База знаний студента. Реферат, курсовая, контрольная, диплом на заказ

 ш0.7

                       2УЧЕНИЕ ОБ ИНФЕКЦИИ

                           ИНФЕКЦИЯ

   Термин "инфекция"  в  переводе с латинского означающий "пор-

тить, заражать",  сейчас понимается как процесс  взаимодействия

инфекционного агента с организмом хозяина.

    1Инфекция 0 - совокупность  явлений,   происходящих в организме

              при внедрении и размножении или активации  в  нем

              патогенных микробов.

            - ответная реакция организма на  специфическое  бо-

              лезнетворное действие микроба.

   (Инвазия - аналогичные процессы, вызванные простейшими)

   Инокуляция - процесс введения инокулята.

    4Инокулят - определенная доза,  объем, масса материала (куль-

               4туры,  вакцины, патологического субстрата и др.),

               4которые вводят в систему (животный организм,  пи-

               4тательную среду, культуру клеток и др.). /2640к/ 0

    1Восприимчивость к инфекции 0 трактуется как способность живот-

ных заражаться и болеть вне зависимости от тяжести и исхода за-

болевания. /1813к/94/

    1Чувствительность к инфекции 0 характеризует тяжесть проявления

болезни и ее исход. /1813к/94/

   ВХОДНЫЕ ВОРОТА ИНФЕКЦИИ -  ткани,  лишенные  физиологической

защиты против микроорганизмов.

   Например, слизистая трахеи и бронхов - для пневмококков, ми-

             коплазм, вирусов гриппа и кори;

             слизистая кишечного тракта - для шигелл,  сальмо-

             нелл, холерного вибриона;

             слизистая моче-полового тракта -  для  гонококков,

             стрептококков, микоплазм, хламидий.

   Несколькими путями проходят стафилококки, стрептококки, рик-

кетсии, бруцеллы, сибире-язвенные бациллы, возбудители чумы.

   СТАДИИ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

1. Инкубационный период        (Incubatio)

2. Продромальный период        (Prodroma)

3. Стадия нарастания симптомов (Stadium incrementi)       │

4. Период расцвета клинических симптомов                  │разгар

                               (Stadium acmes s. fastigii)│болезни

5. Стадия угасания симптомов   (Stadium decrementi)       │

6. Стадия реконвалесценции     (Stadium reconvalescenciae)

7. Рецидив

                 ФОРМЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

    1Интегральные инфекции - 0  4инфекции,  геном возбудителя которых

 4встраивается  в  геном восприимчивых клеток хозяина (гепатит В,

 4СПИД). /2460к/ 0

   1По длительности течения 0:

   - острый инфекционный процесс (до 4 недель)

   - подострый (1-2 месяца)

   - субхронический (2-3 месяца)

   - хронический (свыше 3 месяцев)

   ОСТРАЯ ИНФЕКЦИЯ,  для которой характерно  наличие  короткого

инкубационного периода с последующей яркой картиной болезни.

   ИНТЕГРАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ  - инфекции,  геном возбудителя которых

(вирус) встраивается в геном восприимчивых клеток  хозяина.  Ин-

тегрировать может как полный геном (гепатит В,  СПИД,  умеренные

фаги /?/),  так и часть генома (аденовирусы, вирусы герпеса).

   ИНАППАРАТНАЯ ИНФЕКЦИЯ -  это  бессимптомное  кратковременное

пребывание вируса в организме (т.е. вирусоносительство).

   ПЕРСИСТЕНЦИЯ - это длительное пребывание вируса в организме,

причем взаимоотношения вируса и организма могут быть различными.

   ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ИНФЕКЦИЯ - это бессимптомное длительное  пре-

бывание вируса в организме человека. Причем персистенция с опро-

вождается выделением вируса во внешнюю среду.

   ЛАТЕНТНАЯ ИНФЕКЦИЯ  - тоже бессимптомное длительное пребыва-

ние вируса в организме человека, но не сопровождающееся выделе-

нием возбудителся во внешнюю среду (например, герпетическая ин-

фекция).

   ХРОНИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ  -  это такая персистенция возбудителя,

когда его пребывание в организме  человека  сначала  клинически

проявляется только одним симптомом,  а затем в течение длитель-

ного промежутка времени присоединяются все новые и новые  симп-

томы болезни. /7318/89/

   ТИПЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА /7271/87/

    1Типы инфекционного процесса по основным проявлениям 0:

            ┌───────────── Инфекция ────────────┐

   Манифестированная                      Бессимптомная

   - медленная инфекция                   - дремлющая

   - типичная                             - микробоносительство

   - атипичная                            - инаппарантная

     -- стертая

     -- абортивная

    1Типы инфекционного процесса по основным механизмам:

   - септический

   - интоксикационный

   - смешанный

    1Типы инфекционного процесса по источнику заражения 0:

   - Экзогенная инфекция - заражение микроорганизмами, поступа-

                           ющими из окружающей среды;

   - Эндогенная инфекция вызывается микроорганизмами нормальной

                           микрофлоры тела человека;

   - Аутоинфекция возникает в  результате  самозаражения  путем

                           переноса возбудителя  с одного биото-

                           па на другой (например,из полости рта

                           на раневую поверхность).

     1Типы инфекционного процесса по локализации возбудителя

   - Очаговая инфекция (локализация микробов в местном очаге)

   - Генерализованные формы (микроорганизмы распространяются по

                      лимфо-, кровотоку  или нейрогенным путем,

                      вызывая бактериемию или вирусемию);

   - Сепсис (периодическое или постоянное попадание микробов  в

                      кровоток, размножение  возбудителя в кро-

                      ви,  сопровождающееся  резким  угнетением

                      иммунитета). Две формы сепсиса:

     а) септикопиемия (выход возбудителя в ткани с образованием

                      гнойных очагов),  завершающаяся  бактери-

                      альным или токсическим шоком (токсико-

                      септический шок).

     б) септицемия    (без образования вторичных очагов)-?

                         МИКРООРГАНИЗМЫ

    1Патогенность 0 -  это  потенциальная  (возможная)  способность

                   микроба данного вида  вызывать  инфекционный

                   процесс (т.е. его болезнетворность).

    4Патогенность зависит от температурного режима, наличия ионов

 4железа, ионов   кальция,   соответствующих  генов  (Yersinia  -

 4fur,cad), наличия плазмид (Sch), наличия генов инвазии в хромо-

 4соме  (Y.pseudotuberculosis,  Y.enterocolitica)  и  в плазмидах

 4(ЭИКП).

    1Инфекционная доза 0 возбедителя - минимальное количество  мик-

                   роорганизмов, способных вызвать инфекционный

                   процесс.  (ИД 410,50,100 0)

    1Вирулентность 0 - это степень  патогенности  микроба.  Единица

                   вирулентности -   1ДЛМ 0  (доза  летальная мини-

   мальная) и  1ЛД 450  0(средняя летальная доза, которая достаточна,

   чтобы убить 50% взятых в опыт животных). /293/

   Ослабление вирулентности происходит в результате

   - выращивания культур вне организма;

   - выращивания при высокой температуре (42,5 5о 0);

   - рентгеновского и ультрафиолетового облучения;

   - действия различных химических веществ, разных антибиотиков;

   - пассажа через животных определенного вида

   - иногда в конце эпидемии или эпизоотии. /293/

   Усиление вирулентности происходит в результате

   - пассажей микробов через восприимчивых животных  (например,

стрептококков через мышей, бактерии роди свиней через голубей)

    1Токсичность 0 - способность  образовывать токсические продукты

                 (ЛПС или белковой природы)

   Выделяют три основных компонентов бактерий, которые поражают

иммунную систему:

   - липотейхоевую кислоту Г+ бактерий (митоген В-клеток)

   - ЛПС Г- бактерий (митоген В-клеток)

   - корд-фактор микобактерий (гаптен). /7683/91/

   Все препараты связываются с мембранами клеток, неспецифичес-

ки стимулируют  иммунитет  (обладают  противоопухолевой  актив-

ностью, адъювантным свойством,  способствуют образованию грану-

лем у мышей). /7683/91/

                  2Факторы патогенности бактерий

   Факторы патогенности  бактерий могут быть разделены на груп-

пы.

   1)  _Факторы  адгезии . (- структуры,  ответственные за специфи-

ческое приклеивание бактерий) определяют взаимодействие  бакте-

рий с эпителием слизистых оболочек.

     4Повышение количества  фибронектина  снижает  "приклеивание"

 4Г-бактерий к эпителию дыхательных путей. 0

     4В качестве другого  механизма  предотвращения  приклеивания

 4бактерий к эпителию рассматривается покрытие микроорганизмов Ig

 4А. /6769/88/ 0

   2) Факторы,  сообщающие устойчивость к клеточным и гумораль-

ным факторам защиты макроорганизма 4, 0 и   _способность размножаться

 _in vivo . (включая метаболические особенности).

   - капсула (пневмококков,  клебсиелл, сибиреязвенных бацилл и

     др.) - препятствует фагоцитозу

   - FcR (стафилококков,  стрептококков).  Блокада Fc-фрагмента

     препятствует осуществлению АТ-зависимого фагоцитоза.

   - Индукция фагоцитоза  и  пиноцитоза  (гонококки,  хламидии,

     сальмонеллы и др.) ── 76 0 внутриклеточное размножение

     --- Стимуляция ИО бруцеллами  ── 76 0  АТ-зависимый  фагоцитоз

         ── 76 0 Размножение в фагоцитах.

   - Блокада слияния фагосом с лизосомами.

   - Упрочение  проницаемости  клеточной  стенки (воскоподобные

     соединения туберкулерзной палочки).

   - Лейкоцидины.

   - Активация комплементарного лизиса  ── 76 0  быстрое  истощение

     ── 76 0 беспрепятственное размножение.

   3) 1  _ 0Патогенные ферменты микробов

   - коллагеназа (клостридий)                         │ 5Факторы

   - стрептокиназа (расщепляющая фибрин), фибринолизин│ 5распрост-

   - гиалуронидаза, протеазы                          │ 5ранения

     -- гиалуронидаза,  расщепляющая протеогликаны или мукополи-

        сахариды соединительной ткани) - стрептококки, бруцеллы;

   - коагулаза (тромбино-подобный белок) стафило- │ 4Ограничивают

     кокков, полимеризующая фибриноген (в фибрино-│ 4диффузию

     вых сгустках микробы защищены от фагоцитов)  │ 4комплемента

                                                  │ 4и хемотаксис

                                                  │ 4фагоцитов

   - протеаза, расщепляющая 4  0Ig A

   - Фосфолипаза А │

   - лецитиназа-?  │ 4Ферменты, 0  4повышающие

   - фосфолипаза   │ 4проницаемость

   - лейкоцидины   │ 4ЦПМ (вплоть

   - нейраминидаза │ 4до лизиса 0  4клетки)

     -- нейраминидаза (NA; мукополисахарид - N-ацетилнейрамино-

        зилгидролаза, сиалидаза,  КФ 3.2.1.18); NА отщепляет от

        различных гликопротеинов,  гликолипидов, олигосахаридов

        и полисахаридов ЦПМ сиаловые кислоты (разрывает  кетос-

        вязь  между  нейраминовой /сиаловой/ кислотой и другими

        моносахаридами гликопротеидов). Следствия:

        --- нарушение структуры и функции ЦПМ,

        --- повышение проницаемости ЦПМ для вирусов  (гриппа  и

            пр. --- выход вирусов из клетки)

        --- адгезия пневмококка и,  возможно,  других  бактерий

            (холерного вибриона) и вирусов /2212к/90/,

        --- повышение чувствительность клеток к комплементарно-

            му лизису.

   - Аминопептидазы

   - ДНКазы, РНКазы нарушают метаболизм НК в клетках организма.

     -- Например,  около 20%  ДНКазы микоплазм сосредоточено  в

        мембранах  микоплазм,  что облегчает вмешательство фер-

        мента в метаболизм клетки. /2400к/

     -- У токсигенных штаммов дифтерийной палочки,  стафилокок-

        ки, стрептококки А,В,С). /293/

   4)  _Токсины

   а) функциональные  блокаторы  с  относительно  специфическим

      действием

      - нейротоксины (ботулинический,  столбнячный /тетаноспаз-

        мин/)

      - энтеротоксины --- диарея, рвота

   б) блокаторы общего спектра действия

      - дифтерийный токсин (блокада синтеза белка)  ---  токси-

        ческий шок

      - продукты распада собственных клеток --- интоксикация

      - продукты распада микробных клеток (ЛПС и др.) --- эндо-

        токсический шок, интоксикация

      - гемоглобин  (Fe 52+  0активирует ПОЛ преимущественно в поч-

        ках, на базальной  мембране  которых  сосредотачивается

        гемоглобин)

   в) Порообразующие белки (ПОБ) и пептиды

      - альфа-гемолизин (альфа-токсин) золотистого стафилококка

        (большой белок),

      -  7d 0-гемолизин - агрегат низкомолекулярных соединений,

      - тета-токсин золотистого стафилококка ( 7d 0-гемолизин - аг-

        регат низкомолекулярных соединений-?)

         4(какой - лейкоцидин 0  4или гемолизин - ?)

      - стрептолизин О,

      - 23-членный пептид из Xenopus laevis магаининс,

      - 37-членный антимикробный токсин цепропинс

      - токсины из Stoichaetis helianthus^

      - перфорин,

      - аэролизин

   г) Прочие

      - протеин М

   5) Патогенные метаболиты микробов

     - О 42 5- 0,  Н 42 0О 42 0 (супероксиданты)

       --- гемолитическая активность (микоплазмы,  уреаплазмы)

           (окислению мембранных липидов) /2400к/;

       --- хромосомные абберации (микоплазмы). 2400к/

                             2ТОКСИНЫ

   Описано и выделено около 80 микробных токсинов. /2372к-х/

   По происхождению токсины микроорганизмов подразделяются на 3

класса:

   1)  _экзотоксины (внеклеточные или истинные . токсины) - продук-

ты, выделяемые микроорганизмами в среду в процессе своей жизне-

деятельности;

   2)  _эндотоксины (внутриклеточные) . - вещества,  прочно связан-

ные со  стромой и освобождающиеся только после гибели микробных

клеток; эндотоксины  являются  мембранными макромолекулами всех

бактерий. Они относятся к клеточным ЛПС и являются "инициатора-

ми" воспаления (локального и системного).  Эндотоксемия вызыва-

ется выходом ЛПС в циркуляцию крови (выброс ФНО, ИЛ-6, хемоатт-

рактантов). /2610к/

   3) мезотоксины - токсические вещества, непрочно связанные со

стромой микробной клетки и в определенных условиях выделяющиеся

в  окружающую  среду  при  сохранении  жизнеспособности клетки.

/2372к-х/

   По функциональной активности выделяют

   - мембранотоксины (лейкоцидины, гемолизины, фосфотидазы),

   - цитотоксины (блокаторы жизнедеятельности  клеток,  синтеза

белка ── 76 0 некроз),

   - функциональные блокаторы (энтеротоксины, нейротоксины),

   - эксфолиатины - эритрогенины,  модуляторы реакций клеток на

эндогенные медиаторы;  вызывают слущивание кожи; имеются у ста-

филококков, стрептококков;   обладают   пирогенным   действием.

/2372к-х/

          Cравнительная характеристика бактериальных

                      токсинов /7271/87/

────────────────────────────┬──────────────────────────────────

   Экзотоксины              │         Эндотоксины

────────────────────────────┼──────────────────────────────────

  -Белки                    │Глюцидолипидопротеиновые комплексы

                            │(О-АГ или "полные АГ")

  -Термолабильны            │Термостабильны

  -Легко диффундируют из    │Прочно связаны с телом бактериаль-

   крови в окружающую среду │ной клетки

  -Высокотоксичны, имеют    │Менее токсичны, избирательное дей-

   избирательное поражение  │ствие выражено слабо; (липидная

   органов и тканей         │природа - с)

  -получают из              │Получают после разрушения бактери-

   бактериальных фильтратов │альных клеток

                            │

   Под действием 0,4% форма-│Под действием формалина и темпера-

   лина при 40 5о 0 в течение 4 │турного воздействия обезвреживают-

   недель переходят в ана-  │ся частично.

   токсины.                 │

────────────────────────────┴──────────────────────────────────

    _Механизм действия

    4Белковые токсины  - колицин,  столбнячный дельта-эндотоксин,

 4дифтерийный токсин (не имеющие гомологичных аминокислотных пос-

 4ледовательностей, действующие на различные клетки-мишени и уби-

 4вающие их с помощью различных механизмов), имеют одинаковые до-

 4мены, ответственные за проникновение в мембрану. /2372к-х/

                    РОЛЬ ЛПС (ЭНДОТОКСИНА)

                      +см. Инф.воспаление

   В 1935г.  Boivin A.  и L.Messrobeanu, используя экстракцию с

помощью ТХУ (трихлоруксусной кислоты), определили, что эндоток-

сическая  активность  грамотрицательных  бактерий  заключена во

внешней мембране и представляет собой комплекс белка,  липида и

ПС. В 50-х годах Westphal и Luderitz очистили ЛПС, доказали его

эндотоксические свойства. /7689/89/

 L[+]

   │ - ПС              ┌── ПС, растворимый в воде

  ┌┴┐             ЛПС ─┤

  │ │                  └── липид, растворимый в хлороформе

  └─┘                      Биологически активная часть - липид А,

                           который активирует АПК.

   ЛПС имеет единый структурный принцип, состоит из 3 частей.

   1) Олигосахаридная сердцевина  (ответственна  за  антигенные

свойства).  Наружная часть - О-специфическая цепь, состоящая из

2-6     олигосахаридных     звеньев     (антигенная     часть).

/2690к/94/

   2) Связанная через кислород специфичная цепь.

   3) Липидная часть (токсические свойства).  Липиды составляют

30-40%, из них 80-90% приходится на долю липида А. /7669/79/

   Наибольшей токсичностью обладают липиды А S.minnesota и  Rc.

gelatinosus, образующие неламелярные инвертированные структуры.

/2372к-х/

    _Свойства ЛПС

   - токсичность (ФНО ── 76 0 активация ФЛ А 42 0 в ЦПМ ── 76 0 ПОЛ)

   - липид А активирует цитотоксичность опухолевых клеток (кор-

реляция с ПОЛ) /2386к/

   - митогенность

   - антикомплементарность (активация системы  комплемента  ---

истощение комплемента в кровотоке)

    4- липид А ингибирует С1q /2386к/93/

   - иммуногенность

   - толерогенность. /2374к/

  Уровень ЛПС повышается при - ишемии тонкого кишечника

                               (выходит из ЖКТ)

                             - гипоксии

                             - недостаточности желчных кислот

                             - повышении температуры тела

                             - ожогах

                             - гипербарической оксигенации

                             - действии вазоактивных веществ

                             - действии ионизирующей радиации

   Ингибиторы:

   - Антитела  (АТ  к ЛПС имеются у всех доноров в разном коли-

честве;

   - ЛПВП

   - АТ-III

   - альфа-2-макроглобулин;

   и др.

    _Рецепторы . для ЛПС - белки с М. 14 кД, 11, 18 кД. /2372к-х/

Рецептор для ЛПС имеется у макрофагов  (── 76 0  ФНО),  лимфоцитов.

МАТ  к эпитопам сердцевины олигосахарида предупреждеют связыва-

ние липида А макрофагами. /2372к-х/

    _Транспортные белки . (с М. 14 кД). /2372к-х/

   Летальная доза эндотоксина - 1 мг/мл. Эндотоксин редко нахо-

дится в плазме крови в свободном состоянии;  захватывается фиб-

рином в процессе коагуляции. Инактивируется в печени.

   Действие:

   1) непосредственное

      - деструктивные изменения в миокарде ── 76 0 снижение АД

   2) опосредованное

      - через активацию БАВ (фрагменты комплемента,  метаболиты

        цикла АК, факторы ССК; ФНО, опиаты)

      - активация функций макрофагов /350/

        -- повышение адгезии, повышение экспрессии СR1,

        -- коллагеназа ── 76 0 деструкция соединительной ткани

        -- повышение фагоцитарной активности (элиминации бакте-

           рий)

        -- усиление секреции лизосомальных ферментов, пирогена,

           PgE.

      - активация АПК (степень активации С3 и скорость последу-

        ющего  фагоцитоза обратно пропорциональны вирулентности

        штаммов сальмонелл) /7677/83/ Эндотоксин и  ФНО  синер-

        гично  активируют  систему комплемента,  вызывают шок и

        поврежедение толстого кишечника у мышей. /7780/91/

      - ДВСК  (в/в  5  мг  кролику  ── 76 0 гибель через 5 часов от

        тромбозов) /1584р/

      - повышение лимфотока с гиперкоагуляцией /6251/90/

      - мощный индуктор синтеза ИЛ-1 (липид А и ЛПС не  встраи-

        ваются,  а  только  связываются  с клеточной мембраной,

        очевидно, через рецепторные структуры). /7671/

      - вызывает агрегацию гранулоцитов /7675/87/, лейкопению,

      - вызывает местную реакцию Шварцмана

      - индуцирует синтез ИФ, ФНО

      - обладает адъювантной активностью.

      - Стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую сис-

        тему и ингибирует гипоталамо-гипофизарно-гонадную  сис-

        тему. /7712/90/ (так же как ИЛ-1)

 Побочные свойства:

      - Стимулирует образование Ig D-плазмобластов. /7663/85/

      - ЛПС - сравнительно слабый иммуноген.  Сыворотка иммуни-

        зированных животных не обладает высокой антитоксической

        активностью.  Здоровые доноры в основном не содержат АТ

        к  липиду  А,  в то время как больные хронической или с

        длительной инфекцией грамотрицательными бактериями име-

        ли относительно высокое количество АТ. /7676/86/

                             4МАКРОФАГИ

    4Стимуляторы макрофагов:

    4- осколки  микобактерий и другие бактерии,  эндотоксин,  ИК,

 4комплемент, лектины,  лимфокиназы, продукты некоторых опухолей,

 4(амины, ионофор А 23187 - фармакологические средства)  0── 76 4 повы-

 4шается синтез тромбопластина. /7667/84/

    5Между моноцитами/макрофагами и нейтрофилами существуют  0  5раз-

 5граничительные функции  в осуществлении защиты от микроорганиз-

 5мов,  что особенно  важно  при  прогрессировании  ВИЧ-инфекции.

 5По-видимому,  первыми на микроорганизмы, вызывающие оппортунис-

 5тические инфекции, реагруют моноциты/макрофаги. Активируясь при

 5этом, они секретируют ИЛ-8 и привлекают из циркуляции нейтрофи-

 5лы, которые, выделяя ряд факторов, приводят к экстравазации мо-

 5ноцитов/макрофагов. Часть моноцитов дифференцируется в покоящи-

 5еся тканевые макрофаги,  а остальные синтезируют ИЛ-8  в  коли-

 5честве,  необходимом  для  привлечения к микроорганизмам такого

 5числа нейтрофилов,  которое необходимо для полного их уничтоже-

 5ния. /2348к/ 0

     4Антимикробная активность макрофагов:

     4- окислительные реакции и высвобождение кислых радикалов;

     4- щелочные полипептиды,лактоферрин, аргиназа, лизоцим,ИФ,С,

     4- оксидазы, гидролазы, протеиназы. /6770/83/

                          Нейтрофилы

   Нейтрофилы яявляются движущей силой  воспаления  (острого  и

хронического). Они

   - первыми мигрируют в очаг воспаления,

   - обуславливают  разрушение  в  очаге  воспаления микробов и

собственных тканей (каждый нейтрофил лизирует до  10  эритроци-

тов),

   - регулируют уровень развития воспалительных реакций./2810к/

   В очаге  воспаления in vivo у нейтрофилов развивается тепло-

вой шок. In vitro показано, что тепловой шок ингибирует продук-

цию перекисных радикалов нейтрофилами и снижает цитотоксическую

активность клеток. /2810к/94/

   Одновременно с мигарцией в очаг воспаления в нейтрофилах ак-

тивируется программа клеточной гибели,  приводящая к разрушению

клеточной ДНК и дальнейшей гибели клеток,  что,  вероятно, пре-

дотвращает повреждение собственных тканей нейтрофилов. /2810к/

   Максимум уровня  цитотоксической активности в очаге воспале-

ния (показано при перитоните) совпадает  с  максимальным  коли-

чеством нейтрофилов  в  очаге.  В отсутствие нейтрофилов лизиса

практически не наблюдается.  (Ортофен снижает  продукцию  О 42 5- 0.)

/2810к/94/

    _ 5Респираторный дистресс-синдром .   -  воспалительная  реакция,

 5вызванная внутрисосудистой  активацией  нейтрофилов.  ПРи  этом

 5происходит повреждение  легочного  эндотелия,  развивается отек

 5легких .  (Респираторный дистресс-синдром уносит жизни 80 тысяч

 5людей ежегодно.) /2810к/94/

 4ТКАНЕВЫЙ УРОВЕНЬ

 4ОРГАННЫЙ УРОВЕНЬ

 4СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ

                         4ИММУННАЯ СИСТЕМА

   Иммунная система во время инфекционного вторжения стимулиру-

ет секрецию глюкокортикоидов,  стероидов надпочечников, которые

опосредуют механизмы  ответа на стресс.  За этот эффект ответс-

твеннен частично ИЛ-1 (ИЛ-1 активирует  кору  надпочечников  до

уровня, идентичного  уровню  в  мозгу,  стимулируя освобождение

кортиколиберина гипоталамусом). Глюкокортикоиды секретируются в

ответ  на вовлечение нейроэндокринного каскада,  сначала мозга,

затем гипофиза и, наконец, надпочечников. /7757/87/

                     4I. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

     4Роль АТ:

     4- агглютинация бактерий

     4- нейтрализация токсинов

     4- нейтрализация вирулентности возбудителя

       4(столбняк, гангрена, дифтерия, бешенство-?) /307/

     4- АТ-завистмый комплементарный лизис

     4- АТ-зависимый фагоцитоз

       4(пневмококки, стрептококки, сальмонеллы и пр.)

     4- имунологическое отклонение ("конкуренция" с клеточным им-

       4мунитетом) - лепра, туберкулез 0

     4- аллергические  реакции 0   4(аспергиллез,  глистные  инвазии,

       4лепра, вирусные заболевания)

                      4II. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

 4ОРГАНИЗМЕННЫЙ УРОВЕНЬ

 4- воздействие на ЦНС,  печень,  красный костный мозг и пр.

 4- нарушается синтез белка,  усиливаются  процессы  катаболизма,

   4активируется углеводный обмен с развитием толерантности к ин-

   4сулину,  гипергликемия,  накопление недоокисленных  продуктов

   4обмена липида и НЖК. 0

 4ПОПУЛЯЦИОННЫЙ УРОВЕНЬ

 4СОЦИАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ

     4Лечение:

     4ИГ (в/в больших доз ИГ обеспечивает 75% профилактику гепатита

 4В. /6771/

───────────────────────────────────────────────────────────────

                   ИНФЕКЦИОННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

    Инфекционное воспаление  можно  рассматривать  как  частный

случай адаптационного синдрома.

              Предполагаемая локализация микробов

──────────────────┬──────────────────┬─────────────────────────

   Внеклеточная   │Факультативные    │  Внутриклеточная

   локализация    │паразиты (размно- │  локализация

                   4│ 0жение в фагоцитах) 4│

──────────────────┼──────────────────┼─────────────────────────

                  │                  │

 1Размножение только 0│ 1Возможная внутри- 0 │  1Размножение только

 1внеклеточно 0:      │ 1клеточная персис- 0 │  1внутриклеточно 0:

                  │ 1тенция в фагоци-  0 │

Стафилококки      │ 1тах               0 │ Все вирусы

Стрептококки      │ 1- любой микроб при 0│ Риккетсии (преимущест-

Кишечная палочка  │ 1  недостаточности  0│ венное поражение ЭК)

(кроме ЭИКП)      │ 1  МПХ 0       1       0 │ Хламидии

Протеи            │                  │ Бруцеллы

Сибиреязвенная    │                  │ Возбудители туляремии

палочка           │                  │

Актиномицеты      │                  │

Клостридии        │                  │

Бордетеллы        │                  │

Дифтерийная пал.  │                  │

Холерный вибрион  │                  │

 _Сальмонеллы       │Сальмонеллы .       │

 _Менингококки      │Менингококки-? .    │

 _Клебсиеллы        │Клебсиеллы-? .      │ 1Размножение и внутри-

 _Чумная палочка    │Чумная палочка .    │ 1и внеклеточно 0:

 _Туберкулезные пал.│Туберкулезные пал.│ Туберкулезные палочки

 _Микобактерии лепры│Микобактерии лепры│ Микобактерии лепры

 _Гонококки         │Гонококки         │ Гонококки . (эпителиальные

                  │                  │ клетки)

 _Кампилобактеры    │                  │ Кампилобактеры . (эпите-

                  │                  │ лиальные клетки)

 _Геликобактеры     │                  │ Геликобактеры . (эпите-

                  │                  │ лиальные клетки)

 _ЭИКП              │                  │ ЭИКП . (эпителиальные

                  │                  │ клетки)

 _Шигеллы           │                  │ Шигеллы . (эпителиальные

                  │                  │ клетки)

 _Иерсинии          │                  │ Иерсинии /?/

                  │                  │

                  │                  │ 1Возможная внутриклеточная

                  │                  │ 1временная персистенция

 _Кандиды           │Кандиды-?         │ Кандиды

 _Трепонемы         │Трепонемы-?       │ Трепонемы

 _Микоплазмы        │Микоплазмы-?      │ Микоплазмы

 _Лептоспиры        │                  │ Лептоспиры /?/

                  │                  │

                  │                  │

──────────────────┴──────────────────┴─────────────────────────

   Бактерии, выживающие и размножающиеся внутри клеток макроор-

ганизма, часто вызывают хронические заболевания. К таким бакте-

риям относят микобактерии,  бруцеллы,  многие виды  сальмонелл,

иерсиний, возбудитель туляремии, листерии. /2662к/

                ПРИЗНАКИ ИНФЕКЦИОННОГО СИНДРОМА

    1I cтадия - повышение только Ig A.

    1II cтадия - повышение уровней Ig  всех классов.

    1III cтадия - уровни антител всех классов либо восстанавлива-

 1ются до нормы,  либо снижаются.  Снижение уровня Тх.  Вторичный

 1ИД, проявляющийся инфекционным синдромом.

    1IV cтадия - дальнейшее снижение  уровней  Ig  и  CD4-клеток.

 1/2258к/ 0 - ПОВТОР ОЦЕНКИ ИММУННОГО СТАТУСА

   1 и 2 стадия - клинических проявлений нет. /2258к/

    _Лечение

   - Гамма-ИФ оказывает выраженное  защитное  действие.  Эффект

реализуется путем  активации  макрофагальной  активности против

широкого спектра патогенных микроорганизмов. /2356к/

.

   ПРОЯВЛЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА

   I.   Воспаление

   II   Эндотоксикоз

   III. Токсический шок (синдром токсического шока)

   IV.  Эндотоксический шок

   V.   Сепсис, септический шок

                          2I. ВОСПАЛЕНИЕ

                    (инфекционное воспаление)

    Воспаление - наиболее древняя и наиболее  сложная  сосудис-

то-мезенхиальная реакция на деструктивное воздействие.

     _Индукторы воспаления .:

    - физические  (механическая  травма,  температурный  фактор

      (ожоговая травма, отморожение, радиационное) воздействие;

    - химические вещества

    - биологические

      -- микробы и их токсины

      -- некротические массы

      -- факторы иммунологического повреждения (АТ-ЗКЦ)

      -- фрагменты комплемента (молекулы С5а активируют  тучные

         клетки, С3е, С5а являются хемотаксинами)

      -- провоспалительные медиаторы (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8)

    Стадии:

    1. альтерация (дистрофия, некробиоз, некроз)

    2. экссудация

       - серозное                  катаральное-?

       - фиброзное (крупозное, дифтерическое)

       - гнойное

         -- геморрагическое

         -- гнилостное

    3. пролиферация (продуктивное воспаление)

    Могут образоваться

    -гранулемы,

    -полипы,

    -кондиломы.

    ГРАНУЛЕМА - производное хронической воспалительной реакции,

характеризующейся накоплением и пролиферацией в зоне воспаления

мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов.  Для формирования грану-

лем  необходимы Т-лимфоциты (у мышей с дефицитом Т-системы гра-

нулемы не образуются). /6754/81/

    К веществам, вызывающим образование гранулем, относятся

    - бериллий,  соли хрома, магний, ртуть, фрагменты металлов,

      кремнезем,  силикат магния, цирконий,

    - асбест,

    - кость, catus, хитин,  хлопок, волосы, колючки,

    - липиды, парафин,

    - многие микроорганизмы,

    - медиаторы. /297/

    2Стадии  0(фазы)  2воспаления 0

   I.    _Нейрологическая . стадия

   II.   _Сосудистая ..

        а) Острый сосудистый ответ (минуты)

           - кратковременное   сужение  микрососудов  (действие

             симпатики, т.е. норадреналина)

           - длительная  вазодилатация (активация тучных клеток

             ── 76 0 гистамин;  кининов)  ── 76 0  расширение  сосудов,

             увеличение проницаемости (отек, гиперемия)

        б) Замедленный сосудистый ответ /?/

            4- замедление текучести (замедление кровотока,  выпо-

              4тевание плазмы) 0

            4- диапедез и эмиграция форменных элементов крови

    12. Сосудистая стадия 0 - острый сосудистый ответ на  инициатор

/травма,некроз,инфекция/ (минуты) - расширение сосудов, повыше-

ние проницаемости (отек, гиперемия).

   Выражение -  "Нет воспаления без сосудов" - утверждает имму-

нитетную сущность воспаления.

   - Гистамин  и  брадикинин стимулируют усиление проницаемости

посткапиллярных венул,

   - простагландины  -  дилятацию  артериол. /2383/84/

   - При подавлении функции ПМЛ воспалительная сосудистая реак-

ция значительно ослаблена. /2383/84/

   - Отек ткани во время воспаления в значительной мере обеспе-

чивается цитокинами ИЛ-1 и ФНО-альфа,  которые расширяют сосуды

и нарушают их проницаемость (как и ГМ-КСФ, Г-КСФ). /2460к/95/

   Активация ЭК ── 76

   - экспрессия тромбопластина ── 76 0 ТГС ── 76 0 тромбин (мощный  ин-

дуктор ЭК) ── 76 0 экспрессия тромбопластина (порочный круг),

   - снижение мембранного тромбомодулина (опосредованного анти-

коагулянта)

   - повышение  синтеза  ингибитора  активатора   плазминогена.

/2292к/

   Это способствует повышенной адгезивности эндотелия для тром-

боцитов. /2292к/

   III.  _Клеточная . стадия. И.И.Мечников: "Нет воспаления без фа-

        гоцитов". /2292к/

        а) Острый клеточный ответ (часы)

           - Инфильтрация  нейтрофилами (pus) ── 76 0 фагоцитоз или

             токсичность (АТ-ЗКЦ, ФН-ЗКЦ, С-ЗКЦ и пр.)

           - активация лейкоцитов

             -- стимуляция синтеза медиаторов (см.  ниже), БОФ,

                белков адгезии.  4Спустя 6-10 часов после повреж-

                 4дения тканей  растет  содержание  (БОФ)  белков

                 4острой фазы;  снижается концентрация альбумина,

                 4трансферрина. /6755/88/ 0

        б) Хронический клеточный ответ (дни)

           - Инфильтрация мононуклеарными клетками

            5- Протеолиз мышечной ткани.

        в) Репаративная стадия (недели).

           - Рубцевание (фиброз)

           - Рассасывание (= clearing, очищение). /7330/87/

           - Регенерация

              5-- активация фибробластов  0── 76 5 продукция коллагена,

                 5пролиферация ЭК, формирование новых капилляров

                      МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

   Известно более 100 эндогенных молекул,  которые участвуют  в

воспалении. /2292к/ При воспалении повышается концентрация

   - БОФ,

   - фрагментов комплемента,

   - простагландинов,

   - интерферона,

   - кининов,

   - изменяется концентрация гистидина и пр.  веществ в  крови.

     /6757/87/ Ряд медиаторов запускает цепную реакцию.

    1.Вазоактивные соединения

    - Биогенные амины

       -- серотонин тромбоцитов (вазоконстриктор)

       -- норадреналин СНС (вазоконстриктор)

       -- адреналин (преимущественно вазоконстриктор)

       -- гистамин ТК (вазодилататор)

     - ТХ А2 (вазоконстриктор)

     - пептиды

       -- пдф (вазоконстрикторы),

       -- ангиотензин (вазоконстриктор),

       -- эндотелиин,  вазолин,  ФНО,  ИЛ-1

       -- кинины

          --- брадикинин │(вазодилататоры)

          --- С2в-кинин  │

    2.  _Опсонины . (фрагменты комплемента  С3в, С5в, С4в, С3d),

       ККС, ССК (тромбопластин)

       а) Антитела - Ig G1, Ig G3 - взаимодействие через Fc-ре-

          цепторы  (антителозависимый или специфический фагоци-

          тоз);  Ig А,М,Е,D практически  лишены  опсонизирующей

          активности.

       б) Фрагменты   комплемента   (С3в,С5в,С4в,  С5в67,  С3d,

          С3вi-? ...) - через СR1,CR2,CR3.

       в) Мембранный С1q. Рецепторную функцию для Fc-фрагментов

          иммунных комплексов  на  макрофагах  может  выполнять

          субкомпонент С1q,  который перед выделением из клетки

          включается в мембрану. /3014,3017-255/

       г) С-РБ /7521/,   4- рецептор-?

       д) Фибронектины (рецептор для фибронектина)

       е) Фибриноген, фибрин

       ж) Лектины (маннозо-, галактозо-связывающие-?).

    3.  _Хемотаксические агенты . /2460к,2635к/99/

       - продукты некроза тканей

       - С5а, С3е

       - ЛТ В4

       - ИЛ-8

         ИЛ-8 выполняет роль хемоаттрактанта и активатора нейт-

         рофилов  и самым непосредственным образом связан с аз-

         витием острого воспаления, реперфузионного повреждения

         головного мозга и сопутствующего эндотоксемии респира-

         торного дистресс-синдрома. /2372к-х/

       - ИЛ-10

       - Р4 (фактор 4 тромбоцитов = антигепариновый фактор),

       - ФНО-альфа /?/

       - пдф,

       - С - lymphotactin,

       - Eotaxin,

       - GRO - ростовой регуляторный онкоген,

       - ЛХФ (лимфоцит-хематтрактирующий фактор),

       - МСР-1,2,3 - моноцит-хемотаксический белок = МСАF - мо-

         ноцит-хемотаксический и активирующий фактор)  /2461к/,

       - MIG -  монокин, индуцируемый гамма-интерфероном,

       - МIP - макрофагальный воспалительный белок,

       - МХАФ.

       - МФБ-1б, МВБ-1-альфа,  бета,

       - NAP-II (нейтрофил-активирующий пептид),

       - RANTES  (regulated  upon activation normal T-cell exp-

         ressed and secreted),

       - SCL - secondary lymphoid tissue chemokine,

       - SDF-1 (фактор, производный стромальных клеток)

       - и др.

   Многие хемокины  индуцируют экспрессию поверхностных адгези-

онных молекул на мембране моноцитов,  относящихся  к  семейству

интегринов (бета-2 и альфа-4). Кроме того, они стимулируют про-

дукцию цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6 моноцитами.  В капиллярах, которые

наиболее  близко  контактируют с очагом поражения,  отмпечается

краевое стояние гранулоцитов,  моноцитов и лимфоцитов.  В меха-

низме  фиксации клеток в капиллярах большую роль играют адгези-

онные молекулы лейкоцитов и ЭК. /2460к/

    4. Лизосомальные ферменты (МПХ, катепсины, плазмин, каллик-

                     реин, нейтральная протеиназа, эластаза)---

       деструкция протеогликанов, эластина и коллагена соедини-

       тельной  ткани [Продукты ограниченного протеолиза стиму-

       лируют синтез протеогликанов]

    _ 5Катепсины .. Различают несколько классов катепсинов - В, D, E,

 5G, H,  K,  L, O, S. Все они имеют оптимум рН в кислой области в

 5пределах 4-6, сосредоточены в лизосомах. /2372к-х/

    4. Прооксиданты. Продуты ПОЛ.

       - ИЛ-1

         ИЛ-1 усиленно  образуется в организме при инфекционных

         заболеваниях,  сепсисе,  синдроме системного  воспали-

         тельного ответа. Его связана с инициирвоанием воспали-

         тельного ответа организма-хозяина и интеграцией неспе-

         цифического иммунитета.  В избыточном количестве может

         способствовать летальному исходу. /2372к-х/

       - ФНО

       - NO - ?

       - NO 42 0

    5. катионные белки

    6. тромбин

    7. лейкокинины

    -  фактор проницаемости ЛУ

    -  циклические нуклеотиды

    8. ФИА

    9. Показателем деструктивных процессов в организме являются

       R-белки (продукты деструкции рецепторов) и БОФ.  /2264к/

        4Протеинкиназа С  (активатор  -  форболмиристат  ацетат).

        4/2291к/

   10. Эйкозаноиды /6765/85р/ - Pg и ЛТ.  Синтез ЛТ и ПГ сопро-

вождается освобождением свободных радикалов.  /2908/82/  В  ка-

честве активатора  метаболитов арахидоновой кислоты /АК/ наибо-

лее широко используется кальциевый  ионофор  А23187.  Активация

ПМЛ вызывает секрецию 5-липоксигеназы.

                            ФЛ

                            │ФЛ А2

                            │

             ┌───────────── АК ──────────┐

          ЦО │            44=cвязи 0   4  0      │ЛО (липоксигеназа)

(циклооксигеназа) 4                        │

 4Блокада      │                           │

 4аспирином и  │ 0                          ЛТ А4 ── 76 0 ЛТ В4 (хем.)

 4индометацином│ 0                           │              боль

              4│ 0                        ┌──┼──────────────┐

     Эндопероксиды                    │ ЛТ С4 ── 76 0 ЛТ Д4 │

    Pg G 42 0 ── 76 0 Pg H 42 0                   │  │              │

                 4│ 0                     │ ЛТ Е4           │

   ┌──────────┬─┴────┬─────────┐      └─────────────────┘

Тромбоциты   ЭК      макроф.   др.           МРС-А

ТХ А2    Pg I 42 0 (ПЦ)  Pg E 42 0            (медленно-реагирующая

   │          │                       субстанция анафилатоксии)

ТХ В2 4     0Pg F 41-альфа 0-?

   НЖК (ненасыщенные жирные кислоты) в  ряде  случаев  являются

сильными противовоспалительными  агентами,  способными изменять

иммунный ответ,  поддерживать структуру клеточных мембран,  ак-

тивность поверхностных ферментов и экспрессию различных поверх-

ностных рецепторов. /2385к/93/

   11. ФАТ (фактор активации тромбоцитов).   5(см. файл регулято-

 5ров).

   ФАТ (3 мкг/кг) индуцирует шок, активирует систему комплемен-

та, повышает гематокрит,  вызывает некроз кишечника, смерть мы-

шей (при дефиците С5 летальный исход не наступает). /6168/91/

   Медиаторы оказывают

- прямое или опосредованное воздействие на цнс, печень, костный

мозг, поджелудочную железу и др. органы внутренней секреции.

- В результате нарушается синтез  белка,  усиливаются  процессы

катаболизма  (особенно на фоне лихорадки),  формируется отрица-

тельный азотистый баланс,  активируется углеводный обмен с раз-

витием  толерантности  к инсулину и транзиторной или длительной

гипергликемии.  Нередко наблюдается также накопление  недоокис-

ленных  продуктов  обмена липидов,  в том числе кетоновых тел и

ненасыщенных жирных кислот. Параллельно с дисбалансом азотисто-

го обмена увеличиается экскреция с мочой К, Мg, Zn, S и, напро-

тив, происходит задержка в организме Na и Cl (особенно в острый

период инфекции). /ин.1984г./

   12.  _Цитокины

   В развитии  хронического  воспаления центральную роль играют

гамма-ИФ, а также ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются Тх1 и

макрофагами. /2356к/98/

    _Провоспалительные цитокины

   Совокупность этих цитокинов обеспечивает  неспецифическую  и

противовирусную (а отчасти и противоопухолевую) защиту организ-

ма. /2461к/95/

   - ИЛ-1

        На поверхности ЭК под влиянием ИЛ-1 и  ФНО-альфа  резко

     возрастает  экспрессия адгезивных молекул для нейтрофилов,

     моноцитов,  лимфоцитов (ECAM-1, ICAM-1, VCAM-1 и др.), что

     способствует  трансэндотелиальной  миграции  этих клеток в

     очаг воспаления.  /2461к/ ЭК сами  начинают  продуцировать

     ИЛ-1,6,  ФНО-альфа и другие хемоаттрактанты для фагоцитов.

     /2461к/

        ИЛ-1, в свою очередь,  усиливает активность Тх1, стиму-

     лируя секрецию ими ИФ-гамма, а гамма-ИФ и альфа-ФНО, дейс-

     твуя синергично, индуцируют ненормально высокую экспрессию

     молекул межклеточной адгезии (ICAM-1,  ECAM-1 и MHC класса

     I),  способствующих аккумуляции большого количества клеток

     в разных участках тела.  При этом активированные макрофаги

     вызывают  многочисленные  повреждения  близлежащих тканей.

     Кроме того, ФНО-альфа вызывает кахексию, которой сопровож-

     дается хроническое воспаление./2356к/

   - ФНО-альфа

     ФНО-альфа, ИЛ-1 (── 76 0ФНО── 76 0ФЛ А2── 76 0ПГ+ЛТ),  ИЛ-6 - пирогены

     (действуют на гипоталамус)

      5ФНО, действуя на ЭК,  индуцирует секрецию ими М-КСФ, Г-КСФ

      5и ГМ-КСФ,  которые стимулируют гемопоэз, приводящий к вре-

      5менному 0  5увеличению пула лейкоцитов крови,  мобилизуемых на

      5борьбу с инфекцией. /2356к/98/ 0

   - ИЛ-6

        ИЛ-1,6, ФНО-альфа опосредуют многие  общие  гематологи-

     ческие и метаболические сдвиги, характерные для ответа ор-

     ганизма на инфекцию: лихорадку, нейтрофилию, гипоферремию,

     синтез  острофазных  белков  и глюкокортикоидов,  усиление

     процессов  коагуляции,  повышение  проницаемости  сосудов,

     снижение  массы тела,  мобилизацию в очаг воспаления моно-

     нуклеарных фагоцитов,  усиливают микробицидность  за  счет

     индукции  синтеза  супероксидных и нитроксидных радикалов.

     /2461к/

   - ИЛ-8  - хемотаксический агент,  снижает чувствительность к

     ИЛ-10. /2356к/

   - Гамма-ИФ

     Способствует секреции  ФНО-альфа  макрофагами,   ингибируя

     синтез ИЛ-10). /2356к/

   - ГМ-КСФ

     В присутствии ФНО-альфа (5 нг/мл) и ГМ-КСФ (50 нг/мл) рез-

     ко усиливается цитотоксическая и  цитостатическая  функция

     нейтрофилов /2329к/,

   - МВБ-1-альфа,бета  (макрофагальный  воспалительный  белок),

     /2460к/,  МСР-1  -  моноцит-хемотаксический белок = МСАF -

     моноцит-хемотаксический и  активирующий  фактор).  /2461к/

     Фактор  повышает  противоопухолевую  активность моноцитов,

     активность секреции лизосомальных  ферментов  и  продукцию

     супероксидных радикалов. /2461к/

   - NO (поздний медиатор воспаления).

    _Противовоспалительные цитокины

   Ограничение активности  Тх1  и  макрофагов  можно   добиться

ИЛ-4,10, ТФР-бета,   ИЛ-1-рецепторным   антагонистом  (ИЛ-1ра),

растворимыми фрагментами  рецепторов  для  ИЛ-1  и   ФНО-альфа.

/2356к/98/

   Течение и интенсивность воспалительного ответа контролируют-

ся

   - ТФР-бета,│

   - ИЛ-4,    │ограничивают воспалительный ответ путем подавле-

   - ИЛ-10    │ния секреции ИЛ-1 и ФНО. /2356к/

   - ИЛ-4 (продукт Тх2 типа)

      4ИЛ-4 блокирует спонтанную и индуцированную продукцию ИЛ-1,

      4ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа моноцитами, ингибирует экспрессию на

      4них FcR для Ig G.  ИЛ-4 ингибирует окислительный  взрыв  и

      4повышенную 0  4микробицидность макрофагов,  сопряженную с про-

      4дукцией нитроксидных радикалов. /2461к/ 0

   - ИЛ-6

         5ИЛ-6 имеет ряд особенностей,  которые заставляют  расс-

      5матривать  его не только как синергиста,  но и как антаго-

      5ниста других провоспалительных  цитокинов.  ИЛ-6  является

      5значительно более слабым эндогенным пирогеном по сравнению

      5с ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 способен ингибировать синтез ИЛ-1

      5и ФНО-альфа,  индукцию Pg E2. Ингибирующая активность ИЛ-6

      5достаточно широка: он может снижать стимуляцию макрофагов,

      5вызванную ИФ-гамма,  ФНО-альфа,  ИЛ-1-бета,  ГМ-КСФ, ИЛ-3,

      5супрессировать их антимикробную  активность  и  активность

      5респираторного взрыва. ИЛ-6 ингибирует продукцию природных

      5антагонистов и ингибиторов ИЛ-1 и ФНО-альфа. /2461к/ 0

   - ИЛ-10  (универсальный  ингибитор  синтеза монокинов)

         5ИЛ-10 0  5ингибирует продукцию ИЛ-1,6,8,12,  ГМ-КСФ, Г-КСФ,

      5ИФ-альфа,  ФНО-альфа, супероксидных и нитроксидных радика-

      5лов активированными моноцитами, гамма-ИФ Т-хелперами, про-

      5дукцию HLA II и ИЛ-1 макрофагами.  ИЛ-10 усиливает шеддинг

      5sTNF-R  с  моноцитов  крови,  блокирует  и  продукцию ТФР.

      5/2461к/ 0 ИЛ-10 продуцируют активированные тем же ЛПС макро-

     ваги, но  синтез  отсрочен во времени (пик через 24-48 ча-

     сов). /2461к/ ИЛ-10 - иммуносупрессор, подавляющий функции

     моноцитов и макрофагов. Массивная секреция ИЛ-10, наблюда-

     емая у больных с септическим шоком, недостаточна для сдер-

     живания  секреции провоспалительных медиаторов.  Подавляет

     синтез ФНО./2372к-х/

   - ИЛ-13  4- продукт Тх2 типа, ингибирует продукцию провоспали-

      4тельных  цитокинов.  По  характеру  влияния очень близок к

      4ИЛ-4. /2461к/ 0

   - ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фибробластов

     и формирование внеклеточного матрикса,  что необходимо для

     правильной регенерации поврежденной ткани. /2356к/

         _ 5У мышей,  лишенных продукции ТФР-бета,  развивается ка-

      _ 5хексия за счет бесконтрольного синтеза гамма-ИФ,  ФНО-аль-

      _ 5фа,  ИЛ-1,  ИЛ-6. . 0   5ТФР-бета (=TFR) деактивирует макрофаги,

      5т.е. ингибирует продукцию супероксидных и нитроксидных ра-

      5дикалов и снижает их повышенную микробицидность. Продукция

      5ТФР-бета макрофагами находится под альтернативным  цитоки-

      5новым контролем: ее индуцирует ИЛ-2 и негативной регуляци-

      5ей (down-регуляцией)  ИЛ-7  (ИЛ-7  выступает  антагонистом

      5ИЛ-2). /2461к/ 0

   - РАИЛ (рецепторный антагонист ИЛ-1),  антагонист  рецептора

     ИЛ-1 (ИЛ-1Ra) /2461к/

   - растворимые рецепторы /R/ ИЛ-1, ФНО-альфа (sIL-1R, sTNF-R)

     - ФНО-связывающие белки /=bp/ (TNF-BP= TNF-bp). /2461к/

         4ФНО-связывающие 0  4белки в крови были идентифицированы как

      4фрагменты  внеклеточной  части  обоих  ФНО-R  (sTNF-R 55 и

      4sTNF-R 75). Они прочно связывают ФНО и ингибируют его био-

      4логическую активность.  Концентрация sTNF-R 75 в крови мо-

      4жет  возрастать  до  50 нг/мл,  что превышает максимальную

      4концентрацию TNF в крови (20  нг/мл  при  эндотоксинемии),

      4что  ведет  к падению уровня ФНО за счет его связвания и к

      4снижению его цитотоксичности. Шеддинг TNF-R ведет к сниже-

      4нию  их  количества  на  клеточных мембранах,  что снижает

      4чувствительность клеток к действию ФНО. /2461к/ 0

    _Биохимический уровень механизма развития воспаления

    1)  _Острое ..   5Для  острого  воспалительного ответа характерны

 5быстрое развитие и короткое течение, при котором локальная вос-

 5палительная реакция сопровождается системной реакцией,  извест-

 5ной как острофазный ответ. 0

    5На ранних  этапах инфекционного процесса синтезируются ИЛ-1,

 5антагонист рецептора для ИЛ-1. /7639/92/

                 Индуктор воспаления

                         │

    ┌────────────────────┼───────────────────┐

    │                   ИЛ-1                 │

    │                 5(макрофагов,  0           │

    │                 5КЛ, ЭК-ок)    0           │

    │                    ├───────────────┐   │

    │          ┌─────Лимфоциты─────┐     │   │

    │          │        Тх1        │     │   │

    ├──────Гамма-ИФ              ИЛ-2    │   │

    │                                    │   │

 ФНО-альфа                               │  ИЛ-6 (Тх1,мон/мф,

(макрофагов)                             │   │   ЭК,фибробластов)

    │                                    │   │

    └──────────────────────┬───────────┐ │   │

                          ЭК,         Гепатоциты

                      макрофаги          │

                           │            БОФ

                          КСФ         (=белки острой фазы)

                           │

                 Красный костный мозг

                 (── 76 0 гемопоэз)

   Острая воспалительная  реакция инициируется вследствие акти-

вации тканевых макрофагов и секреции воспалительных  цитокинов,

в частности  _ФНО-альфа,  ИЛ-1 и ИЛ-6 .,  которые являются причиной

многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при раз-

витии острого воспалительного ответа.  Каждый из этих цитокинов

действует на гипоталамус,  индуцируя лихорадку. В течение 12-24

часов  острофазного воспалительного ответа отмечаются увеличен-

ные уровни ИЛ-1,  ФНО-альфа,  ИЛ-6,  а также ЛИФ и ОСМ, которые

индуцируют   продукцию   гепатоцитами   _БОФ .  (СРБ,  амилоид  А).

ФНО-альфа действует на васкулярные эндотелиальные клетки (ЭК) и

макрофаги,  индуцируя секрецию ими  _КСФ . (М-КСФ, Г-КСФ и НМ-КСФ),

которые в свою очередь стимулируют  _гемопоэз .,  приводящий к вре-

менному увеличению пула лейкоцитов крови, мобилизуемых на борь-

бу с инфекцией. /2262к/98/

   ИФ-гамма способствует  усилению секреции ФНО-альфа тканевыми

макрофагами,  ингибируя синтез ИЛ-10  /2262к/98/  (Регуляторное

действие ИЛ-8 проявляется через снижение чувствительности неко-

торых типов клеток к этому воспалительному  цитокину  /ИЛ-10/.)

/2262к/

    _ТФР-бета, ИЛ-4 и ИЛ-10 . участвуют в  _ограничении . уровня воспа-

лительного ответа  путем подавления секреции воспалительных ци-

токинов (ИЛ-1 и ФНО-альфа),  регулируя степень тканевых повреж-

дений. ТФР-бета усиливает аккумуляцию и пролиферацию фиброблас-

тов и формирование внеклеточного матрикса,  что необходимо  для

правильной регенерации поврежденной ткани. /2262к/

    2)  _Хроническое . воспаление.

   - При длительном присутствии в организме чужеродного антиге-

     на развивается хроническое воспаление,

     -- например, микробов, резистентных к фагоцитозу  1(инфекци-

         1онное воспаление) 0 . /2262к/98/

   - Хроническое воспаление связано также с многими   1аутоиммун-

      1ными заболеваниями 0,  при которых собственные антигены неп-

     рерывно активируют Т-клетки. /2262к/98/

   - Повреждение тканей при различных  1онкологических 0  заболева-

     ниях. /2262к/98/

   - Аллергические реакции (хроническое аллергическое  воспале-

     ние).

   - ИК-ая патология (васкулиты). /с/

   - РТПХ /?/

    1При инфекционных процессах, связанных с длительным персисти-

 1рованием антигенов возбудителей,  происходит обособление клеток

 1Th1 и Th2. Вместе с тем если для большинства инфекционных забо-

 1леваний человека  диссоциация  Th1  и Th2 определяет лишь смену

 1фаз воспатительного процесса: чередование ГЗТ и гуморальной фа-

 1зы ИО, то при ВИЧ-инфекции разобщение Т-лимфоцитов на Th1 и Th2

 1является "прелюдией" их массовой гибели и  манифестации  Т-кле-

 1точного иммунодефицита. /1667к/96/ 0 - повтор лекции по СПИДу

   В развитии  хронического  воспаления центральную роль играют

гамма-ИФ, ФНО-альфа и ИЛ-1, которые секретируются соответствен-

но Тх1-клетками и макрофагами. /2262к/98/

   - Активированные  (ИЛ-1-ом)   _Тх1-клетки .  усиливают продукцию

     гамма-ИФ. Гамма-ИФ и альфа-ФНО, действуя синергично, инду-

     цируют ненормально высокую экспрессию молекул межклеточной

     адгезии (ICAM-I,  ECAM-I и HLA класса  I),  способствующих

     аккумуляции  большого  количетва  клеток в разных участках

     тела. /2262к/98/

   - Активированные  (гамма-ИФ-ом)  _макрофаги . усиливают экспрес-

     сию молекул HLA II класса, продукцию цитокинов (ФНО-альфа,

     ИЛ-1),  бактерицидную активность.  При этом активированные

     макрофаги вызывают многочисленные повреждения  близлежащих

     тканей. Кроме того, альфа- _ФНО вызывает также кахексию ., ко-

     торой сопровождается хрончиеское воспаление. /2262к/98/

                 Индуктор воспаления

                         │

    ┌────────────────────┼───────────────────┐

    │                   ИЛ-1                 │

    │                 5(макрофагов,  0           │

    │                 5КЛ, ЭК-ок)    0           │

    │                    ├───────────────┐   │

    │          ┌─────Лимфоциты─────┐     │   │

    │          │        Тх1        │     │   │

    ├──────Гамма-ИФ              ИЛ-2    │   │

    │          │                   │     │   │

 ФНО-альфа     │                         │  ИЛ-6 (Тх1,мон/мф,

(макрофагов)   │                   │     │   │   ЭК,фибробластов)

    │    │     │                         │   │

    │   ПОЛ    │                   │     │   │

    │ кахексия │                         │   │

    ├──────────────────────┬───────────┐ │   │

    └─────┬────┘          ЭК,      │  Гепатоциты

    Экспрессия        макрофаги          │

 молекул адгезии           │       │    БОФ

  (ICAM-I,ECAM-I,         КСФ         (=белки острой фазы)

  HLA  класса  I)          │       │

       │            Кр.кост.мозг

┌──────┴───┐        (--гемопоэз)   │

│ Скопление│               │

│ клеток   ├───────────────┘       │

└────┬─────┘

     │ФР из тромбоцитов (PDGF).    │

     │BFGF, ТФР-альфа и ТФР-бета

     │                             │

Разрастание                 Скопление клеток

соединительной              с рецепторами к

ткани (фибробласты),        ИЛ-2

ангиогенез

скопление КЛ

      │

   Апоптоз,

расщепление

избытка волокон

коллагеназой

   В области воспалительной реакции образуются цитокины,  тром-

бин, вазоактивные пептиды, которые вызывают повышенную экспрес-

сию 2 или более семейств молекул адгезии на поверхности ЭК.  Р-

и Е-селектины обладают  способностью  относительно  быстро,  но

кратковременно экспрессироваться  после  стимуляции эндотелия и

спсобствуют первоначальному прикреплению, "ролингу", циркулиру-

ющих лейкоцитов.  (Происходит слабое взаимодействие углеводов с

углеводами.) /2373к/98/ ("Щетка с щеткой" /с/)

   Повышенная экспрессия  молекул  ICAM-1  и  VCAM-1 начинается

позже и продолжается более длительное  время  по  сравлнению  с

селектинами, поэтому  они  играют  важную  роль при хронических

воспалительных процессах.  Молекулы обеспечивают трансэндотели-

альную миграцию лейкоцитов. /2373к/98/

   Гамма-ИФ является сильным стимулятором  экспрессии  эпители-

ального ICAM-1,  эффективны также ИЛ-1-бета,  ФНО-альфа и ИЛ-4.

Начало экспрессии ICAM-1 происходит приблизительно  2  часа,  а

пик наблюдается через 12-16 часов. /2373к/98/

   Экспрессия ICAM-1  повышается  при  воспалительной   реакции

бронхиального эндотелия (участвуют в ГНТ-1).  Растворимая форма

ICAM-1 выявлена у больных с  бронхиальной  астмой  в  сыворотке

крови.

   Гамма-ИФ /?/

   ИЛ-4 (Тх1)  ── 76 0  _Тх2  .── 76 _ 0 освобождение ИЛ-4 .,  ИЛ-5 ── 76

   взаимодействие VLA-4/VCAM-1 ── 76

   аккумуляция лимфоцитов в области (аллергического) воспаления.

                               │

                          Эозинофилы

   Основным источником  ИЛ-4 служат лимфоциты Тх2.  Тх2являются

основными стимуляторами дифференцировки эозинофилов, их адгезии

и активации.

   Аллергическое воспаление тормозиться при  использовании  МАТ

против VLA-4. /2373к/98/

    _РЕГЕНЕРАЦИЯ

   Часто разрастается соединительная ткань,  что приводит к уп-

лотнению пораженного органа [процесс склероза (без атрофии) или

цирроза (с атрофией)].

   Среди цитокинов, регулирующих рост и дифференцировку фиброб-

ластов, на ранних сроках заживления выступает  ростовой  фактор

из тромбоцитов (PDGF).  BFGF,  ТФР-альфа и ТФР-бета стимулируют

пролиферацию фибробластов и ангиогенез сосудов. ТФР участвует в

образовании   грануляционной   ткани  и  регенерации  эпителия.

/2263к/95/

   Состояние иммунной системы определяет ход раневого процесса.

Возможно, как минимум, 3 исхода заживления раны:

   - нормальное (сбалансированные процессы воспаления и регене-

рации)

   - вяло текущее (при иммуносупрессивном состоянии,  с частыми

осложнениями) и

   - с образованием гипертрофических рубцов. Происходит актива-

ция локальных клеточно-опосредованных реакций,  повышается экс-

прессия HLA-DR молекул на фибробластах и кератиноцитах,  рубцо-

вая ткань инфильтрируется клетками с рецепторами ИЛ-2, накапли-

ваются CD1 5+ 0-клетки Лангерганса. /2263к/95/

    5В результате активации фагоцитов и действия их  продуктов

 5(медиаторов воспаления и ферментов)  происходят очищение раневой

 5поверхности от гнойно-некротических масс и переход в стадию ре-

 5генерации с  восстановлением  ткани  и образованием рубца.  Под

 5влиянием ряда медиаторов макрофагов формируется  грануляционная

 5ткань. Образование  и созревание грануляционной ткани - резуль-

 5тат действия на ее клеточные элементы ростовых факторов различ-

 5ной гистогенетической направленности,  продуцируемых макрофага-

 5ми, лимфоцитами и фибробластами.  /2263к/95/

    5Спектр клеток-мишеней  и  биологических  эффектов  цитокинов

 5чрезвычайно широк.  Под влиянием цитокинов,  в частности  ИЛ-1,

 5регулируется рост  не только фибробластов,  но и клеток эндоте-

 5лия, стимулируются миграция эпидермальных клеток в ране,  ново-

 5образование эпидермиса,  регенерация нервных окончаний с индук-

 5цией выработки ростовых факторов в нервной ткани. /2263к/95/

           _ 2Клетки, участвующие в регуляции воспаления

     4При воспалении наблюдается лейкоцитоз,  активация В-клеток,

 4активация клеток тканей (хондроцитов,  фибробластов, синовиоци-

 4тов), освобождение ИЛ-2. /6758/84/ 0

      Миграция лейкоцитов представляет  собой  многоступенчатый

процесс. Он включает в себя следующие этапы:

   1) "катание", прилипание клеток к эндотелию сосудов;

   2) трансэндотелиальную миграцию, или диапедез;

   3) хемотаксис.

    _При аллергическом воспалении . из активированных ТК и Т-лимфо-

цитов освобождаются цитокины ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-альфа,

ГМ-КСФ. Цитокины как бы "примируют" эозинофилы,  продлевают ак-

тивное состояние эозинофилов,  повышают их способность к  адге-

зии, трансмиграции через эндотелий и реакции на различные хемо-

таксины. /2373к/98/ В условиях покоя эозинофилы едва ли  связы-

ваются с эндотелиальными  клетками  /=ЭК/.  Это  взаимодействие

происходит  при активации эозинофилов или ЭК либо тех и других.

Эту активацию могут вызвать цитокины или медиаторы  воспаления.

По-видимому,  в результате расщепления L-селектина (стимулируе-

мого ИЛ-3,5,  ГМ-КСФ,  ФАТ) происходит "катание" эозинофила  по

эндотелию.  АТ к бета-2-интегрину полностью ингибируют миграцию

эозинофилов. /2373к/98/

   Экспресия CD11b повышается в 30 раз под действием аллергенов

клещей, пыли, пыльцы и других аллергенов. /2373к/98/

ICAM-1 на  эпителиальных клетках бронхов коррелирует с тяжестью

бронхиальной астмы,  является рецептором для риновирусов. Рино-

вирусная инфекция, по-видимому, является причиной астматических

приступов у детей в 50% случаев (а также повышенной реактивнос-

ти на гистамин).  Е-кадхерин играет роль при дексвамации эпите-

лия в дыхательных путях. /2373к/98/

    _НЕЙТРОФИЛЫ

   Схема. Ответ нейтрофилов на инфецию /7274/94/:

                                              ┌──────────────┐

┌───────────────────────┐ ┌────────────────┐  │Активация     │

│Активация комплемента  ├ 76 0│Хемоаттракторы: ├ 76 0 │нейтрофилов   │

│и/или продукты микробов│ │С5а, ЛТ В4 и др.│  │(>рецепторов  │

└───────────────────────┘ └────────────────┘  │СR3,к ламинину│

                                              │и др.         │

                               ┌──────────────┴──────────────┘

                                7^

                  Повышение адгезивности ── 76

                                7^

                     Диапедез, хемотаксис

    (гиалуронидаза── 76 0эмиграция в зону воспаления /1897/71/)

                                7^

              Фагоцитоз, опосредованный СR3, FcR

                 ┌─────────────┴───────────────────┐

                 │                                 │

       ┌──── Дегрануляция ─────┐               Кислородный

в фагосомы          во внеклеточную среду      взрыв

                               │                    7^

- лизоцима                     │                   О 42 5-

- дефензинов                   │                    7^

- эластазы (повреждение тканей)│                 Н 42 0О 42 0,  5. 0OH

- лактоферрина           Активация других          │

- МПХ                    клеток                    │

   │                                               │

   └──────────────────── НСl 5- 0, 5. 0Сl 42 0 ────────────────┘

                                7^

                      Повреждение тканей

                             (ПОЛ)

   Нейтрофильные ФИА (факторы, индуцирующие апоптоз) индуцируют

ускорение апоптоза и у самих нейтрофилов. /2226к/97/

   Нейтрофилы способны  секретировать  ИЛ-1  и  ингибитор ИЛ-1.

/2226к/97/ Нейтрофилы являются гетерогенной клеточной популяци-

ей. Трудно  себе представить,  что одни и те же клетки одновре-

менно секретируют разные биологически активные субстанции и ин-

гибиторы к ним или реализуют эффект одновременной активации та-

ких рецепторов,  как, например, Н1- и Н2-рецепторы к гистамину.

   1) В самом деле,  через Н1-рецепторы к гистамину реализуются

провоспалительные эффекты нейтрофилов.  /2226к/97/ Основным ме-

ханизмом взаимодействия  гистамина  с  Н1-рецепторами  является

Са-зависимая мобилизация гидролиза инозитолфосфолипидов. /2267к/

   2) Через  Н2-рецепторы - провоспалительные эффекты этих кле-

ток, например,  уменьшение хемотаксиса и снижение  секреции  их

лизосомальных энзимов.  /2226к/97/  Основным механизмом взаимо-

действия гистамина с  Н2-рецепторами  является  воздействие  на

систему циклических нуклеотидов, а конечный этап этого процесса

характеризуется увеличением количества циклического аденозинмо-

нофосфата в клетках. /2267к/

   Адреналин увеличивает количество Fc-рецепторов одной  субпо-

пуляции нейтрофилов, и не изменяет - другой. /2226к/97/

    _МАКРОФАГИ ./моноциты

   Роль нейтрофилов и макрофагов в фагоцитозе несколько разная.

Н _ейтрофилы . за счет ФИА  _инициируют воспалительную реакцию ..   _Мак-

 _рофаги . переваривают более "аккуратно и тщательно" (как полураз-

рушенных нейтрофилами частиц,  так и самих нейтрофилов и воспа-

лительного клеточного дебриса.  Макрофаги способствуют  _стиханию

воспаления, заживлению поврежденных тканей. /2226к/97/

     4Макрофаги в воспалительных эксудатах сменяют ПМН.  При ост-

 4ром воспалении продукция макрофагов повышается на 60%. В очагах

 4хронического  воспаления  макрофаги  способны к трансформации в

 4многоядерные гигантские клетки,  которые образуются путем слия-

 4ния макрофагов,  и эпителиоидные клетки (секретирующие, плазма-

 4тические). 0

     4Макрофаги активно  участвуют  в  деструкции  соединительной

 4ткани. 0

     4Макрофаги выделяют факторы,  которые  провоцируют  бронхос-

 4пазм. /2691к/ Факторы макрофагов

     4- ИЛ-1 (пироген) ── 76 4 синтез БОФ, активация лимфоцитов, рас-

                          4щепление мышечных белков и пр.

    -  5Pg E 42 5  0── 76 4 повышение протеолиза в лизосомах  0── 76 4 деградация

                 4белков (2952)

     4- кислые и нейтральные протеазы (коллагеназа, эласта-

       4за, активатор плазминогена, эстеразы-?)

     4- кислая фосфатаза

     4- мукополисахаридаза

     4- гидролаза, кислые гидролазы

     4- фактор, активирующий фибробласты

     4- ИФ

     4- лизоцим

     4- колониестимулирующие факторы

     4- компоненты комплемента и ингибиторы комплемента (ф. Н, ф.

       4I) /1954/ 0

     4Факторы избирательной стимуляции /6763/:

     4- ИЛ-1 и 2, образующиеся на поверхности 0  4макрофагов

     4- ангиостатики

     4- стимуляторы роста фибробластов

     4- эйкозаноиды (Pg, ЛТ В4-Е4)

     4- радикалы кислорода...

     4Макрофаги секретируют медиаторы воспаления, которые выхыва-

 4ют агрегацию тромбоцитов. (ФАТ-?)

    _ЛИМФОЦИТЫ

    4Составные компоненты лимфоцитов  восстанавливали  угнетенную

 4воспалительную реакцию на каррагинин. 0

    _ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ . (ТК)

    4Базофилы крови человека содержат гистамин порядка 1 пг/клет-

 4ку,  в  то  время как содержание гистамина в ТК легких человека

 4примерно 4 пг/клетку, но может быть большим или меньшим в зави-

 4симости от зрелости и размеров клетки. /6761/84/ 0

    4ТК меньших разметов  обладают  меньшей  чувствительностью  к

 4действию анти-Ig E-AT, чем крупные ТК. /6761/84/ 0

    4ТК способны мигрировать в соединительной ткани (в зону  вос-

 4паления ?). 0

    _ТРОМБОЦИТЫ

    4Повреждение ЭК  0── 76 0  4обнажение коллагена  0── 76 4 адгезия и агрега-

 4ция тромбоцитов  0── 76 4 высвобождение АДФ, серотонина, ф. 4, фибри-

 4ногена,  гидролаз, эйкозаноидов /ТХ А2/  0── 76 4 вторичная агрегация

── 76 4 тромбозы. /3024/

    _МИКРООРГАНИЗМЫ .  4(см. инф-ое воспаление)

                       СИСТЕМНЫЙ УРОВЕНЬ

    2ИС

   Гнойное воспаление вызывает

- снижение Т- и В-лимфоцитов в крови,

- уменьшение содержания Ig,

- нарушение дифференцировки ИКК.   /10-53-535-80/

    _ 4ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

    4Пептидогликаны, белок А,  ЛПС,  ПС пневмококков и пр. играют

 4роль поликлональных митогенов для В-лимфоцитов. Мурамилдипептид

 4проявляет адъювантную активность. /11ц294-81=6752/ 0

    4ЦИК

    4Уровень ЦИК при инфекционных заболеваниях,  как правило, по-

 4вышен: более высокое содержание ЦИК зарегистрировано при легкой

 4форме   болезни,   чем    при    среднетяжелой    и    тяжелой.

 4(Сов.мед.-85-N1-27) 0

    _ 4КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

                      4ОРГАНИЗМЕННЫЙ УРОВЕНЬ

     4Задача - системной модуляции 0  4- восстановление гомеостаза,

            4- местной - удаление возбудителя. /6757/87/

     4При воспалении  развивается лихорадка (лихорадочное состоя-

 4ние активирует защитные реакции организма),  боль, лейкоцитоз и

 4стимулируется костный мозг. 0

     4Клинические симптомы:

     4-покраснение (rubor)

     4-припухание (tumor)  -Рg,брадикинин, серотонин

     4-повышение температуры (doller)

     4-боль (caller)

     4-расстройство функции (funk lessa).

      4ЛПС вызывают  снижение  кровяного давления (у кроликов) на

 420 и более мм рт. ст. /6751/81/ 0

     _ 4Лечение:

    4Практически все  противовоспалительные  средства   подавляют

 4синтез ПГ. 0

    4Гормоны коры надпочечников - кортизон и кортизол - в больших

 4концентрациях  оказывают мощное противовоспалительное действие,

 4индуцируют прятой лизис большинства Т- и В-клеток, снижают уро-

 4вень моноцитов в крови. /313/78/ 0

   Лазерное облучение стимулирует продукцию ФНО-альфа  мононук-

леарными клетками  и способность нейтрофилов к адгезии к фибро-

нектину, ингибирует апоптическую гибель нейтрофилов. /2444к/98/

.

                         2II. ЭНДОТОКСИКОЗ

                    2Пептидные эндотоксины СММ

           (средней молекулярной массы; М. 0,5-3 кД)

                      человека и микробов

   Впервые данные о существовании обладающих выраженным  токси-

ческими свойствами молекул со средней молекулярной массой более

300 Д были получены В.Н.Scribner  в 1965г. /2372к-х/

   В состав МСМ входит около 30 биологически-активных пептидов.

/2372к-х/

   МСМ - молекулы средней массы:

   - Вазопрессин, окситоцин: глюкагон, кальцитонин

   - Продукты деградации фибрина (ингибируют тромбин, оказывают

сильных вазоконстрикторный эффект). /2372к-х/

   -

   "Шлаки":

   - мочевина, мочевая кислота,

   - креатинин,

   - аммонийные соли,

   - билирубин. /2372к-х/

   80% МСМ расщепляется, инактивируется или частично разрушает-

ся внутри  проксиальных  тубул почек.  95%  МСМ удаляется путем

гломерулярной фильтрации. /2372к-х/

    _Эндотоксины:

   - Продукты распада тканей ("средние молекулы"). Высокий уро-

вень МСМ  часто бусловлен интенсивными процессами тромбообразо-

вания и тромболизиса. /2372к-х/

   - Низкомолекулярные токсины (мочевина,  креатинин, билирубин

и др.). /2372к-х/

   - Биологически активные амины (гистамин, серотонин, брадики-

нин и др.). /2372к-х/

   - Продукты гниения белков в кишечнике  (индол,  фенол,  ска-

тол). /2372к-х/

   - Токсины микроорганизмов. /2372к-х/

   - Кетоновые тела (образующиеся и накапливающиеся в организме

при дефиците глюкозы) - ацетон,  ацетоуксусная, бета-аксимасля-

ная кислоты. /2372к-х/

   - Аналог энкефалина (пентапептид из бета-цепи  фибриногена).

/2372к-х/

    _Свойства . (механизм действия пептидов группы МСМ):

   - Образование в аномально высоких количествах высокоспецифи-

ческих естественных несекреторных пептидных биорегуляторов.

   - Образование  пептидов,  имеющих некоторое случайное струк-

турное сходство с  естественными  биорегуляторами  и  способных

взаимодействовать с клеточными рецепторами. /2372к-х/

   -- Аналог энкефалина (пентапептид из бета-цепи  фибриногена).

   -- Фрагмент протромбина, функционально эквивалентный молеку-

ле ангиотензина.

   - Модификация свойств клеточных мембран;  модификация транс-

портных белков (вытеснение переносимых метаболитов). /2372к-х/

    5- не оказывают прямого влияния на ЕКК

   - Угнетение синтеза ИЛ-2 с последующей  активацией  синтеза.

/7660/89/]

   - Повышение синтеза ФНО и ИЛ-1 /ЖМЭИ-94-N3-С.110-114/

   - Стимуляция развития и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов  и

макрофагов, а также субпопуляций гранулоцитов /7673/90;7672/84/

 5Участвуют в развитии вторичного ИД. /2372к-х/ 0-?

   - МСМ вызывают гемолиз эритроцитов,

   - оказывают ингибирующее действие на эритропоэз,

   - нарушают  синтез  белка,  ингибируют  дыхание митохондрий,

синтез ДНК в гепатоцитах,  синтез и утилизацию глюкозы,  актив-

ность ряда ферментов (ЛДГ, гексоксигеназы, липопротеидлипазы)

    5[Токсическое действие отдельных компонентов может проявлять-

 5ся лишь при их комбинации.  Так,  совместное действие мочевины,

 5креатинина, метилгуанидина и  гуанидинсукцината  может  снижать

 5ударный объем и 0  5потребление кислорода в сердце,  в то время как

 5каждое из этих  соединений  не  оказывало  подобного  действия.

 5/2372к-х-1/ ] 0

   - влияют на энергетический обмен, процессы ПОЛ. /2372к-х/

   - нейро- и психотропные свойства. /2372к-х/

                         ЭНДОТОКСИКОЗ

   Под эндотоксикозом или  аутоинтоксикацией  принято  понимать

самоотравление организма  ядовитыми  продуктами обмена веществ,

продуцируемых преимущественно самим макроорганизмом  (токсичное

действие оказывают  и  продукты  жизнедеятельности   бактерий).

Синдром эндогенной интоксикации сопутствует любому соматическо-

му,  инфекционному,  хирургическому  и   другим   заболеваниям.

/2372к-х/

   Выделяют

   - ретенционные,

   - резорбционные,

   - обменные,

   - инфекционные аутоинтоксикации.

     -- Кишечная аутоинтоксикация наиболее выражена в тех  слу-

        чаях, когда усиленные процессы гниения и брожения в ки-

        шечнике сочетаются с ослаблнием барьерной  функции  ки-

        шечника,   печени   и   выделительной   функции  почек.

        /2372к-х/

     -- Развитие  системной  энотоксемии  может быть следствием

        "транслокации",  под которой  принято  понимать  прорыв

        микроорганизмов  и  эндотоксинов через барьер слизистой

        кишечника и клеток РЭС (переход жизнеспособных бактерий

        и эндотоксинов через стенку кишечника в кровоток.  Раз-

        вивается при геморрагическом шоке,  термической травме,

        непроходимости кишечника, травмах, белковой недостаточ-

        ности. Транслокация возникает,  когда выявляется недос-

        таточность ЛПВП, ЛПС-связывающего белка, РЭС. /2372к-х/

   - /?/ При пищевых отравлениях ── 76 0 полинейропатии.

    2Механизм развития эндотоксикоза

   1.  _Активация  тканевого  протеолиза .  с накоплением токсичных

МСМ.

   В норме  протеолиз  необходим для обновления тканевых струк-

тур, переваривания пищи в ЖКТ, активации ферментов. "Ограничен-

ный протеолиз" - отщепление от неактивного предшественника пеп-

тида-ингибитора, посредством которого осуществляется  активация

неактивных предшественников  (пищеварение,  СК,  ферментативный

катализ, активация бактериальных токсинов и др.). /2372к-х/

   С помощью сериновых протеаз

   - разрушают клетки Entamoeba histolytica (в/кл. простейшие),

   - идет проникновение опухолевой клетки в ткани в ходе метас-

тазирования (катепсины /D и B/ можно рассматривать как прогнос-

тические маркеры рака. Катепин D рассматривается как маркер ра-

ка груди, катепсин В - рака поджелудочной железы, катепсины B и

L - маркеры метастазирования  рака желудка. /2372к-х/)

   2.  _Активация процессов ПОЛ ..

   3.  _Действие бактериальных токсинов .. /2372к-х/

    4Развитию эндогенной интоксикации способствуют

    4- гипоксия,

    4- расстройства микроциркуляции,

    4- энергетический дефицит,

    4- мембранопатологические процессы,

    4- рецепторные нарушения,

    4- изменения  внутриклеточной сигнализации и деятельности ге-

 4нома,

    4- накопление  промежуточных субстанций патологического обме-

 4на. /2372к-х/

.

                  2III. СИНДРОМ ТОКСИЧЕСКОГО ШОКА

                 (инфекционно-токсический шок)

   Бактериальный токсический  шок вызывается токсичными продук-

тами различных микроорганизмов, действующими в качестве  супер-

антигенов.

    _Суперантигены . в отличие от обычных антигенов не подвергаются

переработке антигенпрезентирующими клетками  и  непосредственно

связываются  с  молекулами МНС класса II и Т-клеточным рецепто-

ром,  активируя большое количество макрофагов и Т-клеток  безо-

тонсительно к их антигенной специфичности, что приводит к чрез-

мерной продукции различных цитокинов,  в том числе ИЛ-1, ИЛ-6 и

ФНО-альфа, индуцирующих системную шоковую реакцию. /2262к/98/

    4Вызывается токсинами стафилококков, стрептококков и др. бак-

 4терий.

   В случае септического шока,  вызванного Г+ микроорганизмами,

развитие шока связывается с совместным действием двух компонен-

тов клеточной стенки - пептидогликана и липотейхоевой кислоты.

    _Механизм резвития

   - При  бактериальном септическом и бактериальном токсическом

шоках обнаруживается чрезмерная продукция некоторых  цитокинов,

в частности ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-6. /2356к/98/

   - ДВСК ── 76 0 недостаточность всех органов  ── 76 0  кровоизлияния,

тромбы ── 76 0 некроз

   - Воспалительные изменения тканей

    _Признаки

   - пирогенность,

   - повышение  уровня  урокиназы и других тканевых активаторов

     плазминогена; cнижение концентрации плазминогена;

   - повышение  уровня  комплексов  тромбин-антитромбин-III;  у

больных с летальным исходом содержание комплексов  было  досто-

верно  выше /3М2063-93/

   - ЦИК  выявлены  у  90%  больных септическими заболеваниями.

/3258/83/

.

                     2IV. ЭНДОТОКСИЧЕСКИЙ ШОК

             ЭНДОТОКСИЧЕСКИЙ /эндотоксиновый/ ШОК

   (См. УСБ.  - 1998. - Вып. 1. - С. 33-49.)

   Известно, что  летальное  действие ЛПС опосредовано клетками

хозяина (повышенной секрецией  цитокинов  макрофагами,  в  т.ч.

ФНО.  ЭК  под  действием  альфа-ФНО синтезируют ИЛ-1 /6489/ ── 76

прокоагулянтная  активность  /6490/;  ингибируется   экспрессия

тромбомодулина /6495/

    _Биохимический уровень .

   ЛПС способны активировать почти все разновидности лейкоцити-

ов, тромбоциты,  ЭК, комплемент. При внутривенной инъекции ЛПС,

зимозана, инулина и других активаторов  комплемента  нейтрофилы

мгновенно исчезают из циркуляции,  оседая в микрососудах (глав-

ным образом легких). /2292к/95/

- активация Т-лимфоцитов,

- подавление пролиферации В-лимфоцитов.

- образование ФНО-альфа (кахектина).

  Введение ФНО на 30% повышает энергозатраты организма.

  ФНО ── 76 0  Циклооксигеназа (ЦО) ── 76 0 Pg (ибупрофен - блокатор ЦО

- блокировал действие ФНО) /7579/93/ ФНО при сепсисе накаплива-

  ется в легких (ИЛ-6 - в печени). /7599/92/

- повышается уровень гистамина ── 76 0 отек

- образуется оксид азота (NO)

- активация ФЛ А2. ФЛ А2 активируют ФНО и ИЛ-1,6. (6775/90)

- ЛПС вызывает слипание моноцитов и макрофагов,  миграцию и на-

копление их в ткани. /2372к-х/

- Внутри клеток эндотоксин взаимодействует  с  микротрубочками.

/2372к-х/

   ЛПС воспринимается как минимум 6 рецепторами  мононуклеарных

фагоцитов, но лишь подключение CD14-рецепторов обеспечивает вы-

раженный секреторный ответ  макрофагов  на  малые  концентрации

ЛПС. Реакция опосредуется ЛПС-связывающим белком (БОФ). /2292к/

   Естественными инактиваторами эндотоксина,  по-видимому, явля-

ются липопротеиды плазмы крови. Характерная для инфекционных за-

болевания гиперлипидемия  представляет механизм защиты организма

от бактериальных продуктов.  Растворяя в себе токсичные вещества

липидной природы и являясь их естественным резервуаром, ЛП плаз-

мы крови "играют роль аналогичную активированному углю в  деток-

сикации многих биологических и химических токсинов". /2372к-х/

   С тяжестью  септического процесса коррелировали уровень ИЛ-6

и ингибитор эстеразы C1s-C1. Не отмечено корреляции между уров-

нем сывороточного  ФНО  и  клиникой  внутрибрюшинного  сепсиса.

/7589/92/

   Фрагмент С5а системы комплемента

 L[+]

           ┌───────────────── ЛПС ────────────────┐ФАТ-?/6168/91/

 активация клеток              │                  │

           │            встраивание  75 0── МАК  75 0─── АПК

 ИЛ-1 === ФНО           в ЦПМ ЭК                  │

           │                   │                  │

         ФЛ А2          выброс ф. III       ┌────С5а────┐

           │            (тромбопластина)    │           │

           │            или лизис клетки    │           │

           │                   │            │           │

           │                  ТГС           │           │

           │                                │           │

       АК,ПОЛ,ФАТ─────────┐          Активация      Хемотаксис

           │              │          тучных клеток  и активация

   Деструкция             │                 │       нейтрофилов

           │           Агрегация   75 0─────── ФАТ          │

   ССК (ф.ХII,IIa) ── 76 0 тромбоцитов          │           │

           │              │              Апоптоз        │

           │              │                         Активация

Фибриновые и тромбоцитарные тромбы     (выделение лизосомальных

                                       ферментов, ПОЛ)

      Т.о., ишемия ── 76 0 деструкция ── 76 0 ТГС

(ЛПС встраивается в мембраны клеток - ? + МАК комплемента /с/)

   Флогогены (провоспалительные  вещества)  активируют  ЭК  ── 76

внутрисосудистое воспаление. /2292к/95/

   ЛПС (микробов семейства кишечных) и  ФНО  вызывают  массовый

апоптоз. /2333к/96/

   Тромбоцитопения, лейкопения,  повреждение  эндотелия  (в ре-

зультате встраивания или сорбции ЛПС-?  и активации  комплемен-

та).

                       КЛЕТКИ КРОВОТОКА:

                     Агрегация тромбоцитов,

      экспрессия ЭК-ми рецепторов адгезии для нейтрофилов,

         Экспрессия прокоагулянтов (тканевого фактора);

       гранулоциты секретируют активные формы кислорода,

                 ферменты, повреждая эндотелий

   Моноциты синтезируют и секретируют ФНО и другие цитокины,

    сами по себе оказывающие шокогенное действие /2625к/99/

При этом комплемент, связавшийся с клетками,исчезает из кровотока

                               │

          ПОВРЕЖДЕНИЕ СИСТЕМ КРОВООБРАЩЕНИЯ И ДЫХАНИЯ

   Резкое усиление процесса акти _вации и потребления  комплемен-

 _та.  Удалось  найти  границу значения активности комплемента по

 _классическому и альтернативному пути,  которая является  свиде-

 _тельсвом  начала  необратимых  изменений  в организме и со 100%

 _точностью предстказывает летальный исход. . /2625к/99/

   Активация гранулоцитов  немедленно приводит к активации тром-

боцитов с помощью секретируемого фактора активации  тромбоцитов,

повреждению  эндотелия,  перестройке работы системы свертывания.

/2625к/99/

   Предварительное введение  малых  доз  ЛПС  (менингококков-?)

экспериментальным животным  усиливает  шокоподобные  реакции на

последующее введение хемотаксического пептида fМLP, а предвари-

тельное введение  нетоксичных  доз мурамилдипептида,  закоторым

слпедует введение ЛПС,  снижает летальную дозу  ЛПС  в  десятки

раз.

    2Картину эндотоксического  шока воспроизводит введение живот-

 2ным

   1) 2 ЛПС

   2) 2 ФНО

   При введении животным ФНО развивается  картина,  характерная

для септического шока (повышается температура,  развивается та-

хикардия, повышается уровень адреналина,  снижается  количество

лейкоцитов). /2690к/ Выделяется ИЛ-1 ── 76 0 ФНО ── 76 0 Циклооксигена-

за (ЦО) ── 76 0 Pg (ибупрофен - блокатор ЦО -  блокировал  действие

ФНО) /7579/93/

   3)  2ФЛ А2 0 ── 76 0 АК ── 76 0 ПОЛ

   При введении ФЛ  А2  кроликам  воспроизводилась  клиническая

картина эндотоксинового шока);  у человека четко проследивается

корреляция между уровнем активности ФЛ  А2  с  выраженностью  и

длительностью  циркуляторного коллапса. /6775/90/

   4) 2 ФАТ

   ФАТ (3 мкг/кг) индуцирует шок, повышение гематокрита, некроз

кишечника и  смерть  нормальных мышей.  /7780/91/ С5-дефицитные

мыши защищены от действия этого фактора. ФАТ активирует систему

комплемента in vivo, но не in vitro.

    2Токсический шок предотвращают

   1) Иммунизация ФНО животных приводит к снижению летальности;

Летальный    исход    удается    затормозить    2АТ-ми   к   ФНО 0.

(ЖМЭИ-94-N3-119) Дексаметазон,  простенон,  эуфиллин активируют

клетки, подавляющих продукцию ФНО. /

   АТ против  ФНО  нейтрализуют  эффекты внутривенного введения

ФНО и защищают животных от летальных  исходов  Г-  бактериемии.

/2292к/

   2) Инъекция   инфицированным  людям  рекомбинантного  ИЛ-1ра

(ИЛ-1-рецепторного антагониста),  который конкурирует с ИЛ-1 за

связывание с его рецептором, снижала летальность от септическо-

го шока с 45 до 16%. /2356к/98/

   2)  2С5а-дефицит 0ные мыши резистентны к ЛПС. /7780/91/

   3) Антагонист ФАТ предотвращает инициируемую ФНО и  эндоток-

сином  активацию  комплемента,  повреждение кишечника и смерть.

/7780/91/

   4) Летальность снижается при истощении нейтрофилов. /7780/91/

    _Субклеточный уровень .

    РОЛЬ ЭНДОТОКСИНА (ЛПС)- см. в медиаторах воспаления

    _Клеточный уровень

   Астроциты мозга новорожденных мышей под действием ЛПС проду-

цируют Pg E2 и ИЛ-1. /7706/85/

    _Тканевой/органный уровень

    5Шок может быть как причиной, так и следствием ТГС. Нарушения

 5микроциркуляции наболюдаются в почках,  мозге, миокарде, надпо-

 5чечниках. Мозаичный характер расстройств гемокоагуляции при  ЭШ

 5сопровождается сочетанием  тромботических и геморрагических на-

 5рушений и приобретает особое значение в легких.  Через 30 минут

 5после внутривенного  введения кроликам 5 мг/кг ЛПС кишечной па-

 5лочки в  эндотелиальных  клетках  легких  появляются  везикулы,

 5клазматоз микроворсинок, отек цитоплазмы, в некоторых случаях -

 5слущивание  клеток.  Наблюдаются  скопления   дегранулированных

 5тромбоцитов. Диапедез лейкоцитов и эритроцитов. /1651к/

    5Через 5 часов отмечается преципитация фибрина,  имеющего ха-

 5рактерную периодичность в 20-22 нм. /1651к/

    5На поздней стадии эндотоксемии (через 3  суток)  качественно

 5новым признаком  является  интерстициальный  фиброз.  Фибриноид

 5состоит из набухших хаотически расположенных фрагментов  колла-

 5геновых волокон и фибрина, которые в дальнейшем полимеризуются.

 5/1651к/ 0

    _Системный уровень

    _Организменный уровень

   Клиника /2690к/94/:

             - снижение сердечного выброса

             - повышение сосудистой проницаемости

             - отек

             - нарушение водно-электролитного обмена

             - воспалительные изменения тканей

             - гипертермия (у младшего возраста - гипотермия)

             - ДВСК ── 76 0 тромбы

   I степень - активация ССК

   II - IV степень ── 76 0 ТГС ── 76 0 геморрагические высывания  (кро-

               воизлияния)

             - недостаточность всех органов (+ симптомы  "шоко-

               вой почки", "шокового легкого"

             - некроз

    _Социальный уровень

   Лечение

   - В перспективе -  блокаторы  системы  комплемента  (гепарин

     /?/,  ингибиторы сериновых протеаз), мембранные ингибиторы

     (CD55,  CD59,  C8bр),  рецепторы  для   комплемента   СR1.

     /2625к/99/

    4- Антибиотики.  Эффективность антибиотиков в лечении  септи-

      4ческого  шока  не  очевидна и может привести к усиленоному

      4высвобождению эндотоксина.  В связи с этим разрабатываются

      4альтернативные методы лечения,  в частности, удаление ток-

      4сина с помощью

   - сорбции или ультрафильтрации. /2372к-х/

   - Нейтрализация ЛПС.

     Терапевтические подходы,  направленные  на  ингибирование,

     нейтрализацию или выведение эндотоксина у больных с септи-

     ческим шоком, как правило, не приводят к положительным ре-

     зультатам,  что можно связать с несовершенством  имеющихся

     антиэндотоксиновых лекарственных средств. /2372к-х/

     - 1- Естественными  инактиваторами  ЛПС  являются  ЛП плазмы

         1крови,  которые  способны  эффективно  блокировать  его

         1действие.  Гиперлипидемия, отмечаемая при многих инфек-

         1ционных заболеваниях,  являетсяестественным  механизмом

         1защиты организма от 0  1бактериальных продуктов. Это связа-

         1но со способностью ЛП-ых (липопротеидных) частиц  раст-

         1ворять  в  себе  токсичные  вещества липидной природы и

         1служить их естественным резервуаром. ЛП оказывают также

         1противовирусное    и    иммуномодулирующее    действие.

         1/2372к-х/ 0

     -- Анти-ЛПС (снижает смертность с 76 до 46% /6772/88/ -

        Гипериммуноглобулин со  специфичностью  к   липиду   А.

        /6753/87/

   - Профилактика ДВС-синдрома.

   - Глюкокортикоиды

   - Антиоксиданты.  Синтетический низкомолекулярный селен-маг-

     ниевый  комплекс  (EUK-8),  проявляющий в условиях in vivo

     активность,  подобную СОД и каталазе,  in vivo  нивелирует

     многие  проявления  повреждения  легких  при респираторном

     дистресс-синдроме у свиней,  вызываемом введением эндоток-

     сина. /2372к-х/

.

───────────────────────────────────────────────────────────────

                            2V. 0  2СЕПСИС

                     (септический синдром,

           синдром системной воспалительной реакции;

                  ранее - "заражение крови")

    _ 3Бактериемия . 0 (бактерия + haima-кровь) -  наличие  бактерий  в

циркулирующей крови  (чаще  развивается  за счет УПМ нормальной

микрофлоры кожи и слизистых при ИД,  радиационных, ожоговых по-

ражениях).

    _ 3Сепсис . 0 (sepsis,  от греч. sёpsis - гниение) - патологическое

состояние, обусловленное  непрерывным или периодическим поступ-

лением в кровь микроорганизмов из  очага  гнойного  воспаления,

 4характеризующееся несоответствием   тяжелых  общих  расстройств

 4местным изменениям и часто образованием новых  очагов  гнойного

 4воспаления в различных органах и тканях.

    _ 3Септицемия . 0 (septicaemia) - форма сепсиса,  при которой нали-

чие патогенных  микроорганизмов в крови не сопровождается обра-

зованием метастатических очагов гнойного воспаления.

    _ 3Септикопиемия . 0 (septicopyaemia;  sёpticos  - вызывающий гние-

ние, "пиос" - гноеродный ) - форма сепсиса,  при которой наряду

с явлениями  интоксикации  организма происходит образование ме-

тастатических абсцессов в различных тканях и органах.

                          Бактериемия

                               │

                            Сепсис

         ┌─────────────────────┴─────────────────────┐

   без метастазирования                      с образованием

   гнойных очагов             ── 76 0            гнойных очагов

   ( _септицемия .)                              ( _септикопиемия .)

         └───────────── Формы сепсиса ───────────────┘

          Бактериемия, повышение количества микробов

                                7^

                     Истощение комплемента,

                    снижение уровня антител

                                7^

               Торможение фагоцитарной активности,

                   истощение антикоагулянтов

                                7^

 ┌─── 76 0 Активация (микробами) свертывающей системы крови  75 0─┐

 │                              7^ 0                          │

 │       Развитие ТГС (тромбогеморрагического синдрома)   │

 │                              7^ 0                          │

 │                       Ишемия, ацидоз                   │

 │                              7^ 0                          │

 │             Торможение анаболических процессов         │

 │                              7^ 0                          │

 │             Недостаток мембранных защитных             │

 │             от системы комплемента белков              │

 │                              7^ 0                          │

 │             Комплементарный лизис собственных          │

 │             клеток в зоне геморрагий или крови         │

 │                              7^ 0                          │

 │                   Выброс тромбопластина, ──────────────┘

 │                 сброс рецепторов с клеток,

 │          сброс поврежденных МАК-ом комплемента

 │                фрагментов клеток ("блебсы")

 │                              7^

 │ (Стимуляция фибринолиза, комплементарного лизиса, фагоцитоза)

 │                              7^

 └─── Появление деструктированной ткани ("повышение ЦИК")

                                7^

                          Эндотоксикоз  75 0───────────┐

                                7^ 0                   │

                 Сосудистый коллапс, падение АД ───┘

    _Изменения ИС:

   - Недостаточность иммунного фагоцитоза.

   - Повышение уровня Ig E

   - ИД (снижение Тх и других иммунологических показателей).

    2Проявления сепсиса:

   1. Септицемия на 60%  повышает энергозатраты организма,  что

обусловлено повышением температуры тела,  усилением потребления

кислорода  тканями,  ускорением метаболизма углеводов,  жиров и

белков.

   2. Повышение уровня глюкозы в печени за счет гликогенолиза и

глюконеогенеза. 7  0Бета-адренергическая  блокада отменяет повышен-

ную продукцию глюкозы в печени после инъекции ФНО. /7579/93/

.

                        СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК

   Септический шок  является одним из грозных осложнений острых

гнойных процессов различной локализации. В последние годы отме-

чается тенденция к повышению его частоты при гнойно-септических

заболеваниях.  Летальность - 30-60%.

   Септический бактериальный шок развивается в течение несколь-

ких часов  вследствие  инфицирования  некоторыми Г- бактериями.

    _ 2Факторы патогенеза.

   1) Непосредственной причиной септического шока является  по-

вышенный  уровень  секреции  _провоспалительных цитокинов . - ИЛ-1,

ФНО-альфа  и  ИЛ-6   макрофагами   (клетками,   активированными

ЛПС-ом). /2356к/98/ Данные медиаторы обусловливают

   - снижение кровяного давления,

   - лихорадку,

   - диарею,

   - тромбоз сосудов. /2262к/98.../

   - Инъекция  инфицированным животным МАТ к альфа-ФНО предотв-

ращала фатальное развитие септического шока. /2262к/98/

   - Инъекция инфицированным людям рекомбинантного ИЛ-1ра,  ко-

торый конкурирует с ИЛ-1 за связывание с его рецепторами,  сни-

жала  смертность от септического шока с 45 до 16%. /2262к/98/

   2)  _ 1Гиперпродукция NO . 0  1в самых  различных  тканях  в  условиях

 1септического  шока,  обусловленного  Г- флорой,  сопровождается

   -  1усиленным лизисом бактерий активированными макрофагами,

   -  1падением артериального давления и

   -  1угнетением функциональной активности миокарда 0  1-

 1характерными проявлениями  гиподинамической стадии септического

 1шока. 0 /2372к-х/

   3) Повышается концентрация белковых метаболитов

   4) Повышается уровень ионов К 5+ 0 (гиперкалиемия)

   5) Гиперосмолярность

   6) Метаболический или смешанный ацидоз

   7) ТГС

   8) Вторичный ИД.  /2735к/

   В случае септического шока, вызванного Г+ микробами, развитие

шока связывается  с совместным действием двух компонентов - пеп-

тидогликана и липотейхоевой кислоты.  /2372к-х/

           Дифференциальная экспресс-диагностика

               фаз септического шока /2735к/97/

─────────────────┬─────────────────────────────────────────────

   Показатель    │         Фаза септического шока

                 ├──────────────────────┬──────────────────────

                 │       ранняя         │        поздняя

─────────────────┴──────────────────────┴──────────────────────

Общее состояние   Тяжелое или крайне     Крайне тяжелое

                  тяжелое

Сознание          Нарушено: возбуждение, Нарушено: спутанность,

                  эйфория или            бред, кома

                  спутанность

Контактность      Сохранена              Затруднена или невоз-

                                         можна

Цвет кожного      Бледный, но может быть Бледный с землистым от-

покрова           розовым, темно-багро-  тенком, желтушный, кожа

                  вым (лицо)             покрыта холодным липким

                                         потом

Цвет видимых сли- Может быть цианоз      Цианоз есть всегда

зистых оболочек

Озноб             Может быть             Выраженный

Положение тела    Чаще вынужденное       Адинамия; несмотря на

                                         одышку, больные  нахо-

                                         дятся в горизонтальном

                                         положении

Диурез            Олигурия, диурез сни-  Анурия, диурез менее

                  жен до 20 мл/час       15 мл/час

Температура тела  Повышена до 39,5-41 5о 0С  Повышена, но может быть

                                         ниже нормы

Артериальное      Ниже нормы, повышается Ниже нормы, с трудом

давление          после введения плазмо- поддается коррекции

                  заменителей и гормонов

Частота пульса    Увеличена до 120 в мин.Увеличена вплоть до па-

                  и более                роксизмальной тахикар-

                                         дии, может быть аритмия

Частота дыхатель- Увеличена до 30-35 в   Увеличена 35 и более в

ных движений      1 минуту               1 минуту, могут быть

                                         патологический ритм,

                                         остановка дыхания

Содержание эрит-  На нижней границе нор- Снижено

роцитов и гемо-   мы или снижено

глобина в крови

Гематокрит        Чаще более 0,45 г/л    Ниже контрольного уровня

Содержание фибри- Повышено               Снижено

ногена

Реакция на фибри- Усилена                Резко усилена

ноген В

Этаноловый и про- Как правило, положи-   Положительный

тамин-сульфатный  тельный

тест

 4Состояние после   Существенно не меняет- Как правило, ухудшается

 4операции вскрытия ся, может определяться

 4флегмоны          некоторое улучшение

───────────────────────────────────────────────────────────────

    2Лечение

   - С 1972г. по 1980г. - антибиотикотерапия, инфузионно-транс-

     фузионная терапия.

   - С 1980г.  - гемосорбция, дренирование грудного лимфатичес-

     кого протока,  плазмаферез, подключение донорской селезен-

     ки. Летальность снижается до 35%.

   - С 1985г. + метод экстракорпоральной перфузионной оксигена-

     ции крови. /2735к/97/

.

                         4МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ

    4Вес коллоидных веществ в протоплазме человека - 5 кг.

    4Средние размеры мицелл в протоплазме составляют около  5  нм

 4(поверхность - 200 га). /1661к/

    4Т.о., 100 тысяч км капилляров на 200 га живой поверхности.

    4Жидкости у человека весом 52-54кг - 35л.  (5л крови, 2л лим-

 4фы, 28л внеклеточной и внутриклеточной жидкости). /1661к/

    4У стариков скорость кровотока на 1/3 меньше;  изменения диа-

 4метра капилляров происходит медленнее. /1661к/

    4Диаметр капилляров  -  5-30  мк.  Когда  капилляры заполнены

 4кровью,  ЭК сплющены, при задержке тока крови ЭК вновь образуют

 4выросты (почки).  ЭК образуются из мезентелиальной ткани.  Диа-

 4метр капилляров может изменяться в 2-3 раза. /1661к/

    4Онкотическое давление - 36 мм вод.  ст., механическое давле-

 4ние от 40 (в начале капилляра) до 22 (в венулах). /1661к/

    4Удаление у крыс 2/3 печени приводит к развитию эндотоксемии,

 4в частности к увеличению содержания в крови ФНО,  ИЛ-6, креати-

 4нина, мочевины.  Следствием печеночной недостаточности является

 4развитие гипопротеинемии,  которая  также  может способствовать

 4развитию воспаления в других органах  за  счет  активации  ПОЛ.

 4/2372к-х/

               Cвертывание крови в микрососудах

   После внутривенного введения тромбина фибрин  обнаруживается

в микрососудах,  затем в течение 3 часов он частично лизиирует-

ся. Данные процессы коррелируют с сосудистым поражением ткани и

отеком при микроэмболизации. Тромбин повышает проницаемость со-

судов для белков,  что ведет к нарушениям водного баланса и из-

менениям кровообращения  (повышение лимфотока). /2761к/87/

                     Внеклеточный матрикс

                  эндотелиальных клеток /ЭК/

    4Связанные ферменты подобные трансглютаминазе или дисульфидс-

 4вязывающие ферменты стабилизируют фиброобразующие  белки,  т.е.

 4коллаген и фибронектин. Глюкозамингликаны (ГКГ) как часть внек-

 4леточного матрикса играют важную роль в клеточном окружении, их

 4росте и пролиферации. Это доказано для одного ГАГ - гепарасуль-

 4фата. ГАГ имеют разное количество сульфатов. /3306/83/

    4Фибронектины являются частично ответственными для связывания

 4сульфатированных ГАГ к волокнам матрикса и связывания фибронек-

 4тина с коллагеном. /3306/83/

    4ЭК синтезируют такой ГАГ,  как гепарансульфат, дерматансуль-

 4фат, хондроитил-4  и  -6-сульфаты  (ХС)  и гиалуроновую кислоту

 4(ГК). /3306/83/

    4Повышение гепарансульфата  и  ГК  на  периферии клетки может

 4быть критическим процессом организации устойчивоой сети  вокруг

 4клетки, делающим  возможным  клеточную  пролиферацию и контроль

 4роста. Гепарансульфат

    4- имеет высокую аффиность для предпочтительного стабилизиро-

      4вания фибронектина  в  создании  фибронектинового  каркаса

      4вокруг клетки. /3306/83/

    4- Гепарансульфат связывает тромбин,  факторы СК и АТ-III  на

      4поверхности  клетки.  Это  вызывает антисвертывающее дейс-

      4твие,  которое вмешивается  в  превращение  протромбина  в

      4тромбин. АТ-III катализирует инактивацию тромбина, фактора

      4Ха и уменьшает адгезию тромбоцитов к коллагену,  опосредо-

      4ванную гепарансульфатом. /3306/83/

    4- Может быть выделен из ЭК под действием гепаритиназы  и  из

      4тромбоцитов под действием АДФ, коллагена или тромбина. Это

      4способствует местной  адгезии  тромбоцитов  на  окружающую

      4стенку.  Однако эндогликозидазы, инактивированные фактором

      44 тромбоцитов и бета-липопротеином ведут к механизму отри-

      4цательной  обратной связи патологчиеского увеличения адге-

      4зии тромбоцитов. /3306/83/

    4- Кроме  гепарина  и тромбина гепарансульфат может связывать

      4фактор 4 тромбоцитов. /3306/83/

    4- Гепарансульфаты  и их антикоагулянтная и слабая ингибитор-

      4ная активность в отношении  агрегации  тромбоцитов,  может

      4играть важную роль в восстановлении повреждений мельчайших

      4сосудов. /3306/83/

    4Хондроитинсульфаты и  гиалуроновая кислоты не имеют антикоа-

 4гулянтной активности. Они обнаружены в глубоких областях субэн-

 4дотелия, связанных с волокнами коллагена. /3306/83/

.

                    ТЕСТОВЫЕ ВОПРОСЫ МОСКВЫ

   75. Схема развития септического шока.

   81. Разделите  вирусные  и  бактериальные заболевания (корь,

бруцеллез,  паротит,  риккетсиозы,  ветряная оспа,  скарлатина,

клещевой энцефалит, натуральная оспа, хламидиозы).

   83. Перечислите бактерии, размножающиеся внутриклеточно.

   95. Каковы отличия эндо- и экзотоксинов?

.

   ООИ (в/клет.):

   - опсонизированные формы --- завершенный фагоцитоз

   - неопсонизированные формы -- незавершеный фагоцитоз

   Микробы, включающие  АГ  человека  в  свою  клеточную стенку

((в/клет.):

   - хламидии - ?

   - микоплазмы - ?

   - вирусы

   --- аутоиммунные осложнения.

.

СБРОС:

 L[+]

              ┌────────────── ЛПС ──────────────┐

       Синтез и выброс         │          Активация АПК

       ФНО  и  ИЛ-1            │

              │                └─ Встраивание в мембраны клеток

       Активация ФЛ А2                          │

              │                    Комплементарный лизис клеток

Образование ФАТ и эндопероксидов   (АПК) = деструкция

в метаболизме арахидоновой кислоты              │

нейтрофилов и моноцитов                         │

              │                                 │

   Агрегация тромбоцитов,                       │

   активация ПОЛ                                │

              │                                 │

   Ишемия, деструкция ──────────────────────  ТГС=ДВСК

                                                │

                                       Фибриновые тромбы

                                                │

                                Еще большая ишемия и деструкция

.

             2Биологический метод - парамецийный тест

   Сущность метода заключается в измерении времени жизнеспособ-

ности парамеций (инфузорий) -"парамецийного времени" в присутс-

твии токсического фактора, находящегося в биологической жидкос-

ти. В качестве контроля определяют время выживаемости инфузорий

в присутствии  плазмы или сыворотки крови здоровых людей.  0,01

мл исследуемой биологической жидкости и столько же взвеси,  со-

держащей от  8  до  10 парамеций,  тщательно перемешивают и под

увеличением объектива в 25 раз определяют время  полной  гибели

парамеций.Образец исследуют  3  раза и расчитывают средние дан-

ные. С целью повышения точности способа используют 11-15 суточ-

ную культуру  парамеций.  время  жизнеспособности парамеций при

добавлении к их культуре биологической жидкости здоровых  людей

составляет 25-30  минут  (106,137,47-ЛИИ - лейкоцитарный индекс

интоксикации)

       2Определение содержания МСМ в сыворотке крови, лимфе

                           (молекулы средней массы)

   Принцип метода  основан на осаждении белков исследуемой жид-

кости 10%  р-ром ТХУ с последующим центрифугированием при  3000

об/мин в течении20 мин. и определением поглощения супернатанта,

в 10 раз разведенного дистиллированной водой,  (при длине волны

280 нм)  против воды.  Сдержание МСМ выражают в условных едини-

цах, соответствующих величине оптической плотности разведенного

супернатанта. В  норме  количество МСМ составляет 0,260,280 ус-

ловных единиц (24, 102)

ш0.7                       2УЧЕНИЕ ОБ ИНФЕКЦИИ                            ИНФЕКЦИЯ    Термин "инфекция"  в  переводе с латинского означающий "пор- тить, заражать",  сейчас понимается как процесс  взаимодействия инфекционного агента с орг

 

• 14:21 05 Июля 2016
  Российско-китайский медуниверситет откроет магистерскую программу по TCM
• 01:21 05 Июля 2016
  На форуме МГУ Россия и Китай обсудят научно-образовательное сотрудничество
• 11:00 04 Июля 2016
  Реморенко: "ЕГЭ-туризм" в России сходит на нет
• 10:52 04 Июля 2016
  Летняя российско-австрийская школа откроется в Москве
• 15:31 01 Июля 2016
  В СПбГУ могут воссоздать географический факультет

Заказать уникальную работу