают  от

ЛПНП и  потом переливают ее обратно больному.  Еще одним перспек-

тивным направлением считается разработка методов введения искусс-

твенных ЛПВП в кровь больному с тем,  чтобы увеличить вынос холес-

терола из клеток периферических тканей,  в том числе и из  клеток

стенок сосудов, в печень.

.

                             - 11 -

                     5.3. Дислипопротеидемии

     Нарушения липидного  обмена  в организме могут быть выявлены

путем определения  различных  показателей  содержания  липидов  в

плазме или ее отдельных липопротеидных фракциях. Те или иные отк-

лонения показателей липидного состава плазмы крови получили  наз-

вание дислипопротеидемий. Все дислипопротеидемии могут быть клас-

сифицированы следующим образом:

     I. Дислипопротеидемии, связанные с нарушениями обмена апо-А-

содержащих липопротеидов:

       1. Гипер- 7a 0-липопротеидемия.

       2. Гипо- 7a 0-липопротеидемия.

       3. Ан- 7a 0-липопротеидемия.

     II. Дислипротеидемии, связанные с нарушением  обмена  апо-В-

содержащих липопротеидов:

       1. Гипер- 7b 0-липопротеидемия.

       2. Гипо- 7b 0-липопротеидемия.

       3. Ан- 7b 0-липопротеидемия.

     Среди всех  указанных  вариантов дислипопротеидемий наиболее

распространены гипер- 7b 0-липопротеидемии,  среди которых выделяют 5

основных вариантов или типов.

     Тип I.  Гиперхиломикронемия. Она характеризуется высоким со-

держанием хиломикронов в крови натощак. В крови повышено содержа-

ние триглицеридов,  уровень холестерола или слегка повышен или  в

пределах нормы.  Причина - генетически обусловленное снижение ак-

тивности или полное отсутствие липопротеидлипазы; или же недоста-

ток апо-С-II,  являющегося  активатором этого фермента.  Последс-

твия: гепатоспленомегалия, часто развиваются панкреатиты.

     Тип II. Гипербеталипопротеидемия с двумя подтипами:

            IIа. С повышением содержания ЛПНП.

            IIб. С повышением содержания ЛПНП и ЛПОНП.

Для первого подтипа характерно повышенное содержание в крови  хо-

лестерола, а  для  второго  - повышенное содержание холестерола и

триглицеридов. Причина возникновения - генетически  обусловленное

отсутствие или недостаточное количество В,Е-рецепторов.  Последс-

твия - раннее развитие атеросклероза. Для больных характерны так-

же ксантомы  - доброкачественные опухоли с повышенным содержанием

липидов.

.

                             - 12 -

     Тип III.  Дисбеталипопротеидемия. В крови больных накаплива-

ются 7 b 0-ЛПОНП.  В них больше холестерола,  чем в обычных ЛПОНП, но

меньше триглицеридов. Они обеднены апо-С, что тормозит их превра-

щение в ЛПНП. В крови повышено содержание холестерола и триглице-

ридов. По-видимому,  причиной  развития  этого состояния является

нарушение синтеза апо-протеинов Е,  что сопровождается нарушением

захвата 7 b 0-ЛПОНП  с помощью В,Е-рецепторов.  Последствия:  высокая

степень риска поражения различных сосудов атеросклерозом.  Отсюда

высокий риск развития ИБС и гангрены конечностей. Для больных ха-

рактерны плоские ксантомы в складках ладоней.

     Тип IV.  Гиперпре- 7b 0-липопротеидемия. В крови повышено содер-

жание ЛПОНП.  При этом состоянии в плазме крови повышено содержа-

ние триглицеридов,  однако содержание холестерола остается в пре-

делах нормы.  Причины развития  этого  патологического  состояния

окончательно не выяснены.  Последствия:  атеросклероз развивается

медленно в пожилом возрасте,  что проявляется развитием ИБС и по-

ражением сосудов ног. Часто сочетается с сахарным диабетом и ожи-

рением.

     Тип V.  Гиперхиломикронемия и гиперпре- 7b 0-липопротеидемия.  В

крови повышено содержание хиломикронов и ЛПОНП. в плазме повышено

содержание триглицеридов  и холестерола.  Нарушен катаболизм ХМ и

ЛПОНП, причина нарушения не выяснена.  Последствия: гепатосплено-

мегалия, абдоминальные колики, панкреатиты, ксантомы. Выраженного

атеросклероза  не наблюдается.

                 О Б М Е Н      Л И П И Д О В                       д.м.н. Е.И.Кононов                          Лекция 1      К липидам относится широкий круг соединений,общими свойс- твами которых  являются  крайне  низкая растворимость в

 

• 14:21 05 Июля 2016
  Российско-китайский медуниверситет откроет магистерскую программу по TCM
• 01:21 05 Июля 2016
  На форуме МГУ Россия и Китай обсудят научно-образовательное сотрудничество
• 11:00 04 Июля 2016
  Реморенко: "ЕГЭ-туризм" в России сходит на нет
• 10:52 04 Июля 2016
  Летняя российско-австрийская школа откроется в Москве
• 15:31 01 Июля 2016
  В СПбГУ могут воссоздать географический факультет

Заказать уникальную работу